JP4880466B2 - 新生児仮死を治療するための低体温療法におけるキセノンの使用 - Google Patents
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Description
(a)治療上有効な量のキセノンを前記哺乳動物に投与するステップ、及び
(b)前記哺乳動物に低体温療法を施すステップ
を含む方法に関する。
興奮性アミノ酸(EAA)のグルタミン酸及びアスパラギン酸は、成熟中枢神経系(CNS)における興奮性シナプス伝達の主要な仲介役となっている(Dingledine and McBain,1999)。それらはまた、未成熟CNSにおいて、シナプス形成、ニューロンの生存、シナプス可塑性、並びに樹状及び軸索構造など、多くの生理学的プロセスに関与しており、未成熟CNSの発達にきわめて重要な役割を演じている。しかし、発達中にこれらのアミノ酸受容体が過剰に活性化すると、ニューロンの損傷及び死につながる恐れがある。これを「興奮毒性」という。
脳が機能するためには、酸素と糖の継続的な供給が必要であるため、脳の機能は血液の充分な供給に依存している(Choi and Rothman, 1990)。新生児仮死の場合のように、血液の供給が妨げられると、その後数分以内に下流部位に低酸素性虚血性損傷が発生する。こうした酸素欠乏条件下では、細胞代謝が、好気的代謝から、細胞のエネルギー必要量を満たす効果が低い嫌気的代謝へと変化する(Vannucci and Perlman, 1997)。これによりエネルギーの貯蔵が減少し、特に、ニューロン及びグリア細胞区画におけるATPなどの高エネルギーリン酸の備蓄に影響する(Dingledine and McBain, 1999)。アシドーシスにつながるH+イオンの蓄積と、さらなる細胞損傷の一因となる遊離基の放出とが同時に発生する。
Wyllie et al(Wyllie et al, 1980)が仮定したように、ニューロン細胞死は常に壊死とアポトーシスという2つの機序のいずれかによって起こると考えられてきた。しかし、最近はこれらのカテゴリーが疑問視されている。なぜなら、細胞死は興奮毒性細胞死とアポトーシスというカテゴリーに分けるべきだと示唆する多くの証拠が明らかになってきたためである(Olney, 2003)。興奮毒性細胞死は、壊死プロセス(Gwag et al, 1997; Katja and Green, 2001)、アポトーシスプロセス、及びそれら2つの連続体(Leist and Nicotera, 1998; Nakajima et al, 2000)として説明されてきた。通常、アポトーシスと壊死とは、そのはっきりと異なる形態学的外観によって区別されている。アポトーシスはATPと新規タンパク質合成を必要とし、細胞収縮、辺縁化を伴うクロマチン凝集、及び膜に囲まれたアポトーシス小体の形成によって確認される。一方、壊死は、核崩壊及び核濃縮という変化を伴う核収縮によって認識される(Hill et al, 1995)。
NMDA受容体が、ある侵害受容経路及び痛みの知覚における場合と同様に、記憶や学習など多くの高度な認知機能の根底にあるシナプス可塑性においても主要な役割を果たしていることは、当該技術で周知である(Collingridge et al, The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994)。また、NMDA受容体のある特質は、意識それ自体の根底にある脳内情報処理にNMDA受容体が関与している可能性を示唆している。
1941年、手術で用いる低体温療法の神経保護性を、Talbotが初めて実証した(Talbot, 1941)。現在、低体温療法が決まって用いられるのは、心肺バイパス手術のみであり、脳の術中虚血を防止することを目的としている。しかし、他の脳障害モデルにおける低体温療法の治療効果を実証する発表がこれまでに何件かなされている。例えば、新生児仮死のインビトロモデル(Onitsuka et al, 1998)及びインビボモデルの両方について、低体温療法のよい効果を示す多くの発表がなされている(Debillon et al, 2003; Treschera et al, 1997)。組織の障害と脳の冷却程度との間には直接的な相関が存在することが示されており(Towfighi et al,1994)、正常酸素状態では、体温が1℃低下するごとに大脳の代謝速度が5%低下する(Yager and Asselin, 1996)。
前述のとおり、本発明の第1の態様は、対象である新生児において新生児仮死を治療する薬剤であって、低体温療法と組み合わせて使用する薬剤の調製におけるキセノンの使用に関する。
