JP4808781B2 - リポ酸誘導体及びこれを含有した皮膚外用剤組成物 - Google Patents
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Description
したがって、身体の代謝過程で発生するフリーラジカルや紫外線照射及び炎症反応によって媒介されるフリーラジカルを消去して細胞膜を保護し、既に損傷された細胞を活発な新陳代謝によって再生して細胞を増殖させるときに、皮膚が迅速に回復し、健康な皮膚を維持することができる。老化には、フリーラジカルのみならず、基質蛋白質分解酵素(Matrixmetalloproteinase;MMP)という酵素が関与する。すなわち、生体内でコラーゲンなどの細胞外基質の合成及び分解は適切に調節されるが、老化の進行とともにその合成が減少し、コラーゲンを分解する酵素であるMMPの発現が促進されることで、皮膚の弾力低下及びしわ形成がもたらされる。また、このような分解酵素は、紫外線照射によって活性化されることもある。したがって、細胞内で活性化が誘導されるMMP発現を調節したり、その活性を抑制することができる物質の開発が要求されている。今まで化粧品の素材として使用されたほとんどの原料は、単純に酵素活性のみを抑制するものであった。そのため、本発明では、細胞内自然老化及び光老化によって発現が誘導されるMMP発現及び活性を調節しようとした。
医学及び科学の発達と伴って老齢化社会に変化しながら、老化に対する関心が増大しており、老化の一種である脱毛症者の数も幾何級数的に増加している。一方、このような脱毛症に対する関心及び悩みは、壮年層のみならず青年層及び女性層にまで拡大されており、治療を望む脱毛症者たちは、優れた効能の新しい育毛剤開発を切実に要求している。また、過多な皮脂分泌のために皮膚がつやつやする症状を脂漏性皮膚症状というが、この症状は、脱毛症状と一緒に表れることが多く、角質をよく生じさせ、ふけを生成するので外観上良好でなく、この状態が激しくなる場合、慢性皮膚疾患である脂漏性皮膚炎にも進行されうる。
5−α−レダクターゼは、男性ホルモンであるテストステロンと密接な関連のあるもので、皮膚細胞及び頭部の皮脂腺で5−α−レダクターゼによってテストステロンがジヒドロテストステロンに転換されることで、皮脂分泌細胞の活性増進及び皮脂分泌の促進をもたらすと知られている。また、ジヒドロテストステロンは、血管を通して毛乳頭に移動し、毛−マトリックス細胞内に存在するアデニル・シクラーゼ活性を軽減させ、毛嚢の大きさを減少させるので、結果的に毛嚢が退化されながら、毛髪が細くなってはげ頭となる。このために、最近は、5−α−レダクターゼ酵素の抑制剤を使用した皮脂分泌抑制剤、ふけ生成抑制剤及び毛髪成長促進剤の開発が活発になされている。
次に、色素沈着による皮膚変化に対する関心が増大している。皮膚色に影響を与える色素としてメラニン、 メラノイド、カロチン、ヘモグロビンなどがあるが、これらのうち最も重要なものがメラニンで、生合成に影響を及ぼす最も大きな要因は、紫外線及び体内ホルモン分泌である。メラニンは、紫外線を吸収または散乱させることで、紫外線からの皮膚損傷を防止する大きな役割をするが、特別な最大の吸収波長なしに全領域の光を吸収する。メラニンの生合成を通して、アミノ酸の一種であるチロシンがメラノサイトのメラノソームでチロシナーゼによって酸化され、ジヒドロキシフェニルアラニンに転換されることを始めとして、継続する一連の酸化過程を経て褐色メラニン(pheomelanin)、黒色メラニン(eumelanin)の重合体が形成される。このような生合成過程は、メラノソームという特殊な形態の褐色細胞内小器官で進行されるが、メラニン顆粒を含むメラノソームは、核周辺部位から樹枝状突起端部に移動し、ケラチノサイトの食細胞作用によって細胞質内に移動し、これらはケラチノサイトの核周辺に蓄積される。既にアスコルビン酸(日本特開平4−9320)、ハイドロキノン(日本特開平6−192062)、コジック酸(日本特開昭56−7710)、アルブチン(日本特開平4−93150)及び多数の天然植物抽出物などが美白化粧料として利用されているが、化粧品剤形での安定性低下、異臭の発生、生体レベルでの効能及び効果の不明確さなどの問題によって、その使用が制限されている実情である。
上記のような問題点を解決するために、最近、多様な化学物質の誘導体が開発されており、誘導体化は、安定性、溶解度の改善、経皮吸収増進、毒性減少及び新規化合物の開発に対する消費者呼応度の増加などを通して化粧品原料の開発価値を増加している。
さらに、本発明者たちは、化粧品への応用可能性を研究した結果、水溶性の生分解性高分子であるポリエチレングリコール(PEG)とリポ酸を重合することで、改善した溶解度、安定性、経皮吸収率及び細胞毒性、優れた抗酸化効果、美白効果、抗老化効果及び皮膚刺激改善効果を確認し、化粧品としての優れた効能を期待できることを見出した。
一般的に、各誘導体の水溶性重合体部は、非毒性及び生体適合性を有し、典型的に約2〜300個の末端を有することを特徴とする。前記重合体の例として、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリオレフィン系アルコールなどが含まれるが、これらに制限されることはない。
水溶性ポリエチレングリコール(PEG)は、HO−(CH2CH2O)nCH2CH2−OHの基本構造を有する物質として、食物や化粧品に時々使用されており、活性物質が分解されてなくなることを遅延させる効果があり、薬剤の処方に大いに使用されてきた。PEGは、人体に無毒性の高分子であり、人体に抗原性がなく、体内で容易になくなる物質であって無害である(Milos Dedlak,Collcet.Czech.Chem.Commun.,70:260−290,2005)。
ポリエチレングリコール(PEG)を活性物質と接合させる反応をPEGylationといい、反応産物をPEGコンジュゲートという。このような反応を通して活性物質の安定性を向上させ、半減期を高め、酵素の分解を防ぐことができ、低い濃度の活性物質を処理することで、毒性を低下させ、経済的に使用することができる。また、活性物質の難溶性を改善し、毒性を減少させ、高濃度で製形に含まれるという長所がある(Claudia Furijteier−Polloth,Toxicology,214:1−38,2005,Robert A.Scott et al.,Biomaterials.,20(15):1371−1380,1999,R.B.Greenwald,J.contr 74:159−171,PEG drugs:an overview,WO 2003/037385)。ポリエチレングリコール自体のフリーラジカル消去及びキサンチンオキシダーゼ(Xanthine oxidase)抑制効果はないが、損傷された細胞の膜を保護し、脂質過酸化や活性酸素発生を抑制することができると報告されている(Jian Luo,et al.,J.Neurochem.,83:471−480,2002)。
