JP4820286B2 - 高分子ケトアルデヒド - Google Patents

Description

（発明の背景）
本発明は、一般的に、高分子構成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に関する。より詳細には、本発明は、化学結合特性を有する、高分子ケトアルデヒド構成物を作製および使用する方法に関する。

一般的に、材料は公知であり、そして例えば、産業的用途、娯楽的用途、治療的用途、診断的用途などを含む、多数の種々の用途のために、流体から成分を除去するために使用される。例えば、カチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー、およびそれらの組み合わせは、代表的に、イオン交換、凝集、または他の適切な機構を通して、産業的プロセスの流れのような種々の異なる水の流れを精製するために使用される。他の材料は、吸収材料として、一般的に公知である。これらのタイプの材料の生理化学的特性によって、吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）、吸収（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）、化学吸着、化学結合および／または他の適切な機構を通して、流体から適切なタイプの成分を除去し得る。

一般的に、ポリマー材料は、当該分野で公知であり、溶液中の、尿素、クレアチニン、タンパク質、アミノ酸、糖タンパク質、および／または他の代謝性廃棄物のような、窒素含有化合物を除去し得る。これらのタイプの材料は、尿素または他の同様の化合物と化学的に結合する官能基を含む。例えば、米国特許第３，９３３，７５３号および同第４，０１２，３１７号は、尿素と化学的に結合するために機能し得るフェニルグリオキサールを含むアルケニル芳香族ポリマーを開示する。開示されるように、このグリオキサール官能性ポリマーを作製するためのプロセスは、一般的に、ポリ−ｐ−ビニルアセトフェノンの調製を含む。次に、臭化フェナシルが形成される。この後に、フェニルグリオキサール基を形成するための、このポリ−ｐ−ビニルフェナシルハロゲン化物の酸化を含む、別々の工程が続く。例えば、米国特許第３，９３３，７５３号の第７欄および第８欄を参照のこと。

溶液中の尿素などを除去し得るポリマー材料の別の例は、米国特許第４，８９７，２００号に開示されている。この材料は、ニンヒドリンとして一般に公知である、トリカルボニル官能基を含む。このポリマー材料（Ｐ−ニンヒドリン）の一般式を以下に示す：

このニンヒドリン含有材料は、例えば、上で議論されているグリオキサール含有材料と比較して、より多くの尿素取り込みを生じ得る。しかし、このニンヒドリン生成物は、この反応を実施するために必要な、多数の反応段階に部分的に寄因して、作製に費用がかかる。

それゆえ、生理化学的条件下でさえ有効であり得、そして減少したコストで手軽にかつ容易に作製され得る化学結合特性を有し、そして、治療システムのような既存のシステムに容易に適合し得る、改善された方法から作製される高分子構成物を提供する必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、高分子構成物に関する。特に、本発明は、化学結合特性を有する高分子構成物を作製および使用する、改良された方法に関する。本発明の高分子構成物は、増加した取り込みレベルで、任意の適切な流体の１つ以上の適切な成分と化学的に結合し得る、高分子ケトアルデヒドを含む。本明細書で使用される場合、用語「高分子構成物」または他の同様の用語は、例えば、合成ポリマー、天然ポリマーなどを含む、１０００ａｍｕより重い分子量を有する分子のような、巨大分子を意味する。

本発明は、高分子構成物を生成するためのプロセスを提供する。この高分子構成物としては、例えば、芳香族ビニルモノマーのようなエチレン性（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和化合物の（共）重合体（ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｅ）から適切な転換形態の経路を通して調製された構成物；例えば、芳香族化合物のフリーデルクラフト反応から得られた、ポリ縮合物；天然高分子材料およびその改変体；熱分解によって調製された、炭素または他の適切な高分子生成物のような高分子材料；シリカ、アルミナ、ゼオライト、ケイ酸アルミニウムナトリウムなどのような、無機材料；またはそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、高分子構成物の調製物は、架橋型ポリスチレンから構成された樹脂材料の形成を生じ得る。この高分子構成物は、比較的大きい内部の表面領域を有し得る。

本発明のプロセスは、この高分子構成物のアシル化を含む。これは、アシル化ポリスチレン樹脂のような、アシル化型高分子構成物の形成をもたらす。

この高分子構成物の酸化は、アシル化の後に行われ、従ってケトアルデヒド基の形成を生じる。本発明の一実施形態では、この酸化は、１段階の反応において行われる。この段階は、ジメチルスルホキシドなどのような酸化溶媒とこのアシル化構成物とを混合させ、反応混合物を形成する工程を含む。臭化水素酸などを含む、ハロゲン化水素酸のような酸は、反応混合物に加えられ、従ってこのアセチル基をケトアルデヒド基に転換する。出願人は、本発明のプロセスが、増加する官能性を有する、高分子ケトアルデヒドを生じると考える。これは、例えば、硫黄、窒素、酸素のような自由電子対を有するヘテロ原子を含むアニオン、分子またはラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）、（例えば、尿素、クレアチニン、尿酸、β−２ ミクログロブリン、β−２ ミクログロブリン様タンパク質、他の類似の代謝性廃棄物、他の適切な生物学的物質および／または他の適切な成分）に関して、この構成物の結合能力を促進し得る。

ある実施形態では、本発明の高分子ケトアルデヒドは、ケトアルデヒドを含む。好ましくは、このケトアルデヒドは、フェニルグリオキサールである。ある実施形態では、このケトアルデヒドは、フェニル基およびα−ケトアルデヒド基を有する。

本発明の高分子ケトアルデヒド構成物は、生理学的条件下でさえ、種々の異なる用途において、効率的に利用され得る。例えば、本発明の高分子構成物は、有効な取り込みのレベルにおいて、任意の適切な流体から尿素などを除去するために利用され得る。尿素または任意の求核試薬の除去は、この高分子構成物のケトアルデヒドと、１つもしくは両方の尿素の窒素原子、または任意の適切な求核試薬に付随する１つ以上の窒素原子との間の反応性結合による。

