JP4870547B2 - 調節された反応ネットワークの全体的特性を決定するためのモデルおよび方法 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立科学財団(the National Science Foundation of the United States)によって与えられた助成金番号BES-9814092の下に米国政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有し得る。
本発明は、コンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類であって、(a)生化学的反応ネットワークにおける複数の反応物と複数の反応を関連づけるデータ構造であって、前記反応のそれぞれは、反応の基質として同定される反応物、反応の産物として同定される産物、および、基質と産物を関連づける化学量論係数を含み、少なくとも1つの反応は、調節された反応であるデータ構造と、(b)複数の反応のための制約セットであって、前記制約セットは、調節された反応のための可変制約を含む、媒体または媒体類を提供する。
(a)生化学的反応ネットワークにおける複数の反応物と複数の反応を関係づけるデータ構造、
ここで、該反応のそれぞれは、反応の基質として同定される反応物、反応の産物として同定される反応物、および、該基質と該産物とを関係づける化学量論係数を含み、該反応の少なくとも1つは調節された反応である;
(b)該調節された反応のための可変制約を含む、該複数の反応のための制約セット。
本発明(2)は、可変制約がデータ構造における少なくとも一つの反応の結果に依存する、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(3)は、可変制約が調節事象の結果に依存する、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(4)は、可変制約が時間に依存する、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(5)は、可変制約が生化学的反応ネットワーク関係物の存在に依存する、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(6)は、関係物が、基質、産物、反応、タンパク質、巨大分子、酵素、および遺伝子からなる群より選択される、本発明(5)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(7)は、生化学的反応ネットワークが代謝反応を含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(8)は、調節データ構造をさらに含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類であって、可変制約が該調節データ構造によって表される調節事象の結果に依存する、媒体または媒体類である。
本発明(9)は、本発明(8)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類であって、調節データ構造が、遺伝子の転写、RNAの翻訳、タンパク質の翻訳後修飾、タンパク質の阻害、タンパク質の活性化、タンパク質の構築、pHの変化、レドックス電位の変化、温度の変化、時間の経過、およびタンパク質の分解からなる群より選択される調節事象を表す、媒体または媒体類である。
本発明(10)は、調節事象がシグナル伝達経路による、本発明(8)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(11)は、生化学的反応ネットワークおよび調節データ構造が単一の細胞において起こる反応または事象を表す、本発明(8)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(12)は、生化学的反応ネットワークが細胞集団の第一の細胞において起こる反応を表し、調節データ構造が該集団の第二の細胞において起こる事象を表す、本発明(8)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(13)は、細胞集団が多細胞生物の細胞を含む、本発明(12)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(14)は、可変制約と調節事象の結果を関連づける制約関数をさらに含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(15)は、制約関数が二進数である、本発明(14)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(16)は、調節事象がブールの論理によって表される、本発明(14)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(17)は、以下のものをさらに含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である:
(c)制約セットがデータ構造に適用されるときに、目的関数を最小または最大にする少なくとも一つのフラックス分布を決定するためのコマンド、
ここで、該少なくとも一つのフラックス分布は、生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定し、該全体的特性は、調節された反応を介したフラックスに依存する。