ポリエチレングリコールの接合方法は、一側の機能部位をカップリング剤で活性化させ、活性物質の作用基(−NH2、−OH、−COOH、−SH)と脱水素反応を起こすことで、活性物質とPEGとを連結する。このような結合は、接合された物質が皮膚内に透過するとき、生体酵素によって連結が切れて、元の活性物質としての機能を行えるエステル、チオエステル、アミド結合になるようにデザインする(Samuel Zalipsky,Advanced Drug Delivery Reviews,16:57−182,1995)。
リポ酸は、動物と植物に多様に存在する補酵素であり、ミトコンドリア内の酵素反応に関与する。オクタン酸(Octanoate)がリポ酸のC−8脂肪酸鎖の前駆体となり、システインが硫黄の供給源となってリポ酸の生合成が起きると知られている。リポ酸とその還元形態であるDHLA(dihydrolipoic acid)は、抗酸化剤としてよく知られており(Suzuki Y.T.et al.,Free Rad.Res.Commun.15:255−263,1991,Scott B.C.,et al.,Free Rad.Res.Commun.20:119−133,1994)、ビタミンC、Eの保護(Likkesfeldt,J.,et al.,FASEB J.12:1183−1189,1998,Kagen,V.E.,Serbinova,E.A.,Forte,et al.,J.Lipid Res.33:385−397,1992)、グルタシオン保護及び合成促進(Han D,et al.,Biofactors 6:321−338,1997,Sen CK,et al.,Free Rad.Biol.Med.22:1241−1257,1997)、金属キレート化(chelation)によって効果を増進させる(Gregus Z,et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.114:88−96,1992,Ou P,et al.,Biochem.Pharmacol.50:123−126,1995)。リポ酸は、NF−kBを抑制することで、抗炎症剤として紫外線による組織損傷を減少し、損傷されたコラーゲン繊維のみを除去する分解酵素の生成を促進する機能をする。また、紫外線によるmicrophthalmia−associated transcription factorの発現及びチロシナーゼ活性を抑制することで、メラニン形成を調節すると明示されている(Lin CB,et al.,J.Invest.Dermatol.119(6):1330−1340,2002)。
しかしながら、リポ酸は、水にほとんど難溶性であるため、化粧品及び薬物の剤形化に問題がある。また、反応性の大きいSH基(sulfhydryl group)を含有する化合物の特性上、酸化によって二硫化物を作るので、溶解度の減少、変色、変臭及び分解などのような安定性の問題が生じると知られており、これを改善するために、ビタミンC及びビタミンEとチオ化合物とを混合すると、長い期間の間安定的に保存可能な組成物が提供されると提案されている(A.Segall,et al.,J.Cosmet.Sci.,55:419−461,2004,EPO349797B1,日本特開昭53−7488)。
しかしながら、上記のような方法では、リポ酸の安定性改善に多くの限界があり、臭い、剤形安定性、効能効果の減少などのために皮膚外用剤への応用に限界がある。リポ酸を誘導体化した事例を挙げると、ビタミンC、ビタミンE、フラボノイドと接合して化粧品組成物として使用した特許(WO2005072505)、α−MSHと接合した美白剤の合成特許(WO95/08564)、リポ酸のチオール部位に脂肪酸を接合させて糖尿病疾患の治療剤として利用した特許(EP03 17264)などがあり、さらに、インドールと接合させて脂質過酸化抑制効率を高メーターり(Gurkan AS,et al.,Arch.Pharm.(Weinheim),338(2−3):67−73,2005)、糖尿病治療のためのヒドロキシスクシンイミドとの接合(Gruzman A,et al.,Bioorg.Med.Chemlet.,12(5):1183−1190,2004)、NOS(nitric oxide synthase)抑制剤との接合(Harnett JJ,et al.,Bioorg.Med.Chemlet.,12(11):1439−1442,2002)などの研究が報告されている。ポリエチレングリコールとリポ酸を接合させた事例はあるが、この事例は、特定の機能を目的としたものでなく、対照群として使用するためのものであった(Gruzman A,et al.,Bioorg.Med.Chemlet.,12(5):1183−1190,2004,Bruggraber SF,et al.,Gastroenterology,125(6):1705−1713,2003)。既存のリポ酸誘導体化研究の目的は、効能効果の増進であり、リポ酸をポリエチレングリコールの一側末端にエステル結合させることで、細胞毒性、安定性及び溶解度の改善効果、化粧品での優れた皮膚改善及び毛髪成長促進効果を表す発明は未だになかった。
すなわち、本発明の目的は、化粧料に含有したとき、抗酸化効果、美白効果、優れた抗老化効果、皮膚刺激改善効果、にきび抑制効果、頭皮のふけ生成改善効果及び毛髪成長促進効果を表す物質を開発し、その物質を含有する化粧料を提供することにある。
また、本発明の目的は、PEGの水溶性に基づいて、これらの非改質リポ酸対応物に比べて剤形化、加工及び伝達が容易なリポ酸の新しい水溶性誘導体を提供することにある。
また、本発明の目的は、非改質リポ酸対応物に比べて酸、高温及び紫外線に対する不安定性、経皮吸収率及び細胞毒性が改善された効果を有するリポ酸の誘導体を提供することにある。
また、本発明は、リポ酸の水溶性誘導体を有効成分として含む化粧料組成物を提供することにある。
好ましい実施例において、本発明の誘導体は、リポ酸部分とポリエチレングリコールとの間に、加水分解で分解可能な連結、例えばエステル連結を含む。したがって、このような実施例において、リポ酸−PEG誘導体は前駆物質として見なされ、これは、加水分解可能な連結が切れて、非改質リポ酸が遊離することを意味する。