これは、持続性流動腹膜透析の間に、再利用（例えば、患者の腹膜腔の中へ、患者の腹膜腔を通して、または患者の腹膜腔の外への再循環）される前に、この透析液が再生される、再生透析治療の間に、適用される場合、特に有益であり得る。この点について、本発明の高分子構成物は、再利用する前に、この透析液から、少なくとも尿素の一部、他の適切な代謝性廃棄物、適切な他の生物学的物質などを除去する、任意の適切な方法において適合され得る。本発明の高分子構成物は、透析治療に関する種々の異なる適用および種々の適切な適用、ならびに透析治療に加えてのさらに他の種々の異なる適用および種々の適切な適用において利用され得ることが、理解されるべきである。

本発明の利点は、高分子構成物を作製するために、改良された方法を提供することである。

本発明の別の利点は、本発明の実施形態に従って作製された高分子ケトアルデヒドを利用する、改良された材料、デバイス、装置、およびシステムを提供することである。

本発明のさらなる別の利点は、尿素などと化学的に結合し得る、改良された高分子フェニルグリオキサールを提供することである。

本発明のなおさらなる別の利点は、生理学的条件下で、尿素などと化学的に結合し得る、改良された高分子材料を提供することである。

本発明のそれ以上のさらなる利点は、透析のような医学治療の間に使用される溶液から、尿素などを除去し得る、改良された高分子構成物を提供することである。

本発明のさらなる特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明および図面の中に記載されており、そして以下の発明の詳細な説明および図面から明らかである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、一般的に、高分子構成物に関する。より詳細には、本発明は、化学結合特性を有するケトアルデヒドを含む高分子構成物のような、高分子構成物を作製および使用する方法に関する。

一般的に、本発明のプロセスは、架橋型ポリスチレン樹脂のような、高分子構成物を調製する工程；高分子構成物のアセチル化の工程；およびこのアセチル化型高分子構成物の酸化を介した、ケトアルデヒド官能基の形成の工程を包含する。一般的に、この酸化段階は、以下に説明されるような１段階の反応における、ハロゲン化アセチル基の形成およびその後に続くその酸化によるケトアルデヒド基（例えば、グリオキサール）の形成を含む。出願人は、本発明のプロセスが、上記で議論されたように、溶液中の種々の異なる成分に関して結合特性を有する、ケトアルデヒド官能性高分子構成物を生成し得ると考える。

出願人は、本発明のプロセスが、本発明の高分子構成物のフェニル環上のグリオキサールの数に対応する、高い濃度の活性な化学的結合部位をもたらし得ると考える。これはまた、流体から尿素のような、成分を除去することに関して、本発明の構成物の化学反応性を増加させるさらなる効果を有し得る。

上で議論されるように、本発明のプロセス段階は、一般的に、以下：１）樹脂材料の調製；および２）樹脂材料のグリオキサール化、のように説明され得る。このグリオキサール化は、アセチル化およびその後の酸化を包含する。本発明のプロセスが、任意の適切な数およびタイプのさらなるタイプの反応段階を含み得ることが、理解されるべきである。例えば、本発明のプロセスは、このケトアルデヒド基以外の化学基を提供するために、この高分子構成物のアルキル化を含み得る。この付加的な化学基は、この高分子構成物に、上で議論されたように、その結合特性を促進するように影響し得る。グリオキサール化およびこの付加的化学基の付与は、例えば、以下で詳細に説明される類似のプロセス段階間を含む、任意の適切な順序で生じ得ることが、理解されるべきである。

（樹脂材料調製）
本発明は、種々の適切な樹脂材料を含み得る。一般的に、この樹脂材料は、多孔性重合体構造または非多孔性重合体構造を含み得る。この孔のサイズは、用途に依存して、微小孔〜巨大孔のサイズまで変化し得る。ある実施形態では、この樹脂材料は、任意の適切なポリマーから作製される、多孔性ビーズ材料から構成される。好ましくは、この樹脂材料は、適切な量の架橋剤（例えば、ジビニルベンゼン）と架橋したスチレンのような、架橋型スチレンから作製される。ある実施形態では、この架橋型樹脂材料は、約２５重量％以下のこの架橋剤を含む。任意の適切なタイプの材料が、この樹脂材料として使用され得ることが理解されるべきである。例えば、この樹脂材料は、ゲル材料を含み得る。一般的に、これは、有効に非多孔性であるポリマー材料である。

本発明のこの樹脂材料は、任意の適切な方法で作製され得、および／または市販されていてもよい。一般的に、架橋型ポリスチレンのビーズは、懸濁重合のような、公知のプロセスに従って作製され得る。代表的な反応では、スチレンモノマー、ジビニルベンゼンおよび開始剤が、重合安定剤および／または無機安定剤を有する水相を含む反応器に加えられる。微小孔が所望される場合、アルカンのような沈殿剤が、モノマー相に加えられ得る。必要に応じて、トルエンのような溶媒和剤がまた、加えられ得る。また、直鎖状（モノマー可溶性の）ポリマーが、使用され得る。この反応物は、代表的に、攪拌され、適切な温度まで加熱され、重合反応が実行される。