本発明(18)は、コマンドが、制約セットがデータ表現に適用されるときに、目的関数を最小または最大にする実行可能なフラックス分布の範囲を決定する、本発明(17)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(19)は、コマンドが最適化問題を含む、本発明(17)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(20)は、最適化問題が線形最適化問題または非線形最適化問題を含む、本発明(19)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(21)は、本発明(17)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類であって、データ構造を修正するための少なくとも一つのコマンドを送ることができるユーザインタフェース、制約セットもしくは該制約セットをデータ表現に適用するためのコマンド、またはその組合せをさらに含む、媒体または媒体類である。
本発明(22)は、ユーザインタフェースが、複数の反応に関するさらなる情報にアクセスするためにユーザが選択してもよいリンクをさらに含む、本発明(21)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(23)は、データ構造が線形代数方程式のセットを含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(24)は、データ構造がマトリックスを含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(25)は、少なくとも一つのフラックス分布をフラックス分布地図として表すためのコマンドをさらに含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(26)は、複数の反応物の少なくとも一つの反応物または複数の反応の少なくとも一つの反応が注釈をつけられている、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(27)は、注釈がコンパートメントに少なくとも一つの反応物を割り当てることを含む、本発明(26)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(28)は、複数の反応における第一の基質または産物が第一のコンパートメントに割り当てられ、該複数の反応における第二の基質または産物が第二のコンパートメントに割り当てられる、本発明(27)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(29)は、注釈がオープンリーディングフレームまたはタンパク質に割り当てること含む、本発明(26)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(30)は、注釈が信頼度評価を含む、本発明(26)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(31)は、特定の生物の1つまたは複数の遺伝子もしくはタンパク質とデータ構造の1つまたは複数の反応を関係づける遺伝子データベースをさらに含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(32)は、生化学的反応ネットワークが、解糖、TCAサイクル、ペントースリン酸経路、呼吸、アミノ酸の生合成、アミノ酸の分解、プリンの生合成、ピリミジンの生合成、脂質の生合成、脂肪酸の代謝、補助因子の生合成、細胞壁成分の代謝、代謝物の輸送、および、炭素、窒素、硫黄、リン酸塩、水素、または酸素の代謝からなる群より選択される反応を含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(33)は、複数の反応が調節された反応であり、該調節された反応の制約が可変制約を含む、本発明(1)のコンピュータ読み取り可能な媒体または媒体類である。
本発明(34)は、以下の工程を含む、生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定するための方法である:
(a)生化学的反応ネットワークにおける複数の反応物と複数の反応を関係づけるデータ構造を提供する工程
ここで、該反応のそれぞれは、反応の基質として同定される反応物、反応の産物として同定される反応物、および、該基質と該産物とを関係づける化学量論係数を含み、該反応の少なくとも1つは調節された反応である;
(b)該複数の反応のための制約セットを提供する工程
ここで、該制約セットは、該調節された反応のための可変制約を含む;
(c)該可変制約に条件依存的な値を提供する工程;
(d)目的関数を提供する工程;
(e)該制約セットが該データ構造に適用されるときに、該目的関数を最小または最大にする少なくとも1つのフラックス分布を決定することにより、該生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程。
本発明(35)は、可変制約に提供される値がデータ構造の少なくとも1つの反応の結果に応答して変化する、本発明(24)の方法である。
本発明(36)は、可変制約に提供される値が調節事象の結果に応答して変化する、本発明(34)の方法である。
本発明(37)は、可変制約に提供される値が時間に応答して変化する、本発明(34)の方法である。
本発明(38)は、可変制約に提供される値が生化学的反応ネットワーク関係物の存在に応答して変化する、本発明(34)の方法である。
本発明(39)は、関係物が、基質、産物、反応、酵素、タンパク質、巨大分子、および遺伝子からなる群より選択される、本発明(38)の方法である。