(a)治療上有効な量のキセノンを前記哺乳動物の母親に、陣痛前及び/又は陣痛中に投与するステップ、及び
(b)前記哺乳動物に出生後に低体温療法を施すステップ
を含む方法に関する。
(a)治療上有効な量のキセノンを前記哺乳動物に投与するステップ、及び
(b)前記哺乳動物に低体温療法を施す又は低体温状態にするステップ
を含む方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、新生児仮死治療用薬剤の調製におけるキセノンの使用であって、前記治療が、低体温療法と組み合わせて、同時、順次、又は別個にキセノンを対象に投与するステップを含む使用に関する。
HIのモデル動物を用いて、新生児ラットに対し、キセノンと低体温療法による処置を一匹ずつ個別に施した。アポトーシス細胞死の量を減少させることで、キセノンが新生児のHIに対して神経保護作用を示すことが示された。一方、低体温療法の効果はそれよりも低いようであった。キセノンと低体温療法は、組み合わせることにより、抗アポトーシス機構を介して神経保護作用を示すようになる(図17)。それらを組み合わせた場合の効果は、相乗的であることがわかった。
手術用麻酔(1〜1.5%のイソフルランを含む純粋酸素)下で、生後7日のSprague-Dawleyラットの右総頚動脈を結紮した。結紮後、それらの動物を母親のもとへ戻し、室温(23℃)及び湿度(48%)を一定にした特別設計の区画に収容した。手術の1時間後、8%の酸素と0、20、40、60、又は70%のキセノンとを組み合わせたもの(残りは窒素で補充した)を入れた特別設計のチャンバーに、新生児ラットを収用した。収容時間は90分間で、その際の温度は37℃であった(チャンバーの外側に設置した水槽で温度を維持した)。実験の7日後、ラット(日齢14)を殺処分し、脳を摘出した。左半球に対する右半球の重量比(R/L比)を計算した。数群のラット仔については、生後30日まで生存させ、その時点でそれらの神経運動機能及び協調を、確立されたプロトコルによって査定した(神経運動試験及びロータロッド試験)。
本研究は、1986年の英国動物(科学的処置)法に準拠するものであり、内務省(英国)により認可されている。
本研究では、脳障害のパターンが満期産のヒト新生児における低酸素性虚血性障害のものと類似している日齢7(p7)の局所的HIモデルラットを使用する(Johnston, 1983)。
HIの後、ラット仔を回復のために4時間母親のもとへ戻し、その後、下記の実験的介入の1つを90分間受けさせた。予備実験のデータにより、介入を適用する最適の時期は、HIと同時かその4時間後であることが示された。この2つの時期については有意な差異は存在しなかったため、臨床的に最適と思われたとの理由により、介入の適用時間として障害の4時間後を選択した。
コントロール群は、(a)ネガティブコントロールとして使用される、切開は行ったが結紮は行っていない無処置の同腹子(すなわち、擬似手術動物)と、(b)ポジティブコントロールとしての役割を果たす、HIの措置は行ったが実験的介入の措置は行っていない同腹子とからなる。これらの動物は、25%の酸素に残りを窒素で補充した混合気体に90分間、37℃でさらされた。
HI及び回復期の後、実験用ラットを下記の5つの実験的介入の1つで90分間処置した。5つの処置のそれぞれは、別個の群のラットに対して行われた。
ラット仔に、軽度の低体温療法(33℃)での処置を90分間施した。無作為に1匹のラット仔を選別し、イソフルラン及び局所麻酔下で、温度プローブ(Mini-Mitter Co. Inc.社製、米国、オレゴン州、ベンド)を皮質に挿入し、強力接着剤でその場所に固定した。その後、すべてのラット仔を気密チャンバー(前述のとおり)に収容し、25%の酸素に残りを窒素で補充した混合気体をポンプで送った。温度プローブとVital Viewコンピュータプログラムによって測定されたラットの皮質の温度を正確に33℃に保つように維持された水槽に、チャンバーを部分的に水没させた。この温度を選択したのは、それが「軽度の(mild)」低体温療法を示すものであること、したがって、臨床的に適していると考えられ、副作用と効能との間のバランスがよいという理由によるものである。処置の90分後、ラット仔を母親のもとへ戻し、殺処分時まで回復させた。温度プローブを設置されたラット仔は、実験後直ちに殺処分され、その脳を分析に使うことはなかった。
キセノンでの処置にも同じ実験用パラダイムが遵守されたが、低体温療法の代わりに、水槽を37℃に維持し、混合気体を25%の酸素と75%のキセノンに変えて、90分間行った。キセノンの漏出を最小限にするため、専用の閉鎖システムにガスを送達した(図9)。ここでも、殺処分時までラット仔を母親のもとへ戻した。