この反応ポリマーは、種々の適切な方法において特徴付けられ得る。ある実施形態では、このポリマーのスチレン含有量は、約０．０１重量％〜約９９．９重量％まで変化し；そしてジビニルベンゼン含有量（代表的には、ジビニルベンゼンおよび３−エチルスチレンの混合物を含む）は、約０重量％〜約９０重量％まで変化する。好ましくは、スチレン含有量は、ジビニルベンゼン含有量より多い。ある実施形態では、ジビニルベンゼン含有量は、約０．１重量％〜約２０重量％まで変化する。さらなる他のモノマーまたは他のポリマーは、任意の適切な量で、重合の間に存在し得る。例えば、このポリマーは、約０〜約１０モル％以上の範囲の量で、親水性モノマーもしくはその前駆物質または疎水性モノマーを含み得る。用途に依存して、本発明の樹脂材料は、任意の適切な孔のサイズ、表面積および分子量を含み得る。

（グリオキサール化）
本明細書で使用される場合、用語「グリオキサール化」または他の同様の用語は、グリオキサール基を生成するために、化学的部分を改変することを意味する。例えば、フェニルグリオキサールを生成するために、フェニル環を改変すること。

ある実施形態では、このポリスチレン樹脂のフェニル基は、このグリオキサール基を含むように改変される。これは、任意の適切な反応機構、好ましくは、このフェニル環に結合されたグリオキサール基を形成するための、フリーデルクラフト反応を介したアセチル化およびその後のアセチル基の酸化を介して進められ得る。以下で説明されるように、ある実施形態では、この酸化段階は、１段階の反応で、グリオキサール基を生成し得る。ある実施形態では、これは、アセチルハロゲン化物基の形成、およびその後の任意の適切な酸化剤、例えば、スルホキシド、脂肪族スルホキシド（ジメチルスルホキシドを含む）、およびハロゲン化水素酸（臭化水素を含む）のような酸を用いた反応を介する、アセチルハロゲン化物基の酸化を含む。

（さらなる処理）
上で議論されたような、本発明のプロセスは、アセチル化および酸化の処理段階に限定されないが、任意の適切な数およびタイプのさらなる処理段階を含み得ることが理解されるべきである。例えば、このグリオキサール基以外の化学基は、上で議論されたようにフェニル環に結合され得る。これらの付加的な他の基としては、例えば、電子求引基、立体基、立体効果および電子求引効果の両方を表し得る化学基、電子供与基、ハロゲン基、アルキル基、ならびに／または上記で記載された同様のものが挙げられ得る。

付加的な他の化学基は、任意の適切な方法において、このフェニル環に加えられ得る。例えば、アルキル基は、単独でまたは他の反応段階に加えて、代表的なフリーデルクラフト触媒を用いたアルキル化を介して、このフェニル環に加えられ得る。一般的に、アルキルハロゲン化物は、塩化第二鉄または塩化アルミニウムのような、ルイス酸触媒の存在下で、アルキルベンゼンを生成するためのアルキル化ベンゼンとして公知である。また、例えば、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびルイス酸触媒の存在下でアルケンが使用され得る。

本発明の高分子構成物は、任意の適切な方法において、滅菌され得る。ある実施形態では、この高分子構成物は、γ線照射を用いて滅菌され得る。一般的には、この構成物は、滅菌の目的に十分な、γ線照射の適切な量または線量に、曝露される。ある実施形態では、本発明の高分子構成物は、滅菌の間、約５Ｇｋｙ〜約５０Ｇｋｙのγ線照射に曝露される。γ線による滅菌は、任意の適切な方法において実行され得ることが、理解されるべきである。

ある実施形態では、本発明の高分子構成物は、ケトアルデヒドを含み、ここで、このケトアルデヒドは、フェニル基およびα−ケトアルデヒド基を含む。この生成された構成物は、以下でより詳細に説明されるような、化学結合特性を示す。この高分子ケトアルデヒドは、水和型形態および／または非水和型形態を含み得る。本発明の実施形態に従う、高分子フェニルケトアルデヒドを表す一般式は、以下：

のように、提供される。

本発明の高分子ケトアルデヒドは、生理的溶液のような溶液から、任意の適切な数、タイプおよび量の成分を効率的に除去し得る。除去について適切な成分としては、自由電子対を有するヘテロ原子（例えば、硫黄、窒素および酸素）を含むアニオン、分子またはラジカル（例えば、尿素、クレアチニン、尿酸、β−２ ミクログロブリン、他の同様の代謝性廃棄物、他の適切な生物学的物質など）が挙げられ得る。本発明の高分子構成物は、液相、気相、液体と気体の混合した相、超臨界系などの系に存在する、任意の適切な流体の成分と化学的に結合し得ることが理解されるべきである。

この化学結合特性によって、本発明の高分子構成物は、生理的条件および／または非生理学条件下の種々の異なる用途に、うまく適合される。ある実施形態では、本発明の高分子ケトアルデヒドは、尿素、クレアチニン、尿酸、および／または他の同様の尿毒性の毒、生物学的物質、タンパク質様物質および／または血液由来の同様のもの、ならびに／または血液を透析するために使用される溶液のような、代謝性廃棄物を除去するために使用され得る。

透析治療に関して、本発明は、腎不全を治療するための、種々の異なる透析治療において使用され得る。用語としての透析治療または同様の用語は、この本文の全体を通じて、患者から、廃棄物、毒、および過剰の水分を除去するための任意の治療形態および全て治療形態を含み、かつ包含することを意味されるように、使用される。血液透析、血液濾過および血液濾過透析のような血液治療としては、持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）のために使用される、間歇療法および持続的治療の両方が挙げられる。持続的治療としては、例えば、緩慢持続的限外濾過（ｓｌｏｗ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＳＣＵＦ）、持続的静脈静脈血液濾過（ＣＶＶＨ）、持続的静脈静脈血液透析（ＣＶＶＨＤ）、持続的静脈静脈血液濾過透析（ＣＶＶＨＤＦ）、持続的動脈静脈血液濾過（ＣＡＶＨ）、持続的動脈静脈血液透析（ＣＡＶＨＤ）、持続的動脈静脈血液濾過透析（ＣＡＶＨＤＦ）、持続的限外濾過周期間歇血液透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）などが挙げられる。本発明はまた、例えば、持続携帯型腹膜透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）、自動腹膜透析（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）、持続的流量腹膜透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）などを含む、腹膜透析の間、使用され得る。さらに、ある実施形態では、本発明は、慢性腎不全または慢性腎疾患を有する患者に対して透析治療を提供する方法において利用され得るが、本発明は、例えば、緊急救命室の設定における急な透析の必要性に対しても使用され得ることが理解されるべきである。しかし、本発明の構成物は、血液透析の他に、生理的および非生理的な種々の異なる用途について効率的に利用され得る。

