JP4843140B2 - 乾燥粉末医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新たな医薬製剤並びにその製造および使用方法に関する。
【0002】
鼻の状態、特に、鼻に生ずるアレルギー状態は、常に増え続ける対人口比率で発生している。そのような状態は、しばしば、必要とされる薬物の加圧エアゾール、液体(通常、水性)または乾燥粉末製剤のいずれかによって、鼻への適当で局所的に活性な薬物の投与により処置される。乾燥粉末製剤は、しばしば、肺の処置で使用されるのと同じ薬物の吸入製剤と同一物または僅かな変更物である。そのような吸入製剤は、肺に深く達するよう意図された非常に細かい粒子形態で薬物を含む。
【0003】
吸入製剤で使用する薬物の非常に細かい粒子は、ファンデルワールス力がそれらを高度に凝集性とすることから、取り扱うのが困難である。これを克服するために、(場合により、担体または希釈剤の微粒子との混合物での)薬物の微粒子は、容易に取り扱えるよう十分大きくて十分強いが、吸入で個々の微粒子に分解されるよう十分弱い、より大きなペレットに凝集させることができる。あるいはまた、薬物の微粒子を粗担体と混合して、吸入で微粒子を再び生ずる自由流動混合物を与えることができる。
【0004】
主として、吸入用に設計される製剤を使用して、鼻を処置する場合、部分的には、薬物の微粒子の一部が鼻を通り抜けて、咽頭、気管および肺に達することから、それらは、そのような処置には最適ではないらしい。これは、鼻に残らない薬物の一部が鼻の状態の処置には無効であるらしく、そしてまた、望まれていない副作用を他の臓器に引き起こし得るという点で望ましくない。
【0005】
此の度、これらの不利な点は、薬物のより大きな粒子を使用することにより克服できることが見出された。しかしながら、薬物の粒子は、それにもかかわらず、鼻粘膜に広く分散されるよう十分小さくなければならない。
【0006】
これらのより大きいが、それでもなお相対的には小さい粒子は、吸入製剤で使用される非常に小さな粒子よりもずっと凝集性ではないが、それらは、一般的には、それらを医薬製造で、例えば、自動機械で容易に取り扱うことができるようにするには、またはそれらを多用量経鼻吸入器の投薬チャンバーへと充填することができるようにするには、またはそれらを鼻粘膜へ均等に散布することができるようにするには、自由流動性がそれでもなお不十分である。
【0007】
此の度、これらの問題を克服することができるよう、これらのより大きいが、それでもなお相対的には小さい粒子を製剤化する方法が見出された。
【0008】
そこで、本発明により、微細添加物粒子および微細薬物粒子を含んでなる、鼻への適用に適当な固体粒子医薬製剤であって、該薬物粒子の質量中央径が該添加物粒子の質量中央径より大きい製剤を提供する。
【0009】
薬物粒子の少なくとも85%が5μmより大きいサイズ、そして少なくとも90%が20μm未満のサイズを有するのが好ましい。
【0010】
薬物粒子の少なくとも85%、より好ましくは少なくとも70%が15μm以下のサイズを有するのが好ましい。
【0011】
添加物粒子の少なくとも90%が10μm未満のサイズのものであるのが好ましい。
【0012】
添加物粒子の少なくとも80%が7μm未満のサイズのものであって、より好ましくは添加物粒子の10%以下が1μm未満のサイズのものであるのがさらに好ましい。
【0013】
本明細書中、パーセンテージは、重量単位であって、サイズは、従来の方法により、例えば、コールター計数器により、またはレーザー粒径分析器(例えば、Malvern)により測定する。
【0014】
添加物および薬物の比率は、個々の薬物および添加物により異なる。そこで、強力な薬物との添加物の比率は、一般的には、あまり強力ではない薬物との比率より高い。一般に、その比率は、99.6〜0.4、より好ましくは20〜0.5、とりわけ、約1重量部の添加物:1重量部の薬物であるのが好ましい。
【0015】