本発明(40)は、生化学的反応ネットワークが代謝反応を含む、本発明(34)の方法である。
本発明(41)は、調節データ構造をさらに含む、本発明(34)の方法であって、可変制約に提供される値が、該調節データ構造によって表される調節事象の結果によって変化する方法である。
本発明(42)は、調節事象が、遺伝子の転写、RNAの翻訳、タンパク質の翻訳後修飾、タンパク質の阻害、タンパク質の活性化、タンパク質の構築、pHの変化、レドックス電位の変化、温度の変化、時間の経過、およびタンパク質の分解からなる群より選択される、本発明(41)の方法である。
本発明(43)は、調節事象がシグナル伝達経路による、本発明(41)の方法である。
本発明(44)は、生化学的反応ネットワークおよび調節データ構造が単一の細胞において起こる反応または事象を表す、本発明(41)の方法である。
本発明(45)は、調節事象が調節反応を含む、本発明(41)の方法である。
本発明(46)は、生化学的反応ネットワークが細胞集団の第一の細胞において起こる反応を表し、調節データ構造が該集団の第二の細胞において起こる事象を表す、本発明(41)の方法である。
本発明(47)は、細胞集団が多細胞生物の細胞を含む、本発明(46)の方法である。
本発明(48)は、可変制約と調節事象の結果を関連づける制約関数をさらに含む、本発明(41)の方法である。
本発明(49)は、制約関数が二進数である、請求項48記載の方法である。
本発明(50)は、調節事象がブールの論理によって表現される、本発明(48)の方法である。
本発明(51)は、制約関数が、調節データ構造の結果の第一のセットを第一の二進数値と関連づけ、該調節データ構造の結果の第二のセットを第二の二進数値と関連づける、本発明(48)の方法である。
本発明(52)は、制約関数が調節データ構造の結果のセットを単一の整数値と関連づける、本発明(48)の方法である。
本発明(53)は、フラックス分布が最適化によって決定される、本発明(34)の方法である。
本発明(54)は、最適化が線形最適化または非線形最適化を含む、本発明(53)の方法である。
本発明(55)は、データ構造もしくは制約セット、または両方を修正する工程をさらに含む、本発明(34)の方法である。
本発明(56)は、データ構造が線形代数方程式のセットを含む、本発明(34)の方法である。
本発明(57)は、データ構造がマトリックスを含む、本発明(34)の方法である。
本発明(58)は、フラックス分布地図を作成する工程をさらに含む、本発明(34)の方法である。
本発明(59)は、生化学的反応ネットワークが、解糖、TCAサイクル、ペントースリン酸経路、呼吸、アミノ酸の生合成、アミノ酸の分解、プリンの生合成、ピリミジンの生合成、脂質の生合成、脂肪酸の代謝、補助因子の生合成、細胞壁成分の代謝、代謝物の輸送、および、炭素源、窒素源、酸素源、リン酸塩源、水素源、または硫黄源の代謝からなる群より選択される反応を含む、本発明(34)の方法である。
本発明(60)は、全体的特性が、増殖、エネルギー産生、レドックス等価物の産生、バイオマス産生、バイオマス前駆体の産生、タンパク質の産生、アミノ酸の産生、プリンの産生、ピリミジンの産生、脂質の産生、脂肪酸の産生、補助因子の産生、細胞壁成分の産生、代謝物の輸送、発生、細胞間のシグナリング、および、炭素、窒素、硫黄、リン酸塩、水素、または酸素の消費からなる群より選択される、本発明(34)の方法である。
本発明(61)は、全体的特性が、タンパク質の分解、アミノ酸の分解、プリンの分解、ピリミジンの分解、脂質の分解、脂肪酸の分解、補助因子の分解、および、細胞壁成分の分解からなる群より選択される、本発明(34)の方法である。
本発明(62)は、可変制約が条件依存的な制約値および制約関数を含み、該可変制約が該条件依存的な制約値に作用する該制約関数によって修正される、本発明(34)の方法である。
本発明(63)は、制約関数が二進数である、本発明(62)の方法である。
本発明(64)は、特定の生物の1つまたは複数のオープンリーディングフレームもしくはタンパク質とデータ構造の1つまたは複数の反応を関係づける遺伝子データベースを提供する工程をさらに含む、本発明(34)の方法である。
本発明(65)は、複数の反応において反応を行うタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを同定する工程をさらに含む、本発明(64)の方法である。
本発明(66)は、複数の反応において反応を行うタンパク質を同定する工程をさらに含む、本発明(64)の方法である。
本発明(67)は、以下の工程を含む、生物の変異体の表現型を決定するための方法である:
(i)特定の生物において天然に存在しない反応を同定する工程、
(ii)本発明(34)の方法に従って生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程、
ここで、データ構造が、該生物の複数の反応物を該生物の生化学的反応ネットワークの複数の反応に関係づけ、該生物において天然に存在しない該反応をさらに含む。
本発明(68)は、以下の工程を含む、生物の変異体の表現型を決定するための方法である:
(i)遺伝子データベースのオープンリーディングフレームまたはタンパク質に関係づけられた反応を同定する工程、
(ii)本発明(34)の方法に従って生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程、
ここで、該オープンリーディングフレームもしくはタンパク質に関係づけられた該反応はデータ構造に存在しないか、またはフラックスを有しないことに制約される。
本発明(69)は、以下の工程を含む、生物学的反応ネットワークにおける1つまたは複数の反応の活性に対する薬剤の効果を決定するための方法である:
(i)遺伝子データベースのオープンリーディングフレームまたはタンパク質に関連づけられた反応を同定する工程、
(ii)該オープンリーディングフレームの発現または該タンパク質の活性を変化させる候補薬剤を同定する工程、
(iii)請求項34記載の方法に従って生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程、
ここで、該オープンリーディングフレームまたはタンパク質に関係づけられた該反応はデータ構造に存在しないか、減少したフラックスを有することに制約されるか、またはフラックスを有しないことに制約される。
本発明(70)は、複数の反応が調節された反応であり、該調節された反応についての制約が変数境界値を含む、本発明(34)の方法である。
本発明(71)は、以下の工程を含む、第一回目および第二回目において生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定するための方法である:
(a)生化学的反応ネットワークにおける複数の反応物と複数の反応を関係づけるデータ構造を提供する工程、
ここで、該反応のそれぞれは、反応の基質として同定される反応物、反応の産物として同定される反応物、および、該基質および該産物を関係づける化学量論係数を含み、該反応の少なくとも1つは調節された反応である;
(b)該複数の反応のための制約セットを提供する工程、
ここで、該制約セットは、該調節された反応のための可変制約を含む;
(c)該可変制約に条件依存的な値を提供する工程;
(d)目的関数を提供する工程;
(e)該制約セットが該データ構造に適用されるときに、該目的関数を最小または最大にする少なくとも1つの第一回目のフラックス分布を決定することにより、該第一回目の該生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程;
(f)該可変制約に提供された該値を修正する工程、
(g)工程(e)を繰り返すことにより、第二回目の該生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程である。
本発明(72)は、値が第一回目のフラックス分布に基づいて修正される、本発明(71)の方法である。
本発明(73)は、値が環境条件の変化に基づいて修正される、本発明(71)の方法である。
本発明(74)は、特定の時間点の回数分、工程(e)から(g)を繰り返す工程をさらに含む、本発明(71)の方法である。
本発明は、生物学的系において見られる生化学的反応ネットワークなどの、調節された反応ネットワークのインシリコモデルを提供する。本発明のモデルは、全体として反応ネットワークに許される活性範囲を定義することにより、反応ネットワークのあらゆるおよび全ての起こりうる機能を含む解空間を定義する。本発明によれば、調節事象の活性または結果を表す関数を利用することにより、調節事象をモデルに組み込むことができる。反応ネットワークで生じる調節事象を記述する利点は、調節により反応ネットワークのための活性範囲を減少するので、解空間をより小さくすることができ、これによりインシリコモデルの予測能力を増大させることができる。
0=A_in-R1
0=R1-R3-R4
0=C_in-R2
0=R2+R3-R4
0=R4-E_out
0≦R1≦∞
0≦R2≦∞
0≦R3≦∞
0≦R4≦∞
0≦A_in≦∞
0≦C_in≦∞
0≦E_out≦∞
Reg-R1=1
Reg-R2=IF NOT(A_in)
Reg-R3=1
Reg-R4=1
Reg-A_in=1
Reg-C_in=1
Reg-E_out=1
0≦A_in≦10
0≦C_in≦10。
Reg-R1=1
Reg-R2=0
Reg-R3=1
Reg-R4=1
Reg-A_in=1
Reg-C_in=1
Reg-E_out=1
(0)*Reg-R2≦R2≦(∞)*Reg-R2
0≦R2≦0
上記例証したとおり、調節構造は、反応が特定の環境条件によって阻害されることを述べる一般的な制御を含むことができる。したがって、生物内の特定の化学反応の活動の性質を決定する原因となる調節構造に分子機序およびさらなる詳細を組み込むこともできる。その上、調節は、本発明のモデルによってシミュレーションすることができ、モデル化された反応ネットワーク内に含まれる正確な分子機序についての知識なしに、全体的特性を予測するために使用することができる。したがって、本モデルは、ネットワークのいずれか1つの反応のインビボにおける観測からは明らかでないか、もしくはインビボにおける特定の反応に対する効果が知られていない全体的調節事象または原因の関係を、インシリコで予測するために使用することができる。このような全体的な調節効果は、pH、温度、レドックス電位、または時間経過の変化などの全体的な環境要因から生じるものを含み得る。
本発明は、第一回目および第二回目において生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定するための方法を提供する。本方法は、(a)生化学的反応ネットワークにおける複数の反応物と複数の反応を関係づけるデータ構造であって、前記反応のそれぞれは、反応の基質として同定される反応物、反応の産物として同定される反応物、および、基質と産物を関連づける化学量論係数を含み、少なくとも1つの反応は調節された反応である、データ構造を提供する工程と;(b)複数の反応のための制約セットであって、前記制約セットは調節された反応のための可変制約を含む、制約セットを提供する工程と;(c)可変制約に条件依存的な値を提供する工程と;(d)目的関数を提供する工程と;(e)制約セットがデータ構造に適用されるときに、目的関数を最小または最大にする少なくとも1つの第一回目のフラックス分布を決定することにより、第一回目の生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程と;(f)工程(e)繰り返すことにより、第二回目の生化学的反応ネットワークの全体的特性を決定する工程とを含む。本方法は、たとえば、工程(e)の繰り返しの前に可変制約に提供された値を修正する工程を含むことができる。