ある実施形態では、本発明の高分子構成物は、上で議論されたような、高分子フェニルグルオキサールを含む。このタイプの高分子構成物は、フェニル基およびフェニル基に結合されたグリオキサール基を含む。

グリオキサール基は、直接的または間接的に、フェニル環に、およびその環上の任意の適切な位置に結合され得ることが理解され得る。直接結合される場合、α−ケトアルデヒドのα−炭素原子は、フェニル環の炭素原子に結合され得る。間接的に結合される場合、α−ケトアルデヒドのα−炭素原子は、スペーサー基（例えば、脂肪族基、脂環式基、芳香族基、置換基もしくは非置換基などが挙げられる）を介してフェニル環に結合される。ある実施形態では、このスペーサー基は、メチル、エチル、デシル、フェニル、ナフチルなどのような、１つまたは他の適切な化学基との組み合わせと結合された、メチレン（ＣＨ_２）などのような１〜３０原子を有する脂肪族を含む。

本発明の高分子構成物および材料は、ケトアルデヒドの他に、種々の他のさらなる成分を含むことが理解される。例えば、本発明は、例えばカリウムを除去するためのイオン交換、酸性度の程度の制御、流体系における接触性の増加などのような、本発明の所望の用途に依存して、親水性基、イオン交換基などを包含し得る。そのために、強酸基もしくは弱酸基またはそれらの塩、強塩基性基もしくは弱塩基性基またはそれらの塩、および／あるいはヒドロキシル基が存在し得る。そのような材料は、必要に応じて、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン、炭酸水素イオン、酢酸イオンなどのような、（土類）アルカリ（性）金属イオンについて、予め交換され得る。

以下の実施例は、本発明の実施形態に従う高分子構成物を作製する例示的な方法であり、さらに、本発明の実施形態に従って作製された高分子構成物について実施された実験的試験を説明するが、例示であり、限定ではない。

（実験１ａ）
（ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂（０．５〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ）からのポリビニルアセトフェノンの調製についての一般的手順）
ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂の一部に、１：２０〜１：１００（ｗ／ｖ）の割合で、ジクロロエタンまたは他の適切な溶媒を加え、所定の時間にわたって、膨張させた。膨張期間の間、この混合物に塩化アセチルを加え得る。この混合物の膨張の間、膨張を促進させるために、加熱し得る。膨張後、樹脂に、１〜１０モル当量の塩化アセチルを加え、その後１〜１０モル当量の塩化アルミニウムまたは他の適切なフリーデル−クラフト試薬を加えた。この反応を、６〜２４時間またはＨＣｌガスの放出が停止するまで、５０℃〜６５℃で加熱した。この樹脂を、濾過によって単離し、アセトン、水、濃ＨＣｌ、水およびアセトンでリンスした。次いで、この樹脂を、５０℃〜８０℃にて、減圧下で乾燥した。

（実験１ｂ）
（ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂（０．５〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ）からのポリビニルアセトフェノンの調製についての一般的手順）
ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂の一部に、１：２０〜１：１００（ｗ／ｖ）の割合で、ジクロロエタンまたは他の適切な溶媒を加え、所定の時間にわたって、膨張させた。膨張期間の間、この混合物に塩化アセチルを加え得る。この溶媒を、樹脂から除去するが、これは乾燥させない。この樹脂を、ジクロロエタンまたは他の適切な溶媒中で、塩化アルミニウムを用いて調製した、１〜１０モル当量の塩化アセチル溶液に加えた。この反応を、６〜２４時間またはＨＣｌガスの放出が停止するまで、５０℃〜６５℃で加熱した。この樹脂を、濾過によって単離し、アセトン、水、濃ＨＣｌ、水およびアセトンでリンスした。次いで、この樹脂を、５０℃〜８０℃にて、減圧下で乾燥した。

（実験２ａ）
（α−ケトアルデヒド ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂（０．５〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ）の調製についての一般的手順）
ポリビニルアセトフェノン ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂の一部に、１：１〜１：１００（ｗ／ｖ）の割合で、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶媒を加え、これを所定の時間にわたって膨張させた。膨張の間、この混合物を、膨張を促進させるために加熱し得る。膨張後、４８％ＨＢｒ（Ｆｌｏｙｄ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５０２２−５０２７を参照のこと）を、室温でゆっくり加え、その後に、温度を６５℃〜９５℃に上げ、そしてＤＭＳ（ジメチルスルフィド）を、蒸留によって集めた。ＤＭＳ蒸留の完了後、この反応物を９５℃まで加熱するか、またはさらに２〜８時間、還流した。この樹脂を、濾過によって単離し、水およびアセトンで連続的に洗浄した。次いで、この樹脂を、最低でも１．５時間、８０℃にて、減圧下で乾燥した。

（実験２ｂ）
（α−ケトアルデヒド ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂（０．５〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ）の調製についての一般的手順）
１２ｇのポリビニルアセトフェノン ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂に、８０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。次いで、臭化水素酸（２０ｍＬ）を、室温で、穏やかに攪拌しながら加えた。次いで、この温度を、約８時間、８５℃まで上げ、その後、この樹脂をＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ／アセトン混合物、アセトンおよび水の中で洗浄した。この樹脂を、乾燥機で６０℃にて乾燥させた。