本質的には知られている従来の技術を使用して、本発明による混合物を凝集させ(agglomerate)、10〜2,000、好ましくは10〜1,000μmのサイズを有するペレットを製造し得る。本発明のペレットは、薬物と添加物の両方を含む。その混合物の個々の成分は、微粉砕、超微粉砕、篩分け、直接合成により、または所望のサイズ範囲内での粒子の製造のための他の従来の技術により、所望の粒径からなり得る。
【0016】
本発明の製剤で使用され得る薬物は、従来から鼻に適用されている薬物である。その薬物は、鼻の状態の処置に使用され得るか、または鼻に適用されて、それらの効果を身体のある他の部分で発揮させ得る。鼻の状態を処置するのに使用される薬物群には、抗アレルギー薬、例えば、抗ヒスタミン剤、例えば、ロラチジンまたはテルフェナジン;抗炎症薬、例えば、ステロイド剤、例えば、ブデソニド(その21−(3−スルホプロピオネート)が含まれる)、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾン、チプレダン、フルメタゾンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、RPR−106541;抗コリン作用薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムおよび臭化オキシトロピウム;アゼラスチン、レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム;並びに血管収縮薬が含まれる。本発明での使用に適当な他の薬物群には、タンパク質、インスリンのようなペプチド、ホルモン等が含まれる。1つ以上のそのような薬物の混合物もまた使用され得る。上記の薬物の塩、溶媒和物、水和物およびエステル、例えば、フロ酸エステルのようなモメタゾンのエステルおよびその水和物もまた、それらが形成される場合に使用することができる。好ましい薬物には、ブデソニドおよびモメタゾン(特に、モメタゾンのフロ酸エステルおよびその水和物の形態でのモメタゾン)が含まれる。
【0017】
添加物は、所望の特性を製剤に与える担体、希釈剤または他の賦形剤(例えば、タウロコール酸ナトリウムのような吸収促進剤、または抗酸化剤)であり得る。
【0018】
担体は、鼻粘膜に許容され得る、いずれかの適当な担体であり得る。そのような担体は十分知られており、炭水化物、とりわけ、糖、例えば、スクロースが含まれる。好ましい担体は、ラクトース(例えば、その一水和物の形態でのラクトース)である。
【0019】
本発明による粒子および製剤は、鼻への薬物の投与に関して知られている様々な装置を使用して、鼻に投与され得る。Turbuhaler(商標)として知られている乾燥粉末装置を使用するのが特に好ましい。
【0020】
次の実施例により、本発明を何ら限定することなく説明する。
【0021】
実施例
本質的には知られている従来の技術を使用して、ブデソニドおよびラクトース 一水和物を別々に超微粉砕した。ブデソニド粒子(場合により、WO 95/05805の方法により調整されていることがある。)は、7.0μmの質量中央径を有しており、そしてラクトース粒子は、2.5μmの質量中央径を有していて、WO 95/05805に記載されているように調整した。超微粉砕したブデソニド90mgを、超微粉砕して調整したラクトースと混合することにより、総重量1gまでとし、球状化し、従来の技術を使用して、篩分けし、0.8mm未満のサイズの軟らかいペレットを製造した。
Claims (2)
- 微細ラクトース粒子および微細ブデソニド粒子を含んでなる、鼻への適用のための固体粒子医薬製剤であって、該ブデソニド粒子の中央質量径が該ラクトースの中央質量径より大きく、該ブデソニド粒子の85%が5μmより大きいサイズを有し、かつ該ブデソニド粒子の少なくとも90%が20μm未満のサイズを有しており、そして該ラクトース粒子の少なくとも80%が7μm未満のサイズを有し、かつ該ラクトース粒子の10%以下が1μm未満のサイズを有しており、製剤が10〜2,000μmのサイズの集塊形態である、製剤。
- 該ラクトースおよび該ブデソニドの重量比が20〜0.5:1である、請求項1に記載の製剤。
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