ポリエチレングリコール部分のnは、4−2,000で、分子量が200−100,000Daである。Rは、−H、アルコキシ及びベンジルオキシなどの末端キャッピング基、ヒドロキシル、活性エステル、活性カーボネート、アセタール、アルデヒド、アルデヒドハイドレート、アルケニル、アクリレート、メータークリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、ヒドラジド、チオール、カルボン酸、リポ酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサル、ジオン、メシレート、トシレート、及びトレシレートなどの反応性官能基、または、これらの官能性同等物である。このとき、官能性同等物とは、化学式1で表示される物質の物性に影響を及ぼさない上記のアルコキシ基などの官能基の誘導体をいう。
本発明の誘導体を形成するために使用されるポリエチレングリコールは、線形、分枝形、フォーク形、亜鈴形構造を含む任意の多様な幾何構造を保有することができる。
本発明は、リポ酸のカルボニル炭素に共有結合した水溶性重合体を含み、加水分解的に分解可能な連結を形成するリポ酸誘導体を提供する。好ましい連結にはエステル、チオエステル及びアミドが含まれ、当分野で通常的に使用されるカップリング方法を用いて製造される。リポ酸−PEGコンジュゲートは、例えば、カルボン酸基、活性化カルボン酸、または、ヒドロキシル基及びチオール基などの酸ハライドと反応する官能基と、活性化された水溶性誘導体との反応によって形成される。実施例に記載したように、リポ酸で行われるカップリング反応のために、反応は、触媒量のカップリング剤、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボイミド(EDCI)、N,N'−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で起きることが好ましい。
また、本発明のリポ酸誘導体化合物は、水に非常によく溶解されるので、この化合物を使用するとき、過敏反応を起こす要因となる界面活性剤及び有機溶媒を使用しなくてもよく、結果的に高濃度で組成物に含有される。
また、本発明は、リポ酸水溶性誘導体を主要活性成分として含有する皮膚外用剤組成物を提供するものである。
また、本発明は、リポ酸−PEGコンジュゲートの含量が、皮膚外用剤組成物全体に対して凍結乾燥重量を基準に0.001−30.0重量%であることを特徴とする皮膚外用剤組成物を提供する。前記リポ酸−PEGの含量が0.001重量%未満である場合は皮膚改善効果がほとんどなく、30.0重量%以上である場合は含有量増加に対する効果増大程度が微々たるもので経済的でない。
また、本発明は、前記皮膚外用剤組成物が化粧水、ジェル、水溶性リキッド、クリーム、エッセンス、パック、水中油(O/W)型及び油中水(W/O)型の剤形、パウダー、軟膏剤、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、シャンプー、リンスから選択されることを特徴とするリポ酸−PEGコンジュゲートを主要活性成分として含有する皮膚外用剤組成物を提供する。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートは、しみ、そばかす及び皮膚色素沈着の原因となる物質であるメラニン生成抑制効果、チロシンからメラニンを形成する一連の酸化反応と関連した酵素であるチロシナーゼの抑制効果などの美白作用を表した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートは、にきびの原因となるにきび菌株の成長抑制、及び5−α−レダクターゼの活性阻害による皮脂分泌抑制を通してにきびの防止効果を表した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートが、リポ酸と比較して酸性、高温、紫外線の条件で安定的であることを確認した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートが、リポ酸と比較して水溶液での非常に大きい溶解度を有することを確認した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートが、リポ酸と比較して低い細胞毒性を有することを確認した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートが、リポ酸と比較して改善した経皮吸収率を有することを確認した。
また、リポ酸−PEGコンジュゲートが、頭皮のふけ生成及び掻痒症を予防したり、毛髪成長を促進させる効果を有することを確認した。
したがって、上記のようなリポ酸−PEGコンジュゲートを含有する化粧水、クリーム、乳液、パック、パウダー、軟膏剤、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、シャンプー、リンスなどの化粧料組成物は、抗酸化効果、コラーゲン分解酵素活性調節効果、美白、皮膚刺激緩和効果、ふけ生成及び毛髪成長促進効果などの優れた皮膚外用剤効果を有し、リポ酸含有組成物と比較して酸、高温及び紫外線条件に安定的であり、低い毒性によって高農度を含有することができ、剤形化が有利であることが分かる。
枝付きの丸いフラスコ内に250mgのメトキシポリエチレングリコール(M.W.1000)、58mgのリポ酸、52.7mgのEDCI及び触媒としてのDMAPを微量添加し、光の不在下で3時間の間攪拌しながら反応させた。反応混合物の溶媒を減圧蒸発で除去し、乾燥残留物を少量のジクロロメーターンに溶かし、これにジエチルエーテルを添加した。生成された沈殿産物をフィルタで収集し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥した。反応産物の純度を水/アセトニトリル勾配で溶出されるC18逆相カラムの高性能液体クロマトグラフィ法(HPLC)を用いて確認した。合成物は、淡黄色の結晶として得られ、その収率は95%以上であった。
リポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧水の製造
95%のエタノール8gにポリピロリドン0.05g、 オレイルアルコール0.1g、ポリオキシエチレンモノオレート0.2g、香料0.2g、パラオキシ安息香酸メチルエステル0.1g、少量の酸化防止剤、少量の色素を混合・溶解した。上記のように製造されたリポ酸−PEGコンジュゲート0.05g、グリセリン5gを精製水85.33gに溶解したものに前記混合液を添加した後、攪拌することで皮膚改善効果を有する化粧水を得た。
以下、実施例を通して本発明を一層具体的に説明する。ただし、これら実施例は、本発明の例示的な記載に過ぎなく、本発明の範囲がこれら実施例の記載に限定されることはない。
実施例1:リポ酸−PEG(2kDa)コンジュゲートの製造