（実験３）
（尿素取り込み実験（Ｂａｔｃｈ））
本発明の実施形態に従って作製されたα−ケトアルデヒドポリマーを、６０ｍｇ／ｄＬ濃度に調製された尿素溶液に加えた。α−ケトアルデヒドポリマーと尿素溶液の比率を、１グラムのα−ケトアルデヒドポリマーと１００ｍＬの尿素溶液の比率で保ち続けた。一般的に、約５００ｍｇのα−ケトアルデヒドポリマーを、シールしたパイレックス（登録商標）（ｐｙｒｅｘ）ボトルの中の５０ｍＬの尿素溶液に加え、３７℃で、８時間混合する。フラスコの内容物を冷却し、次いで、溶液の尿素濃縮物を、以下で述べる実験４によって測定する。

（実験４）
（ウレアーゼ法による尿素の測定）
水溶性サンプル由来の尿素濃縮物を、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ／Ｈｉｔａｃｈｉ分析機で、ＴＡＬＫＥおよびＳＣＨＵＢＥＲＴの方法（Ｔａｌｋｅ ＨおよびＳｃｈｕｂｅｒｔ ＧＥ．，Ｋｌｉｎ Ｗｓｃｈｒ．１９６５；４３：１７４を参照のこと）に従って、測定した。

（実験５）
（ＣＯＣＨＯ定量化）
α−ケトアルデヒド基の定量化を、公知の手順によって決定した（例えば、米国特許第４，０１２，３１７号；Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，４，８９２−９００（１９５０）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，１４３４−１４３６（１９４２）を参照のこと）。この方法は、過剰の水酸化ナトリウムを用いて、まず全てのα−ケトアルデヒドをマンデル酸基へと転換することによってα−ケトアルデヒド含有量を測定する、間接的な方法である。マンデル酸基のｍｍｏｌｅを、塩酸を用いる、過剰な塩基のｐＨ７への逆滴定によって決定し、使用した塩基の量と滴定した量の間の相違を計算した。

１００ｍｇの樹脂に、攪拌しながら、３ｍＬのＤＭＳＯおよび３ｍＬの０．５Ｎ ＮａＯＨを加えた。１５分後、１０ｍＬの蒸留水を加え、その後、この溶液が、ｐＨ７で安定するまで、０．１Ｎ ＨＣｌを用いた滴定によって、水酸化ナトリウムを中和した。

（実験６）
（ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂（０．５〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ）のアルキル化についての一般的手順）
ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂の一部に、１：１〜１：１００（ｗ／ｖ）の割合で、ジクロロエタンまたは他の適切な溶媒を加えた。この混合物に、溶媒に対して０．１％〜１０％のニトロメタン（ｖ／ｖ）を加え、その後に、０．１モル〜１０モル当量のハロゲン化アルキルを加えた。この混合物を、所定の時間にわたって、膨張させ、ＡｌＣｌ_３（樹脂の０．１〜１０モルパーセント）を加えた。この混合物を、周囲〜５０℃までの範囲の温度で、２〜４時間攪拌した。このアルキル化樹脂を濾過によって単離し、溶媒でリンスした。α−ケトアルデヒドアルキルポリマーを調製するためのアセチル化および酸化を、上で議論した実験１ｂおよび２のように完了した。樹脂による尿素の取り込みを完了させ、そして上で議論したように実験３および４によって測定した。

（実験７）
（α−ケトアルデヒド ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂ビーズ（実験１ａによって、３％ ＰＳ／ＤＶＢ、５μｍ〜１ｍｍ））
塩化アセチル（１０ｍＬ）、７５ｍＬのジクロロエタン、および１０．９１８ｇの樹脂ビーズを、合わせて、膨張させた。この樹脂ビーズは、市販されており、５μｍ〜１ｍｍまでの範囲の粒子の大きさの３重量％のジビニルベンゼンを含む。この溶媒および塩化アセチルを濾過し、この樹脂を１００ｍＬのジクロロエタン、１２ｍＬの塩化アセチルおよび１５．３１０ｇのＡｌＣｌ_３と合わせた。この反応物を、６時間加熱し、そしてこのアセチル化型ポリマーのビーズを、濾過によって単離し、５００ｍＬの水および２００ｍＬのアセトンで洗浄した。このビーズを風乾させた。６．２００グラムのこのアセチル化型ポリマーのビーズを、１５０ｍＬのＤＭＳＯに加え、そして８０℃まで加熱し、その後で、４８％のＨＢｒを滴下した。この反応物を、３時間加熱し、そしてこの樹脂を濾過によって単離し、２００ｍＬの水および２００ｍＬのアセトンでリンスした。風乾後、１グラムの樹脂につき４７．３ｍｇの尿素の取り込み値を、上で議論した実験３および４に従って得た。

（実験８）
（α−ケトアルデヒド ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂ビーズ（実験１ａによって、７０〜８０％ ＰＳ／ＤＶＢ））
１００ｇの湿ったポリスチレン樹脂ビーズ（Ｓｕｐｅｌｃｏ，Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ−４）を、この樹脂ビーズの中のＴＨＦを抽出することによって、乾燥させた。この樹脂ビーズは、市販されており、５μｍ〜１ｍｍまでの範囲の粒子の大きさで、７０重量％〜８０重量％のジビニルベンゼンを含む。次いで、樹脂ビーズを、２×１５０ｍＬのジクロロエタンでリンスした。この樹脂ビーズを、３００ｍＬのジクロロエタンおよび５０ｍＬの塩化アセチルを用いて膨張させた。この溶液をデカントし、１００ｍＬの塩化アセチルを加えた５００ｍＬの新しいジクロロエタンを、この樹脂と合わせ、その後１４７．３８ｇのＡｌＣｌ_３と合わせた。この反応物を、４８時間、４２℃まで加熱した。この樹脂を濾過によって単離し、３〜５時間にわたって７５０ｍＬの濃ＨＣｌを含む４Ｌの水でリンスした。この樹脂を２Ｌの水でリンスした後、１ＬのＤＭＳＯでリンスした。この樹脂ビーズを、５００ｍＬのＤＭＳＯおよび２００ｍＬの４８％ＨＢｒが入った反応フラスコに移した。この混合物を、加熱して還流し、２４時間混合させた。この樹脂ビーズを、濾過によって単離し、２時間にわたって４Ｌの水でリンスし、３時間、減圧下で８０℃にて乾燥させた。乾燥後、１グラムの樹脂につき８．８ｍｇの尿素取り込み値を、実験３および４によって行ったようにして得た。