組み合わせパラダイムにおいて、ラットに低体温療法とキセノンの両方を同時に90分間施した。再びラット仔を気密チャンバーに収容したが、この場合は、その温度を35℃に維持し、混合気体の構成は、25%の酸素にキセノンは20%のみで、残りを窒素で補充したものであった。この温度及びキセノン濃度は、別々に使用しても発達途中の脳に神経保護的な効能を与えないことが、予備実験で示されていたものである。したがって、これらの数値を用いることにより神経保護的効能が少しでも生じれば、それはこの2つの作因間の相乗作用を示すことになる。処置後、ラット仔を殺処分時まで母親のもとへ戻した。
脳の採取
実験プロトコルの終了から16、24、及び48時間後に、脳を摘出した。
後固定後、組織学用の脳を、Histokinette 2000組織包埋プロセッサー(Leica U. K. Ltd.社製、英国、ミルトン・ケインズ)で乾燥させ、その後、パラフィンワックスブロックに包埋した。パラフィン包埋した脳を、ミクロトーム(Leica社製、ドイツ)を用いて、厚さ5μmの冠状切片にカットした。図10.3は、薄片が採取された脳部位を示す。各脳の、ブレグマから約−3.6mmにある海馬部位(この部位がHI障害に最も脆弱な部位であるため)から、約20の薄片を採取した。
脳を一晩後固定した後、30%のスクロースを含むPBS(これには、2mg/mlのアジ化ナトリウムも含まれている)中で凍結防止処理を施し、冷蔵庫で48時間又は脳がチューブの底に沈むまで保管した。その後、脳をO.C.T.化合物(BDH社製、英国、プール)中で−22℃にて凍結させ、冠状切片をスライディング・クライオスタット(Bright Instrument Company Ltd社製、英国、ハンチントン)上で30μmにカットした。スライスした脳を、0.1MのPBS及び1mg/mlのアジ化ナトリウムを含むウェルに入れて、冷蔵庫にて保管した後、免疫組織化学用に染色した(下記参照)。
組織学
パラフィン包埋した切片を、スライドに載せ、以前の記載のとおり、組織学用にクレシルバイオレットで染色した(Wilhelm et al, 2002)。
組織学的顕微鏡検査
クレシルバイオレットで染色したパラフィン脳薄片の組織学的分析により、ニューロン損傷を査定した。クレシルバイオレットは、RNAを多く含むリボソームのようなニューロン細胞質の酸性成分、並びに神経細胞の核及び核小体に結合する基本的な染色液である。この技法を用いて、細胞の生存、及び生育不能な細胞が示すものがアポトーシスであるか、又は壊死であるかを、有効な形態学的基準(Nakajima et al, 2000)に基づいて査定した。
1.いずれかのタイプの細胞死(アポトーシス又は壊死)を起こしている細胞は、通常の形態を有するとともに細胞質が淡色で核が明瞭に視認可能な濃色である生存細胞よりも、クレシルバイオレット染色液の取り込みが強かった。
2.アポトーシスであると分類された細胞は、非常に濃く染色され、縮退している球状の核及び完全な細胞膜を有しており、周囲に空胞化が見られる場合が多い。
3.一方、壊死細胞は、同じく強く染色されるが、不規則な形状の、拡大した核を有している。
データ分析は、一元配置分散分析を用いて行い、適切とされる場合には、その後に、Student-Newman-Keulsを用いた。p<0.05は、統計学的に有意であると考えられた。
別個の作因としてのキセノン及び低体温療法
キセノンは、新生児において抗アポトーシス機構による神経保護作用を有する
脳の皮質及び海馬領域の顕微鏡分析を行ったところ、擬似手術脳と比較してキセノン処置脳の形態学的外観が類似していること、及びキセノンで処置しなかったラットの脳と比較して外観が相違していることから、キセノンの神経保護性が実証された(図14)。新生児ラットにおける低酸素性虚血性障害に対する強い神経保護作用は、キセノンをその最大濃度(75%)で使用したことにより達成され、これは、クレシルバイオレットで染色した脳薄片の組織化学的分析により定量化されている。この濃度のキセノンを別個に使用すると、アポトーシス細胞死を有意に減少させ、生存細胞数を増大させる。16時間群では、皮質のアポトーシスは、ポジティブコントロールにおいて、36.5%±2.5%から8.5%±1.6%(p<0.001)に減少しており、生存細胞数は、ポジティブコントロールにおいて、52.9%±2.3%から80.6%±0.2%(p<0.001)に増大している(図13A)。脳回においては、アポトーシスは、ポジティブコントロールにおいて、33.6%±1.8%から13.9%±2.4%(p<0.01)に減少しており、生存細胞数は、ポジティブコントロールにおいて、56.5%±2.6%から77.1%±3.3%(p<0.01)に増大している(図13B)。24時間群及び48時間群(それぞれ、図15及び図16)では、16時間群と類似した結果が示されており、キセノンは、皮質と脳回の両方において、ポジティブコントロール動物と比較して、統計学的に有意な抗アポトーシス作用を示している。