枝付きの丸いフラスコ内に500mgのメトキシポリエチレングリコール(M.W.2000)、58mgのリポ酸、52.7mgのEDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボイミド)及び触媒としてのDMAP(N,N'−ジメチルアミノピリジン)を微量添加し、光の不在下で3時間の間攪拌しながら反応させた。反応混合物の溶媒を減圧蒸発で除去し、乾燥残留物を少量のジクロロメーターンに溶かし、これにジエチルエーテルを添加した。生成された沈殿産物をフィルタで収集し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥した。反応産物の純度を水/アセトニトリル勾配で溶出されるC18逆相カラムの高性能液体クロマトグラフィ法(HPLC)を用いて確認した。合成物は、淡黄色の結晶として得られ、その収率は92%以上であった。
実施例2:リポ酸−PEG(1kDa)コンジュゲートの製造
枝付きの丸いフラスコ内に250mgのメトキシポリエチレングリコール(M.W.1000)、58mgのリポ酸、52.7mgのEDCI及び触媒としてのDMAPを微量添加し、光の不在下で3時間の間攪拌しながら反応させた。反応混合物の溶媒を減圧蒸発で除去し、乾燥残留物を少量のジクロロメーターンに溶かし、これにジエチルエーテルを添加した。生成された沈殿産物をフィルタで収集し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥した。反応産物の純度を水/アセトニトリル勾配で溶出されるC18逆相カラムの高性能液体クロマトグラフィ法(HPLC)を用いて確認した。合成物は、淡黄色の結晶として得られ、その収率は95%以上であった。
実施例3:リポ酸−PEG(500Da)コンジュゲートの製造
枝付きの丸いフラスコ内に120mgのメトキシポリエチレングリコール(M.W.500)、58mgのリポ酸、52.7mgのEDCI及び触媒としてのDMAPを微量添加し、光の不在下で3時間の間攪拌しながら反応させた。反応混合物の溶媒を減圧蒸発で除去し、乾燥残留物を少量のジクロロメーターンに溶かし、これにジエチルエーテルを添加した。生成された沈殿産物をフィルタで収集し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥した。反応産物の純度を水/アセトニトリル勾配で溶出されるC18逆相カラムの高性能液体クロマトグラフィ法(HPLC)を用いて確認した。合成物は、淡黄色の結晶として得られ、その収率は94%以上であった。
実施例4:溶解度実験
蒸溜水1mlに前記実施例1〜3の方法で製造されたリポ酸−PEG誘導体化合物の添加量を増加させながら溶解し、ヘイズメーター(Haxemeter、NHD−300A、Nippon denshocku IND.)で溶解度を測定した。測定結果、流動性があり、測定値が0.5以下であるリポ酸化合物の添加量を溶解度とした。その結果を下記の表1に示した。
実施例5:細胞毒性実験
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートと非改質リポ酸の細胞毒性を評価するために実施された。線維芽細胞(fibroblast)を24−ウェル試験プレートに1×105個ずつ入れて24時間の間付着させた。その後、評価しようとするリポ酸−PEGコンジュゲートと非改質リポ酸を処理した後、24時間の間培養した。24時間経過後に培地を除去し、各ウェル当たり細胞培養培地500μlとMTT溶液(2.5mg/ml)60μlを入れた後、2時間の間37°CでCO2培養機で培養した。培地を除去し、イソプロパノール HCl(0.04N)を500μlずつ入れた。5分間振盪して細胞を溶解させ、上澄み液を100μlずつ96−ウェル試験プレートに移した後、マイクロプレート判読機で565nm吸光度を測定した。数学式1によって細胞生存率(%)を計算した。
[数学式1]
細胞生存率(%)=[(St−Bo)/(Bt−Bo)]×100
Bo:細胞培養培地のみを発色反応したウェルの565nm吸光度
Bt:試料を処理していないウェルを発色反応したウェルの565nm吸光度
St:試料を処理したウェルを発色反応したウェルの565nm吸光度
実験結果、5mM濃度でのリポ酸−PEGコンジュゲートは、リポ酸より10−20%緩和された細胞毒性を有することに示された(表2)。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートの抗酸化効果を測定するために、実験室条件でアスコルビン酸(Ascorbic Acid)などの抗酸化剤及び非改質リポ酸を比較サンプルとして、DPPH法を用いて抗酸化活性を測定した。
DPPH法は、2,2−Di(4−tert−octylphenyl)−1−picrylhydrazyl free radical(DPPH)という遊離基を使用して還元力による抗酸化活性を測定する。被検物質によってDPPHが還元され、吸光度が減少する程度を空試験液の吸光度と比較し、波長560nmで自由ラジカル消去率を測定する。
試薬として2,2−Di(4−tert−octylphenyl)−1−picrylhydrazyl free radical(Aldrich Chem.Co.、M.W.=618.76)0.1mM溶液を使用し、61.88mgをメタノールに溶解して100mlにする。
測定方法として、
(1)96−ウェルプレートに0.1mMのDPPH溶液0.15ml及び試料溶液0.15mlを添加して迅速に攪拌し、25°Cで10分間の培養を開始する。
(2)その後、560nmでの吸光度Stを測定する。
(3)空試験は、試料溶液の代わりに蒸溜水を使用したことを除けば上記と同一に操作し、吸光度Btを測定する。
(4)もちろん、試料溶液のブランク(Blank)は、0.1mMのDPPH溶液の代わりにメタノールを使用したことを除けば上記と同一に操作し、吸光度Boを測定する。
効果の結果は、数学式2によって算出し、その結果は表3に示す通りである。
[数学式2]
抑制率(%)=[1−(St−So)/(Bt−Bo)]×100
St:試料溶液の自由ラジカル消去後の560nmでの吸光度
Bt:空試験溶液の自由ラジカル消去後の560nmでの吸光度
So:試料溶液の自由ラジカル無添加時、反応前の560nmでの吸光度
Bo:空試験溶液の自由ラジカル無添加時、反応前の560nmでの吸光度
表3に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)は、50mMの濃度でリポ酸より優れた抗酸化効果を有していたが、アスコルビン酸より低いDPPHラジカル消去効果を有していた。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートのチロシナーゼ抑制効果を測定するために、実験室条件でコジック酸(Kojic acid)などの抗酸化剤及び非改質リポ酸を比較サンプルとしてチロシナーゼ抑制効果を測定した。