（実験９）
（α−ケトアルデヒド ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマー樹脂ビーズ（実験１ｂによって、ＰＳ／１％ＤＶＢ））
４０ｍＬのジクロロエタンおよび１５ｍＬの塩化アセチルを入れた、乾燥させておいた３００ｍＬ三口フラスコに、このポリマー樹脂ビーズ（２．５ｇ）を３時間にわたって入れることによって、ポリスチレン−ジビニルベンゼンのコポリマーのビーズの調製を達成した。この膨張させたポリマーを、過剰のジクロロエタンでリンスし、濾過によって単離した。３００ｍＬフラスコの別々の乾燥した丸底に、２５ｍＬのジクロロメタン、７ｇのＡｌＣｌ_３、および４．５ｍＬの塩化アセチルを加えた。この混合物を溶解させ、その後に予め膨張させた樹脂を加えた。この混合物を、一定に攪拌しながら、１４時間、６５℃〜７５℃で反応させた。この樹脂を濾過によって単離し、以下の手順によってリンスした。最初に３００ｍＬのジクロロメタン、４００ｍＬのアセトン、３００ｍＬの水、９０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた３００ｍＬの水、６００〜８００ｍＬの水、そして最後に１５０ｍＬのアセトン。このアセチル化型ポリマーを、減圧下で乾燥した。このアセチル化型樹脂を、３０ｍＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）が入った２５０ｍＬフラスコに移し、３０〜４５分間、８０〜９０℃で浸した。この反応物に、１０ｍＬのＨＢｒを滴下し、２時間加熱した。この反応物を、さらに２時間還流させ、冷却し、ＤＭＳＯ、水、アセトンでリンスし、濾過によって単離した。このα−ケトアルデヒド ＰＳ／１％ＤＶＢポリマービーズを、減圧下で乾燥させた。実験３および４に従って、１グラムのα−ケトアルデヒドポリマーにつき４５ｍｇの尿素の尿素取り込みを有した。

（実験１０）
（ポリアセトフェノンを生成するための１％ ＰＳ／ＤＶＢビーズのアセチル化の拡大）
このポリマー樹脂ビーズを、６００ｍＬのジクロロエタン、２００ｍＬの塩化アセチル、および４５ｇのポリマーを入れた、乾燥させておいた１Ｌの三口フラスコに入れることによって、ポリスチレン−ジビニルベンゼン（１％ ＰＳ／ＤＶＢ、７５〜１５０メッシュ）コポリマービーズの調製を達成した。３時間後、このポリマー樹脂を、濾過によって単離し、過剰のジクロロエタンで洗浄した。乾燥させた１Ｌフラスコの丸底に、５００ｍＬのジクロロエタン、１４６ｇのＡｌＣｌ_３、および１００ｍＬの塩化アセチルを加えた。この混合物を溶解させ、その後、６５〜７５℃で、１００ｍＬのジクロロエタンを加えた。予め膨張させた樹脂を、この溶液にゆっくり加え、穏やかに攪拌しながら１４時間にわたって６５〜７５℃で反応させた。この樹脂を濾過によって単離し、そしてジクロロエタンでリンスした。この樹脂を、６００ｍＬのジクロロエタン、過剰のアセトンおよび２３％のＨＣｌ溶液を用いて洗浄し、濾過によって単離した。５００ｍＬのアセトンを用いた最後の洗浄の前に、この最後の水のリンスが、中性ｐＨであることを確認した。

（実験１１）
（α−ケトアルデヒド １％ ＰＳ／ＤＶＢビーズの調製）
乾燥させた２Ｌの三口丸底フラスコに、２４０ｍＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）および実験１０からの１６グラムのアセチル化型樹脂を加えた。この反応混合物を、緩やかに攪拌しながら、８０℃〜９０℃で、４５〜６０分間、混合させた。この混合物に、２時間にわたって、ジメチルスルフィドを蒸留しながら、８０ｍＬの４８％臭化水素酸を加えた。この反応物をさらに２時間還流させた。この反応物を、冷却させ、そしてα−ケトアルデヒド１％ＰＳ／ＤＶＢビーズを、濾過によって単離し、水およびアセトンで、連続して洗浄した。次いで、最低で１．５時間、減圧下で、８０℃にて、この樹脂を乾燥させた。このα−ケトアルデヒド ＰＳ／１％ＤＶＢポリマービーズを減圧下で乾燥させ、実験３および４に従って、１グラムのα−ケトアルデヒドポリマーにつき３９．６ｍｇの尿素の尿素取り込みを有した。

（実験１２）
（尿素取り込み試験Ｉ）
様々な量のＤＶＢを有する、いくつかのポリスチレン樹脂ビーズを、実験３および４に従う尿素取り込み結果を伴う、実験７、８および９に従って調製した。この結果を以下の表１に示す。