16時間群又は24時間群(それぞれ、図13及び15)では、33℃での低体温療法については神経保護作用が観察されなかった。16時間群では、低体温療法は皮質において有意な抗アポトーシス作用を有するようであったが、生存細胞数についてはポジティブコントロール動物と統計学的な差異がなかったため、この介入により神経保護作用はもたらされなかったと結論づけることができる。しかし、48時間群では、低体温療法は皮質の抗壊死機構を介して神経保護作用を示し、壊死細胞数をポジティブコントロールにおいて、16.6%±0.2%から12%±2.3%に減少させ、生存細胞数を43%±3.4%から52.3%±3.1%に増大させた(図16A)。脳回の48時間群においては、低体温療法は、抗アポトーシス性の神経保護作用を示した(図16B)。
20%のキセノンのみでの処置では、神経保護作用は示されない
75%のキセノンを用いて得られた結果とは異なり、20%のキセノンはまったく神経保護的作用を発揮しない。図17を見ると、皮質の16時間群で認められたアポトーシスのパーセンテージが、ポジティブコントロール動物(p>0.05)の37%±2.5%と比較して20%のキセノン群では36%±5.7%であること、生存細胞数のパーセンテージが、ポジティブコントロール動物(p>0.05)の53%±2.3%と比較して20%のキセノン群では51%±7.8%であることがわかる(すなわち、20%群とポジティブコントロール群との間に統計学的な差異はない)。脳回のデータからも、非常に良く似た結果が出た。
35℃の低体温療法を単独で使用してもHIに対して効果がなく、ポジティブコントロールと比較して、どの脳部位においても統計学的な差異は示されない。アポトーシスのパーセンテージは、ポジティブコントロールの37%±2.5%に対して48%±10.1%であり、細胞生存のパーセンテージは、53%±2.3%に対して44%±10.3%である。
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Claims (43)
- 低体温療法と組み合わせて使用する、対象である新生児において新生児仮死を治療する薬剤の調製におけるキセノンの使用。
- キセノンが、薬学上許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と混合されていることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 薬剤が、ガス状であることを特徴とする請求項1又は2記載の使用。
- 薬剤が、吸入により投与されることを特徴とする請求項3記載の使用。
- キセノンが、20〜70%v/vのキセノン・空気混合体の形態で投与されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の使用。
- キセノンが、灌流により投与されることを特徴とする請求項1又は2記載の使用。
- 薬剤が、液体又は溶液の形態であることを特徴とする請求項1又は2記載の使用。
- 薬剤が、脂肪乳剤の形態であることを特徴とする請求項7記載の使用。
- 薬剤が、静脈内、軸索内又は経皮的デリバリーに好適な形態であることを特徴とする請求項7又は8記載の使用。
- キセノンの投与が、低体温療法と同時、順次、又は別個に行われることを特徴とする請求項1〜9のいずれか記載の使用。
- キセノンの投与が、低体温療法と同時に行われることを特徴とする請求項10記載の使用。
- キセノンが、対象である新生児の母親に、出産前に投与されることを特徴とする請求項1〜11のいずれか記載の使用。
- キセノンが、対象である新生児の母親に、陣痛前又は陣痛中に投与されることを特徴とする請求項12記載の使用。
- キセノンが、対象である新生児の母親に、出産前に最長24時間投与されることを特徴とする請求項13記載の使用。
- 低体温療法が、低酸素性虚血性(HI)障害後、少なくとも6時間続けられることを特徴とする請求項1〜14のいずれか記載の使用。
- 低体温療法が、低酸素性虚血性(HI)障害後、6〜24時間続けられることを特徴とする請求項1〜15のいずれか記載の使用。