チロシン(Tyrosine)からメラニンを形成する一連の酸化反応において、チロシナーゼは、チロシンがドーパ(Dopa)に酸化される過程と、ドーパがドーパキノン(Dopaquinone)に酸化される過程の二つの段階の反応を促進する酵素である。被検物質によってチロシナーゼ活性を抑制し、吸光度の減少程度を空試験液の吸光度と比較して波長490nmでの吸光度を測定する。
各試料150μl、50mMのリン酸緩衝液(pH6.5)150μl、及び1.5mMのL−チロシン溶液25μlを96ウェルマイクロタイタープレートに入れた後、マッシュルームチロシナーゼ(15,00units/ml、Sigma社)10μlを加えて37°Cで20分間反応させた。マイクロプレート判読機(microplate reader、ELx800、米国)を使用して490nmで吸光度を測定した。チロシナーゼ阻害率(%)は、次の数学式のように計算した。
[数学式3]
阻害率(%)=[(D−C)−(B−A)/(D−C)]×100
A:試料を入れたウェルの反応前の吸光度
B:試料を入れたウェルの反応後の吸光度
C:試料を入れていないウェルの反応前の吸光度
D:試料を入れていないウェルの反応後の吸光度
表4に示すように、リポ酸―ポリエチレングリコールコンジュゲート(実施例1―3)は、2.5mMの濃度で非改質リポ酸に比べて少なくとも30%高いチロシナーゼ阻害効果を示した。しかし、実施例1〜3の試料は、コジック酸よりは効果的でなかった。
[数学式3]
抑制率(%)=[(D−C)−(B−A)/(D−C)]×100
St:試料溶液の自由ラジカル消去後の560nmでの吸光度
Bt:空試験溶液の自由ラジカル消去後の560nmでの吸光度
So:試料溶液の自由ラジカル無添加時、反応前の560nmでの吸光度
Bo:空試験溶液の自由ラジカル無添加時、反応前の560nmでの吸光度
表4に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)は、2.5mMの濃度で非改質リポ酸より約30%優れたチロシナーゼ抑制効果を示したが、その効果は、コジック酸(Kojic acid)より低かった。
本実施例は、実施例1〜3でリポ酸−PEGコンジュゲート及び非改質リポ酸のにきび菌に対する抗菌力を確認するためのペーパーディスクテスト(Paper Disc Test)を実施した。まず、にきび発生原因の皮膚常在菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)を活性化させるために、BHI液体培地(Brain−Heart Infusion Broth;3.7%)で48時間前培養した。このように準備した菌培養液をBHI固体培地(Brain−Heart Infusion Broth;3.7%;agar 1.5%)に0.1mlずつ塗抹した後で乾燥させた。リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)及びリポ酸を95%のエタノール水溶液に12%(W/V)で希釈して直径8mmのペーパーディスクに50μlずつ点滴し、予め準備した固体培地上に置いた後、これを35°Cの嫌気培養槽で3日間培養した。ペーパーディスクの周辺に生じた菌成長阻止領域を観察し、阻止環の大きさを測定することで抗菌力を評価した。
ペーパーディスクの周辺に生じた菌成長阻止環の大きさを観察した結果、表5に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)が、試料を処理していない対照群に比べて約30mmの阻止環を表し、阻止環が22mmであるリポ酸よりにきび誘発菌株の成長抑制に優れていることに示された。
本実施例は、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートの5−α−レダクターゼ活性抑制効果を測定した。
5−α−レダクターゼ活性抑制実験に使用された5−α−レダクターゼは、包皮由来の線維芽細胞が生成する酵素である。線維芽細胞をマイクロプレートホ−ル(microplate hole)ごとに10000個の細胞が入るように接種した後で培養した。各ホ−ルごとに3H(トリチウム)で放射線標識(radio labelling)されたテストステロンを0.1mμCi添加した後で培養し、線維芽細胞がこれを利用するかどうかを測定した。リポ酸−PEGコンジュゲート及びリポ酸が入っていないものを対照群とした。24時間培養した後で上澄み液を得て、エチルアセテート(ethyl acetate)− シクロヘキサン(cyclohexane)(1:1)抽出溶媒1mlでステロイド(steroids)を得た。この得られたステロイドを薄膜クロマトグラフィ板に置いた後、クロロホルム/メタノール混合液(98/2(v/v))で展開させた。テストステロンとジヒドロテストステロンに該当する点の放射活性をデンシトメーターを用いて測定して転換率を計算した後、その結果を対照群と比較し、下記の数学式4によって5−α−レダクターゼ阻害能を評価した。
[数学式4]
阻害率(%)=[(A−B)/A]×100
A=空試験溶液のテストステロンからジヒドロテストステロンへの転換率
B=試料溶液のテストステロンからジヒドロテストステロンへの転換率
5−α−レダクターゼ阻害効果において、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)が10mM濃度で75%以上の阻害率を示したが、これは、リポ酸の抑制率より40%ほど優れた結果である(表6)。したがって、リポ酸−PEGコンジュゲートは、効果的に皮脂分泌を抑制し、にきび治療、頭皮のふけ生成抑制及び毛髪成長促進に優れた効果を有するものと予想される。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートのUV照射及び試料添加後のMMP−1濃度を測定するためにELISAを実施した。
UVチャンバ−を用いてヒト真皮線維芽細胞にUVAを5J/cm2のエネルギ−で照射する。紫外線照射量と培養時間の条件は、予備実験を通して線維芽細胞でのMMP発現量を最大にするために確立した。陰性対照群は、銀箔で包んでUVAの環境で同一の時間維持した。UVA放出量は、UVラジオメーターを用いて測定した。UVAが照射される間の細胞は、以前に分注された培地のままで、UVA照射後にサンプルが入った培地に交換して24時間培養した後、培地を回収して96−ウェルにコーティングした。
一次抗体(MMP−1(Ab−5)単一クロ−ン抗体とMMP−2(Ab−3)単一クロ−ン抗体)を処理して37°Cで60分間反応させた。二次抗体であるアンチマウスIgG(whole mouse、alkaline phosphatase conjugated)を再び約60分反応させた後、アルカリンホスファターゼ基質溶液(1mg/ml ρ−nitrophenyl phosphate in diethanolamine緩衝溶液)を常温で30分間反応させ、マイクロプレートリーダで405nmでの吸光度を測定した。対照群としては、試料を添加していないものを使用する。