（実験１３）
（α−ケトアルデヒド樹脂のγ線照射）
この実験を、尿素取り込みに対する、γ線の効果を決定するために行った。本発明の実施形態に従って作製した樹脂材料を、実験３および４に従って樹脂１グラムにつき、４３．８ｍｇの尿素取り込み値を有すると決定した。この同じ樹脂材料を、約４０Ｇｋｙ〜約５０Ｇｋｙのγ線照射に曝露し、樹脂１グラムにつき４３．６ｍｇの尿素の尿素取り込み値を、実験３および４に従って得た。

（実験１４）
（尿素取り込み試験ＩＩ）
５０ｍＬの５０５．８ｍｇ／ｄＬの尿素溶液に、実験１０と同様に調製した０．５０７ｇのα−ケトアルデヒドポリマーを加えた。この混合物を、パイレックス（登録商標）ボトルの中に入れシールし、２４時間攪拌しながら５０℃まで加熱した。この尿素濃度を、実験４に従って測定し、そして、このα−ケトアルデヒドポリマーは１グラムのα−ケトアルデヒドポリマーにつき、１０９ｍｇの尿素の尿素取り込みを有した。

（実験１５）
（尿素取り込み試験ＩＩＩ）
実験９と同じように調製された、このα−ケトアルデヒドポリマーによる尿素取り込みを、米国特許第４，０１２，３１７号に記載の実施例１１〜１５における手順に従って測定した。１００ｍｇのポリマーおよび１５ｍＬの１ｇ／Ｌの濃度の尿素水溶液、０．０５モル濃度のリン酸一カリウム（ｐＨ７）または炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムのｐＨ１０の０．０５モル／Ｌの溶液のいずれかと混合させた。シールしたボトルの内容物を、二連で調製し、平均された結果のサンプルを用いて、３７℃にて、１５時間混合した。尿素取り込みを、実験４に従って測定した。この結果を以下の表２に示す。

１．実験９に従って調製されたα−ケトアルデヒドポリマー。
２．米国特許第４，０１２，３１７号の実施例３に従って調製されたα−ケトアルデヒドポリマー。

（実験１６）
（尿素取り込み試験ＩＶ）
実験９において調製されたα−ケトアルデヒドによる尿素取り込みを、米国特許第４，０１２，３１７号の実施例５に記載の手順によって測定した。２５ｍｇのα−ケトアルデヒドポリマーを、５ｍＬの１ｍｏｌ／ｌの濃度の尿素水溶液、ならびに０．０５モル濃度のリン酸一カリウム（ｐＨ７）または炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムのｐＨ１０の０．０５ｍｏｌ／Ｌの５ｍＬの溶液のいずれかを含む、５ｍＬの溶液と合わせた。このシールしたパイレックス（登録商標）ボトルの内容物を、３７℃で、１５時間混合させ、濾過し、そして水の２０ｍＬアリコートを用いて、１０回洗浄した。次いで、この樹脂を減圧下で乾燥させた。α−ケトアルデヒドポリマーの中の尿素を、元素分析によって、窒素のパーセントとして測定した。表３の結果は、以下に示すように、米国特許第４，０１２，３１７号において調製された、α−ケトアルデヒドポリマーからの結果の比較を提供する。

１．実験３および４に従って１グラムのポリマーにつき４７．３ｍｇの尿素の尿素取り込みを有する、実験９に従って調製されたα−ケトアルデヒドポリマー。
２．米国特許第４，０１２，３１７号の実施例３に従って調製されたα−ケトアルデヒドポリマー。
３．米国特許第４，０１２，３１７号の実施例６からの尿素取り込みに基づく窒素パーセント値。

上記で記載のように、本発明は、本発明の実施形態に従って作製された、高分子ケトアルデヒド構成物を利用し得る材料、デバイス、装置およびシステムを提供する。本発明の高分子構成物は、特に、例えば、透析治療の間使用される溶液から生理学条件下で、尿素などを除去するのに適している。本発明の結合材料は、例えば、フェニル環、α−ケトアルデヒド基、および必要に応じて、α−ケトアルデヒド基に近接するフェニル環と結合された１つ以上の活性化化学基を含むように改変されている、架橋型ポリスチレンから構成される多孔性ビーズ材料を含む任意の適切なタイプの材料を含み得る。ある実施形態では、本発明の尿素結合材料は、透析治療の間の透析流体のような流体から尿素を除去し得る。

ある実施形態では、本発明は、溶液中の尿素を除去する、本発明の実施形態に従って作製された尿素結合材料を利用するデバイスを包含する。一般的に、このデバイス１０は、図１に示されるように、流体が、入り口１６を通ってデバイス１０を通過し得、そして必要に応じて、出口１８を通り、このデバイスの外に流し出す、内部１４を定義する本体１２を備える。このデバイス１０は、その内部１４の中で、本発明の尿素結合材料２０を含む。このデバイス１０は、例えば、層になった配置のように、任意の適切な方法において、この尿素結合材料を含み得る。この流体がこのデバイスを通って通過する間、この尿素結合材料が、流体から尿素を除去するように作用する。

適用される場合、このデバイスは、特に、透析治療の間、透析溶液から尿素を除去するのに適している。ある実施形態では、このデバイスは、持続的流量腹膜透析のような透析治療の間、分析物が、患者の中へ、患者の中を通って、および患者の外へと循環される、患者ループと任意の適切な方法で連結された化学的カートリッジを備える。この点について、この患者へ、患者の中を通って、患者の外への循環より前に、このデバイスを頻繁に通過する場合、このデバイスは、この透析溶液から治療に有効な尿素の量を除去するために使用され得る。これは、透析クリアランスを高め得、そして透析治療の間、有効なクリアランスレベルを維持するために必要な透析流体の量を最小化し得る。ある実施形態では、この尿素結合デバイスは、透析のような医学治療の間に使用される溶液から尿素を除去し得る。有効な尿素取り込みを達成するために、ある実施形態では、このデバイスは、本発明の実施形態に従って作製された、約５００ｇ以下の高分子材料を含む。