trans= IF (G)AND NOT(B)
である。
rxn = IF (A) AND(E)
と書くことができる。
vk(t)= 0、when t1≦t≦t2
式中、vkは所与の時点tにおける反応を介したフラックスである。所与の時間間隔において酵素が「存在」する場合、対応するフラックスは、調節によって制約されないままである。
小さな反応ネットワークに関して上記例証したが、複数の調節された反応を含む複数の反応のための調節された生化学的反応ネットワークモデルを構築して、実行することができる。本明細書で使用されるものとして、反応、反応物、または事象に関して使用されるときに、「複数」の用語は、少なくとも2つの反応、反応物、または事象を意味することが意図される。本用語は、2から特定の生物に天然に生じる数の範囲のいかなる数の反応、反応物、または事象をも含み得る。したがって、本用語は、たとえば少なくとも10、50、100、150、250、400、500、750、1000もしくはそれ以上の反応、反応物、または事象を含み得る。また、本用語は、特定の生物に天然に生じる反応の総数の少なくとも20%、30%、50%、60%、75%、90%、95%、または98%など、特定の生物において天然に生じる反応の総数の一部を含み得る。生物全体の代謝反応または実質的に生物の代謝反応の全てを含む調節モデルは、ゲノム規模調節代謝モデルである。
S・v=0、
式中、Sは系の化学量論的マトリックスをいい、vはフラックスベクターである。この方程式は、長期間にわたり、代謝産物の形成フラックスが減生フラックスによってバランスされていなければならないことを単に述べている。さもないと、代謝産物の有意な量が代謝ネットワーク内に蓄積するであろう。生物学的系にこの方程式を適用すると、Sは反応インデックスから生じる系に特異的な化学量論的マトリックスを表す。
式中、Zは、代謝フラックスviの線形組合せとして表される目的である。また、最適化は、等価極大問題(equivalent maximization problem)として;すなわちZにおける符号を変えることによって述べることができる。
βj≦vj≦αj
式中、Scは基質濃度であり、Xは細胞密度である。利用できる基質が最大取込み速度より大きい場合、最大取込み速度が使用される。次いで、説明したとおりに、フラックスバランスモデルにより、実際の基質取込みSu、並びに増殖速度μおよび副生成物分泌の可能性を決定する。
例示的な代謝モデルにおける経路の減少
本実施例は、調節制約を有する骨格代謝モデルの構築を記述する。本実施例は、フラックスバランス解析シミュレーションにおける調節制約の含有が、本モデルによって産生される数学的な解空間の大きさおよび次元数を減少することにより、骨格代謝モデルの予測能力を増大することを示す。
大腸菌の代謝および調節遺伝子型並びにインシリコモデル
本実施例は、大腸菌K-12についてのゲノム規模の組合せ調節/代謝モデルの構築を示す。
変異体ノックアウトシミュレーション
本実施例は、種々の炭素源における種々の大腸菌変異体の増殖をインシリコで予測するための、独立型代謝モデルおよび組合せ調節/代謝モデルの使用を記載する。本実施例は、インシリコ代謝モデルが、試験した変異体の大多数において、インビボにおいて観察される増殖表現型を予測することができ、代謝モデルへ調節を取込むことにより、代謝モデルの予測能力を増大させることを示す。
代謝変化および関連する調節
本実施例は、増殖実験の過程にわたり定量的に大腸菌の増殖をシミュレーションするための、組合せ調節/代謝モデルの使用を示す。また、本実施例は、実験データに対する、生じた増殖、基質取込み、および副生成物分泌の時間経過の比較を示す。
Claims (2)
- 以下の工程を含む、生物の変異体の表現型を決定するためのコンピュータシミュレーション(in silico)方法:
(a)フラックスベクターvに対し、マスバランス方程式S・v=0を満たし、
各反応が反応基質と反応産物を含み、うち少なくとも1つの反応が調節された反応である、生化学的反応ネットワークにおける、反応基質と反応産物とに関連する化学量論係数を含む、化学量論的マトリックスSをメモリに格納する工程;
(b)該調節された反応の可変制約を含む、複数の反応のための制約セットをメモリに格納する工程;
(c)ノックアウト遺伝子に関連する反応産物の各流速がゼロにセットされるように、該可変制約として条件依存的な値をメモリに格納する工程;
(d)細胞の最大増殖に関する目的関数Zをメモリに格納する工程;
(e)線形計画法を使用して、該可変制約が適用され場合における該目的関数Zを最小または最大にする、少なくとも1つのフラックスベクターvを決定する工程;
(f)決定されたフラックスベクターvに基づき所与の時間間隔での反応産物の濃度変化を反映するように、メモリに格納された可変制約を修正する工程;
(g)特定の時間点まで、工程(e)を繰り返すことにより、各特定時間点におけるフラックスベクターvを決定する工程;
(h)工程(g)で決定されたフラックスベクターvのバイオマス産生に関連するフラックスに基づき生物の変異体の増殖能力を予測する工程。 - 請求項1記載のコンピュータシミュレーション方法を、コンピュータに実行させうるプログラムを、コンピュータ読み取り可能に記録した媒体または媒体類。
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