紫外線照射時に発現が誘導されるMMP−1に対して、試料を処理していない対照群に比べてリポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)が75%以上の抑制率を表したが、これは、対照群として使用したレチノイン酸の抑制率より優れた結果である(表7)。また、非改質リポ酸は、紫外線照射時に誘導されるMMP−1の発現を抑制させる効果がないことに示された。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートの美白効果を確認するために、B16F1メラノサイトに対するメラニン生成抑制程度によって美白効果を判断した。
本実施例に使用されたB16F1メラノサイトは、マウスから由来した細胞菌株で、メラニンという黒色色素を分泌する細胞である。この細胞の人工培養中に試料を処理し、メラニン黒色色素の減少程度を比較・評価した。本実施例に使用されたB16F1メラノサイトは、ATCC(American Type Culture Collection、寄託番号:6323)から分譲を受けたものである。
B16F1メラノサイトのメラニン生合成抑制効果測定は、次のように行った。B16F1メラノサイトを6ウェルプレートに各ウェル当たり2×106濃度で分注して細胞を付着させた後、毒性を誘発しない濃度で試料を処理して72時間の間培養した。72時間培養した後、細胞をトリプシン−EDTAを用いて取り外し、細胞数を測定した後、遠心分離して細胞を回収した。細胞内メラニンの定量は、ロタン(Lotan:Cancer Res.、40:3345−3350、1980)の方法をやや変形して実施した。セルペレットをPBSで1回洗浄した後、均質化バッファ−液(50mM ソジウムホスフェート、pH6.8、1% Triton X−100、2mM PMSF)1mlを添加し、5分間渦流して細胞を破砕した。遠心分離(3,000rpm、10分)によって得た細胞余液に1N NaOH(10% DMSO)を添加し、抽出されたメラニンを溶解した後、マイクロプレート判読機で405nmでメラニンの吸光度を測定した後、メラニンを定量して試料のメラニン生成阻害率(%)を測定した。B16F1メラノサイトのメラニン生成阻害率(%)は数学式5によって計算し、IC50値はメラニン生成を50%疎外する物質の濃度である。
[数学式5]
阻害率(%)=[(A−B)/A]×100
A:試料を添加していないウェルのメラニン量
B:試料を添加したウェルのメラニン量
B16F1メラノサイトのメラニン生成抑制効果を試験した結果、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)のIC50値は、0.5mMで非改質リポ酸と類似した効果を示し、既存の美白剤であるハイドロキノン及びアルブチンなどに比べて優れた効果を示した(表8)。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートの紫外線照射による細胞毒性の緩和効果を評価するために実施された。
線維芽細胞(fibroblast)を24−ウェル試験プレートに1×105個ずつ入れて24時間の間付着させた。各ウェルをPBSで1回洗浄し、各ウェルに500μlのPBSを入れた。この線維芽細胞に紫外線B(UVB)ランプ(Model:F15T8、UV B 15W、Sankyo Dennki社、Japan)を用いて紫外線10mJ/cm2を照射した後、PBSを取り出して細胞培養培地(DMEMに10%のFBSが添加されたもの)1mlを添加した。その後、評価しようとするリポ酸−PEGコンジュゲート及びリポ酸を処理した後、24時間の間培養した。24時間経過後に培地を除去し、各ウェル当たり細胞培養培地500μlとMTT溶液(2.5mg/ml)60μlを入れた後、2時間の間37°CでCO2培養機で培養した。培地を除去した後、イソプロパノールHCl(0.04N)を500μlずつ入れた。5分間振盪して細胞を溶解させ、上澄み液を100μlずつ96−ウェル試験プレートに移した後、マイクロプレート判読機で565nm吸光度を測定した。数学式6によって細胞生存率(%)を測定し、紫外線による細胞毒性緩和率は数学式7によって計算した。
[数学式6]
細胞生存率(%)=[(St−Bo)/(Bt−Bo)]×100
Bo:細胞培養培地のみを発色反応したウェルの565nm吸光度
Bt:試料を処理していないウェルを発色反応したウェルの565nm吸光度
St:試料を処理したウェルを発色反応したウェルの565nm吸光度
[数学式7]
紫外線による細胞毒性緩和率(%)=[1−(St−Bo)/(Bt−Bo)]×100
Bo:紫外線を照射せず、試料を処理していないウェルの細胞生存率
Bt:紫外線を照射し、試料を処理していないウェルの細胞生存率
St:紫外線を照射し、試料を処理したウェルの細胞生存率
実験結果、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)が、紫外線による細胞毒性を0.5mM濃度で30%以上緩和し、紫外線による細胞毒性を効果的に防御することを確認したが、これは、リポ酸の紫外線による細胞毒性緩和率より約20%高いことが分かる(表9)。
本実施例は、実施例1〜3で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートの紫外線照射によって発現される炎症性サイトカイン発現抑制効果を評価するために、ヒトの表皮組織から分離した線維芽細胞を24−ウェル試験プレートに5×104個ずつ入れて24時間の間付着させた。各ウェルをPBSで1回洗浄した後、各ウェルに500μlのPBSを入れた。この線維芽細胞に紫外線B(UVB)ランプ(Model:F15T8、UV B 15W、Sankyo Dennki社、Japan)を用いて紫外線10mJ/cm2を照射した後、PBSを取り出して細胞培養培地(DMEMにFBSが添加されていない培地)350μlを添加した。その後、評価しようとするリポ酸−PEGコンジュゲートを処理した後、5時間の間培養した。培養上清液を150μl取ってプロスタグランディンE2(PGE2)を定量することで、リポ酸−PEGコンジュゲートの炎症性サイトカイン発現抑制効果を判断した。PGE2の量は、酵素免疫分析法(Enzyme−linked Immunosorbent Assay;ELISA)を用いて定量化し、PGE2の生成率は数学式8によって計算した。
[数学式8]
炎症性サイトカイン発現抑制率(%)=[1−(St−Bo)/(Bt−Bo)]×100