この化学的カートリッジは、治療を促進させるために、尿素結合材料の他に、任意の適切な数、タイプおよび量の材料を含み得る。例えば、この化学的カートリッジは、クレアチニン、β２−ミクログロブリンなどの除去のための炭素層、リン酸塩などを除去するための材料層、および尿素などを除去するための尿素結合材料を包含し得る。

上で議論されたように、本発明は、流体から成分を除去し得るシステムを提供する。このシステムは、例えば、治療的用途および診断的用途を含む種々の異なる用途に、適用され得る。ある実施形態では、このシステム２２は、上で議論されたように、および図１に示されるように、このデバイス１０と結合された、流体が流れ得る流体経路を備える。この流体経路は少なくとも、この流体が、このデバイスに入ることを可能にする、流入流体経路２４を含む。必要に応じて、多数の他の適切な流体経路が、この流体がデバイス１０を通っておよびデバイス１０の外に通過することを可能にする、流出流体経路２６のようなデバイスと結合され得る。

ここで本明細書に記載された好ましい実施形態への種々の変更および改変は、当業者に明らかであることが、理解されるべきである。そのような変更および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、そしてその意図された利点を縮小させることなく、なされ得る。それゆえ、そのような変更および改変は、添付された特許請求の範囲によって網羅されることが、意図される。

図１は、本発明の実施形態に従う、高分子構成物を含むデバイスを包含するシステムの模式図である。

Claims (25)

1. 溶液から有効な量の１つ以上の成分を除去し得る、ケトアルデヒド基を含む高分子構成物を生成する方法であって、該方法は、以下：
   フェニル基を含む樹脂材料を調製する工程；
   該フェニル基上でアセチル基を形成する工程；および
   ケトアルデヒド基を形成するために、スルホキシドおよび酸と、該アセチル基とを反応させる工程を含む、１段階の反応を介して、該アセチル基を酸化する工程；
   を包含する、方法。
2. 前記樹脂材料が、ポリスチレン、架橋型ポリスチレンおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記樹脂材料が、該樹脂材料の０．０１重量％〜９９．９重量％の範囲の量で、スチレンを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記アセチル基が、フリーデル−クラフト反応を通して形成された、請求項１に記載の方法。
5. 前記フリーデル−クラフト反応が、前記樹脂材料と、ジクロロエタンおよび塩化アセチルとを反応させる工程を含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記スルホキシドが、脂肪族スルホキシドを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記酸が、ハロゲン化水素酸を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記酸化工程が、前記酸を加えた後、還流条件下で進行される、請求項１に記載の方法。
9. 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記高分子構成物が、生理的溶液から前記有効な量の１つ以上の成分を除去し得、かつ、該成分は、求核部分、電子豊富な化学基、ルイス塩基、ブレンステッド塩基、アニオン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
10. 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記高分子構成物が、生理的溶液から前記有効な量の１つ以上の成分を除去し得、かつ、該成分は、ハロゲン化物、および自由電子対を有する１つ以上のヘテロ原子を含む分子またはラジカル、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
11. 請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記ヘテロ原子が、硫黄、窒素、酸素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
12. 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記高分子構成物が、生理的溶液から前記有効な量の１つ以上の成分を除去し得、かつ、該成分は、尿素、クレアチニン、尿酸、β−２ ミクログロブリン、代謝性廃棄物、タンパク様物質、生物学的物質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
13. 芳香族α−ケトアルデヒドを含む、高分子構成物を調製する方法であって、該方法は、以下：
    フェニル基を含むポリマー材料を調製する工程；
    該ポリマー材料をアセチル化し、それによって、アセチル基を該フェニル基に結合させる工程；ならびに
    該アセチル基と、スルホキシドおよびハロゲン化水素酸とを反応させる工程を含む１段階の反応を介して該アセチル基を酸化し、それによって、α−ケトアルデヒドを形成する工程；
    を包含する、方法。
14. 前記スルホキシドが、脂肪族スルホキシドを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ハロゲン化水素酸が、臭化水素酸を含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記ポリマー材料が、ポリスチレン、架橋型ポリスチレン、多孔性樹脂材料、巨大多孔性樹脂材料、非多孔性樹脂材料、ゲル樹脂材料およびそれらの混合物からなる群より選択される樹脂材料を含む、請求項１３に記載の方法。
17. 前記高分子構成物が、有効な量のγ線照射で滅菌される、請求項１３に記載の方法。
18. 生理的溶液から有効な量の１つ以上の成分を除去し得る、グリオキサール基を含むバインダー材料を生成する方法であって、該方法は以下：
    樹脂材料を調製する工程；
    アセチル基を形成する工程；ならびに
    グリオキサール基を形成するために、スルホキシドおよびハロゲン化水素酸と、該アセチル基とを反応させる工程を含む、１段階の反応を介して、該アセチル基を酸化する工程；
    を包含する、方法。
19. 前記グリオキサール基が、水和グリオキサール基、非水和グリオキサール基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記成分が、求核部分、電子豊富な化学基、ルイス塩基、ブレンステッド塩基、アニオン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記成分が、ハロゲン化物、および自由電子対を有する１つ以上のヘテロ原子を含む分子またはラジカル、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
22. 前記ヘテロ原子が、硫黄、窒素、酸素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記成分が、尿素、クレアチニン、尿酸、β−２ ミクログロブリン、代謝性廃棄物、タンパク様物質、生物学的物質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
24. 前記バインダー材料が、血液透析治療の間、１つ以上の前記成分を除去し得る、請求項１８に記載の方法。
25. 前記スルホキシドが、ジメチルスルホキシドを含み、かつ前記ハロゲン化水素酸が、臭化水素酸を含む、請求項１８に記載の方法。

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