- キセノンが、治療上有効な量で投与されることを特徴とする請求項1〜16のいずれか記載の使用。
- キセノンが、治療上有効な量以下で投与されることを特徴とする請求項1〜16のいずれか記載の使用。
- キセノンが、イソフルラン、セボフルラン及びデスフルランから選択される麻酔剤と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項1〜18のいずれか記載の使用。
- 新生児である対象が哺乳動物であり、哺乳動物の体温が、32℃〜36℃に維持されることを特徴とする請求項1〜19のいずれか記載の使用。
- 哺乳動物の体温が、33℃〜35℃に維持されることを特徴とする請求項20記載の使用。
- 新生児仮死治療用薬剤の調製におけるキセノンの使用であって、前記治療が、低体温療法と組み合わせて、同時、順次、又は別個にキセノンを対象に投与するステップを含む使用。
- 治療上有効な量のキセノンを含み、低体温療法と組み合わせて使用する、新生児仮死の治療を必要とする哺乳動物における新生児仮死を治療するための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項23記載の医薬組成物。
- キセノンが、薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項23又は24記載の医薬組成物。
- キセノンが、吸入により投与されることを特徴とする請求項23〜25のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、20〜70%v/vのキセノン・空気混合体の形態で投与されることを特徴とする請求項26記載の医薬組成物。
- キセノンが、灌流により投与されることを特徴とする請求項23〜25のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、溶液又は乳剤の形態で投与されることを特徴とする請求項23〜25のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、脂肪乳剤の形態で投与されることを特徴とする請求項29記載の医薬組成物。
- キセノンが、静脈内、軸索内又は経皮的に投与されることを特徴とする請求項29又は30のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンの投与が、低体温療法と同時、順次、又は別個に行われることを特徴とする請求項23〜31のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンの投与が、低体温療法と同時に行われることを特徴とする請求項32記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の体温が、32℃〜36℃に維持されることを特徴とする請求項23〜33のいずれか記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の体温が、33℃〜35℃に維持されることを特徴とする請求項34記載の医薬組成物。
- 低体温療法が、低酸素性虚血性(HI)障害後、少なくとも6時間続けられることを特徴とする請求項23〜35のいずれか記載の医薬組成物。
- 低体温療法が、低酸素性虚血性(HI)障害後、6〜24時間続けられることを特徴とする請求項23〜36のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、哺乳動物の母親に、出産前に投与されることを特徴とする請求項23〜37のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、哺乳動物の母親に、陣痛前又は陣痛中に投与されることを特徴とする請求項38記載の医薬組成物。
- キセノンが、哺乳動物の母親に、出産前に最長24時間投与されることを特徴とする請求項38又は39記載の医薬組成物。
- キセノンが、治療上有効な量で投与されることを特徴とする請求項23〜40のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、治療上有効な量以下で投与されることを特徴とする請求項23〜40のいずれか記載の医薬組成物。
- キセノンが、イソフルラン、セボフルラン及びデスフルランから選択される麻酔剤と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項23〜41のいずれか記載の医薬組成物。
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