Bo:紫外線を照射せず、試料を処理していないウェルのPGE2生成量
Bt:紫外線を照射し、試料を処理していないウェルのPGE2生成量
St:紫外線を照射し、試料を処理したウェルのPGE2生成量
実験結果、リポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)が、紫外線による炎症性サイトカインであるPGE2の生成を0.25mM濃度で55%以上抑制し、紫外線による炎症発生を低い濃度で効果的に防御することを確認したが、これは、リポ酸より優れていることが分かる(表10)。
本発明に係る例示的なリポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1)の水溶液と化粧料での安定度を、2個の異なる温度(常温、高温)、3個の異なるpH(4、7、10)及び光の有無(暗黒、紫外線)によって非改質リポ酸の場合と比較した。
リポ酸−PEG(2kDa)コンジュゲート(実施例1を参考)及び非改質リポ酸を、25mM濃度でpH別緩衝液(pH4.0のアセテート緩衝液、pH7.0のホスフェート緩衝液、pH10.2のバイカーボネート緩衝液)中の30%エタノールに完全に溶解させた。
リポ酸及びリポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧料はクリーム形態であり、その組成は、表11に示す通りである。まず、表11に示したB混合物を加熱して70°Cに保存した。これにA混合物を加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化した後、徐々に冷却してクリームを製造した。
常温(暗黒)、高温(54°C、暗黒)、紫外線(常温)条件で6ケ月間保管し、溶解性及び長期保管時の変臭を確認するために、製造直後及び6ケ月保管後の溶解状態及び臭いを観察し、その結果を次の表12に示した。また、分析用逆相HPLCによって定量分析を実施して有効成分の長期保存性を確認し、実験結果を表13に示した。また、剤形の常温条件での6ケ月間保管後のHPLC分析結果を図1(リポ酸)と図2(リポ酸−PEGコンジュゲート)に示した。
HPLC分析では、C18分析カラム(Xterra、5um、4.6×250mm、Waters)を利用し、実施例1で合成したリポ酸−PEGコンジュゲートの場合、移動相(40%酢酸緩衝液、pH4.5、60%メタノール)を使用し、測定波長は300nmである。また、リポ酸の場合、移動相(30%酢酸緩衝液、pH4.5、70%メタノール)を使用し、測定波長は330nmである。
表12に示すように、リポ酸の場合、酸性、中性、塩基性及び剤形(表11の剤形を意味する)条件で紫外線によって変臭が発生し、そのうち、酸性の常温、高温、紫外線での変臭発生が非常に激しかった。リポ酸−PEGコンジュゲートの場合、変臭が発生することはあったが、リポ酸より非常に改善された。
また、表13の保管条件による含量の変化を察してみると、酸性水溶液の常温条件で保管したリポ酸の含量が44%である反面、中性及び塩基性水溶液で保管したリポ酸の含量はそれぞれ64%、62%であり、酸性水溶液でリポ酸が不安定であった。また、酸性である剤形でのリポ酸の含量変化は、酸性水溶液での場合より大きく、酸性条件では相不安定性によって製品内長期保存率が低下することが分かる。しかし、リポ酸−PEGコンジュゲートは、全ての条件で非改質リポ酸より安定的であって、変臭減少をもたらし、優れた長期保存率を示していた。
実施例15:リポ酸−PEGコンジュゲートの加水分解
本発明に係る例示的なリポ酸−PEGコンジュゲートの温度、化学的及び酵素的加水分解に対する安定性を測定した。
リポ酸−PEG(2kDa)コンジュゲート(実施例1〜3)を0.5重量%濃度でリン酸塩緩衝液(0.1M、pH7.4)に溶解させて23°C及び37°Cで保管し、ブタエステラーゼ(porcine esterase)が溶けているリン酸塩緩衝液(0.1M、pH7.4)中に溶解させて37°Cで保管しながら、時間間隔をおいて分析用逆相HPLCによる分析のために分取量を除去した。HPLC分析条件は、実施例14に示した通りである。
擬1次動力学(pseudo−first−order kinetics)を用いて加水分解半減期を収得した。表14に示すように、23°C緩衝液でのリポ酸−PEGコンジュゲート(実施例1−3)の加水分解半減期が約3000時間である反面、37°C緩衝液での半減期は約800時間であった。また、ブタエステラーゼ酵素による半減期は約5時間で非常に短かった。前記結果は、非改質リポ酸化合物を放出するための前記特定のエステルカップリングされたコンジュゲートの加水分解可能な性質を表す。すなわち、本発明のコンジュゲートは、リポ酸の水溶性前駆薬物形態であることを特徴とする。
実施例16:リポ酸−PEGコンジュゲートの経皮吸収効果
本実施例は、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧料を製造し、8週程度のメス無毛モルモット(strain IAF/HA−hrBR)を用いて、経皮吸収率を非改質リポ酸を含有した化粧料の場合と比較実験して評価した。モルモットの腹部皮膚を切り取った後、これをフランツ型拡散細胞(Franz−type diffusion cell)(Lab Fine Instruments、Korea)に定着して実験した。フランツ型拡散細胞の受容(Receptor)容器(5ml)に50mMリン酸塩緩衝液(pH7.4、0.1M NaCl)を入れた後、拡散細胞を32°C、600rpmで混合・分散させ、表11に示すように化粧料を調製し、化粧料を10%(W/V)で分散させた溶液50μlをドナ−(donor)容器に入れた。37°Cに維持された状態で吸収・拡散させ、吸収拡散が起きる皮膚を0.64cm2にした。有効成分の吸収拡散が終了した後、乾燥したキムワイプ(Kimwipes)または10mlのエタノールで吸収されずに皮膚に残っている乳化物を洗い、チップタイプ均等機(tip−type homogenizer、Polytron PT2100、Swizerland)を使用して有効成分が吸収・拡散されている皮膚を均した後、皮膚の内部に吸収されたリポ酸−PEGコンジュゲート及び非改質リポ酸を4mlのジクロロメタノールを使用して抽出した。その後、抽出液を0.45umのナイロンメンブレイン(nylon membrane)ろ過膜でろ過し、実施例15で実施したHPLC法で含量を測定した後、その結果を表15に示した。
前記実験結果から、実施例1で製造したリポ酸−PEGコンジュゲートの経皮吸収率が、リポ酸の経皮吸収率に比べて約1.6倍優れていることを確認することができた。
実施例17:リポ酸−PEGコンジュゲートの弾力改善効果
本実施例は、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧料を製造した後、人を対象にして、その皮膚弾力改善効果をリポ酸を含有した化粧料の場合と比較実験して評価した。
表11に示すように化粧料を調製し、実験者(20才〜35才の女性)30人を対象にして、顔の右側部位にはリポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームを、顔の左側部位にはリポ酸を含有したクリームをそれぞれ1日2回ずつ連続的に3ケ月間塗布した。
実験完了後、皮膚弾力改善効果は、製品使用前と2ケ月間使用後に皮膚弾力測定機(cutometer SEM 575、C+K Electronic Co.,Germany)を用いて測定した。実験結果は、下記の表16にCutometer SEM 575の△R8値で記載したが、R8値は、皮膚の粘弾性の性質を表す。表16に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームを塗布した実験者において、優れた皮膚弾力改善効果を示すことが分かる。
実施例18:リポ酸−PEGコンジュゲートの皮膚美白効果
本実施例は、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧料を製造し、人を対象にして、その皮膚美白効果をリポ酸を含有した化粧料の場合と比較実験して評価した。
表11に示すように化粧料を調製し、実験者(20才〜35才の女性)30人を対象にして、顔の右側部位にはリポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームを、顔の左側部位にはリポ酸を含有したクリームをそれぞれ1日2回ずつ連続的に2ケ月間塗布した。試験完了後、顔左右両側の塗布部位における皮膚色の明るさ変化ΔLを画像分析機及びクロマメーター(Minolta CR300)を用いて測定し、複数の熟練者による客観的肉眼観察と被検者による主観的肉眼観察を通して下記の等級分類によって効果を測定した。その結果を下記の表17に示した。このとき、美白効能程度を次の7等級に分類して評価した。
美白効能評価基準:
−3:非常に悪化 −2:悪化 −1:やや悪化 0:変化なし
1:やや改善 2:改善 3:非常に改善
表17に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームを塗布した実験者の顔面皮膚において、優れた美白効果を示すことが分かる。
実施例19:リポ酸−PEGコンジュゲートのふけ、掻痒症及び脱毛症状改善効果
本実施例は、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧料を製造し、人を対象にして、頭皮のふけ、掻痒症及び脱毛症上改善効果をリポ酸を含有した化粧料の場合と比較実験して評価した。
表11に示すように化粧料を調製し、ふけ、掻痒症及び脱毛症状のある実験者(25〜50才の人)20人を対象にして、頭皮にリポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームをそれぞれ1日2回ずつ連続的に2ケ月間塗布した後、改善可否を評価した。
表18に示すように、リポ酸−PEGコンジュゲートを含有したクリームを塗布した実験者において、改善したふけ、掻痒症及び脱毛症状を示すことが分かる。
実施例20:リポ酸−PEGコンジュゲートを含有した化粧水の製造
95%のエタノール8gにポリピロリドン0.05g、オレイルアルコール0.1g、ポリオキシエチレンモノオレート0.2g、香料0.2g、パラオキシ安息香酸メチルエステル0.1g、少量の酸化防止剤、少量の色素を混合・溶解した。実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲート0.05g、グリセリン5gを精製水85.33gに溶解したものに前記混合液を添加した後、攪拌することで皮膚改善効果及び毛髪成長促進効果を有する化粧水を得た。
実施例21:リポ酸−PEGコンジュゲートを含有した乳液の製造
セチルアルコール1.2g、スクアラン10g、ワセリン2g、パラオキシ安息香酸エチルエステル0.2g、グリセリンモノステアレート1g、ポリオキシエチレン(20モル付加)モノオレート1g及び香料0.1gを70°Cで加熱、混合・溶解し、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲート0.5g、ジプロピレングリコール5g、ポリエチレングリコール1500 2g、トリエタノールアミン0.2g、精製水76.2gを75°Cで加熱して溶解させた。両者を混合して乳化させた後、冷却して水中油(O/W)型の皮膚改善効果及び毛髪成長促進効果を有する乳液を得た。
実施例22:リポ酸−PEGコンジュゲートを含有した美容液の製造
95%のエチルアルコール5gにポリオキシエチレンソルビタンモノオレート1.2g、カルボキシメチルセルロース0.3g、ヒアルロン酸ナトリウム0.2g、ビタミンE−アセテート0.2g、グリチルリチン酸ナトリウム0.2g、パラオキシ安息香酸エチルエステル0.1g、実施例1で収得したリポ酸−PEGコンジュゲート1g及び適量の色素を混合し、皮膚改善効果及び毛髪成長促進効果を有する美容液を得た。
Claims (6)
- 下記の化学式で表示されるリポ酸誘導体。
(上記の化学式で、Xは、Oであるヘテロ原子で、nは、4−120の定数で、Rは、−CH3である。) - 前記化学式において、CH2CH2(OCH2CH2)nORで表示されるポリエチレングリコール部分は、分子量が200〜5,000で、線形、分枝形、フォーク形及び亜鈴形ポリエチレングリコールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のリポ酸誘導体。
- 前記リポ酸誘導体は、液状または乾燥した形態であることを特徴とする、請求項1に記載のリポ酸誘導体。
- 下記の化学式で表示されるリポ酸誘導体を含有する皮膚外用剤組成物。
(上記の化学式で、Xは、Oであるヘテロ原子で、nは、4−120の定数で、Rは、−CH3である。) - 前記リポ酸誘導体は、組成物全体に対して0.001〜30.0重量%含有することを特徴とする、請求項4に記載のリポ酸誘導体を主要活性成分として含有する皮膚外用剤組成物。
- 前記皮膚外用剤組成物は、化粧水、ジェル、水溶性リキッド、クリーム、エッセンス、パック、水中油(O/W)型、油中水(W/O)型、パウダー、軟膏、ヘアトニック、シャンプー、リンス、ヘアーローション及びヘアークリームから選択されることを特徴とする、請求項4に記載のリポ酸−PEGコンジュゲートを主要活性成分として含有する化粧料組成物。
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