JP4758359B2 - 増殖因子結合化合物および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、任意の図、表、核酸配列、アミノ酸配列、および図面を含む全体の内容が参照として本明細書に組み入れられる、2004年1月27日提出の米国仮特許出願第60/539,613号の恩典を主張する。
数立方ミリメートルの体積を超える腫瘍の増殖能は、腫瘍の微環境内での新規血管の形成に依存する(Ferrara、N. Nat Rev Cancer, 2002, 2:795-803(非特許文献1); Kerbel, R.S. Carcinogenesis, 2000, 21:505-15(非特許文献2); Carmeliet, P. and Jain, R.K. Nature, 2000, 407:249-57(非特許文献3); Yancopoulos, G.D. et al. Nature, 2000, 407:242-8(非特許文献4))。この血管新生過程は、腫瘍から分泌されるいくつかの重要な増殖因子により引き起こされる。増殖因子は、内皮細胞上の受容体に結合し、新規血管形成を開始するそれらの増殖を刺激するだけではなく、血管の統合性を維持する周皮細胞のようなアクセサリー細胞上の受容体にも結合する(Ferrara, N. Nat Rev Cancer, 2002, 2:795-803(非特許文献1); Kerbel, R.S. Carcinogenesis, 2000, 21:505-15(非特許文献2); Carmeliet, P. and Jain, R.K. Nature, 2000, 407:249-57(非特許文献3); Yancopoulos, G.D. et al. Nature, 2000, 407:242-8(非特許文献4); Helmlinger, G., et al. Nat Med, 1997, 3:177-82(非特許文献5); Holash, J. et al. Science, 1999, 284:1994-8(非特許文献6))。もっとも研究されている増殖因子の中には、血管内皮増殖因子(VEGF)および血小板由来増殖因子(PDGF)がある。いくつかの研究は、VEGFは主に新規血管の形成の開始で重要な役割を果たし、PDGFはこれら血管の維持に関与することにより、これら2つの増殖因子が血管新生過程に関与することを実証している(Bergers, G. et al. J Clin Invest, 2003, 111:1287-95(非特許文献7); Dvorak, H.F. J Clin Oncol, 2002, 20:4368-80(非特許文献8); Ferrara, N. Curr Top Microbiol Immunol, 1999, 237:1-30(非特許文献9); Dvorak, H.F. et al. Curr Top Microbiol Immunol, 1999, 237:97-132(非特許文献10); Eriksson, U. and Alitalo, K. Curr Top Microbiol Immunol, 1999, 237:41-57(非特許文献11))。
本発明の1つの目的は、VEGFおよび/またはPDGFに結合する化合物群を設計し、それぞれの細胞表面受容体へのこれら増殖因子の結合を抑制することである。例えば、化合物GFB204は、VEGFおよびPDGFにより刺激される、それらの受容体チロシンキナーゼのリン酸化反応およびシグナル伝達(Erk1/2、AktおよびSTAT3)の強力な選択的阻害剤であることが見出された。この薬理作用のある薬剤はまた、インビトロでの内皮細胞遊走および毛細血管網の形成、ならびにヌードマウス異種移植片におけるインビボでの血管形成およびヒト腫瘍増殖を強く阻害した。
GFBによる増殖因子依存性受容体チロシンリン酸化の阻害
飢餓Flk-1/KDR過剰発現NIH 3T3細胞(Flk-1/NIH 3T3)またはNIH 3T3細胞を、それぞれVEGF(50ng/ml)またはPDGF-BB(10ng/ml)で10分間刺激する前に、GFBで5分間前処理した。それから細胞を回収および溶解し、かつ溶解物由来のタンパク質をSDS-PAGEにより分離し、ニトロセルロースに転写した。それから膜を活性化Flk-1に対する抗ホスホ-VEGFR2抗体(Cell Signaling Technologies、Beverly、MA)または活性化PDGFRに対する抗ホスホ-チロシン抗体(4G10、Upstate Biotechnology、Lake Placid、NY)のいずれかで免疫ブロットした。ホスホチロシンFlk-1およびPDGFRを、Bio-Rad Model GS-700 Imaging Densitometer (Bio-Rad Laboratories, Inc、Hercules、CA)を用い定量化した(Blaskovich, M.A. et al. Nat Biotechnol, 2000, 18:1065-70)。
飢餓NIH 3T3細胞(PDGF-BB、bFGF)、EGFRを過剰発現しているNIH 3T3細胞(EGFR/NIH 3T3、EGF)、Flk-1(Flk-1/NIH 3T3、VEGF)、およびIGF-1R NIH 3T3(IGF-1R/NIH 3T3、IGF-1)を、PDGF-BB(10ng/ml)、EGF(100ng/ml)、bFGF(50ng/ml)、VEGF(50ng/ml)およびIGF-1(50ng/ml)で10分間刺激する前に、GFB204の示された濃度で5分間前処理した。細胞溶解物をSDS-PAGEゲル上に泳動し、それからニトロセルロースに転写し、かつ発明者らにより以前記載されたように(Blaskovich, M.A. et al. Cancer Res, 2003, 63:1270-9)、抗リン酸化Erk1/Erk2(Cell Signaling Technologies)、抗リン酸化Aktまたは抗リン酸化STAT3でウェスタンブロットした。
125I-VEGF、125I-PDGFおよび125I-EGFのそれぞれの受容体への結合アッセイを、以前に記載されたように(Blaskovich, M.A. et al. Nat Biotechnol, 2000, 18:1065-70)行った。簡単に言えば、Flk-1/NIH 3T3細胞、NIH 3T3細胞およびEGFR/NIH 3T3細胞を、それぞれ125I-VEGF、125I-PDGFおよび125I-EGF(50000cpm/well)および増加する濃度のGFB204と共にインキュベートした。細胞を4℃で0.5時間インキュベートし、それからガンマ計数装置(Beckmann Inc.)で125Iカウント数を測定する前にPBSで3回、ならびに25mMトリス、pH8.0、1%Triton-X-100、10%グリセロール、および1%SDSで3回洗浄した。過剰の未標識増殖因子を非特異的結合レベルを得るために用いた。
200μlのマトリゲル(Matrigel)を24穴培養プレートの各ウェルの中に4℃で置き、以前に記載されたように(Papadimitriou, E. et al. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282:306-13)、37℃でのインキュベーションにより重合させた。ヒト中大脳内皮細胞(5×104個)を1mlのVEGF(20ng/ml)含有EBM中でマトリゲル上に接種した。細胞を、図面の説明中に示された濃度のGFB204の存在下または非存在下でインキュベートした。各サンプルを10×対物レンズを用いて撮影し、Image Pro Plusソフトウェア(Media Cybernetic, Inc.、MD)を用いて各写真における管構造の全長を定量化した。
成人ヒト脳内皮細胞の遊走を改変ボイデン(Boyden)チャンバーアッセイ(BD BioCoat Matrigel Invasion Chamber)を用いて評価した(Papadimitriou, E. et al. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282:306-13)。細胞を4×104/mlでマトリゲル基盤膜マトリックスの薄膜で覆われた細孔サイズ8μmの膜上に置いた。GFB204を外側チャンバーの培地に添加し、かつ細胞を18時間、VEGF依存的状態(VEGF 20ng/ml)下で下部チャンバーで培養した。非浸潤細胞を綿棒で上面から取り除いた。それから膜挿入物を4%パラホルムアルデヒドで固定し、かつクリスタルバイオレット色素で染色した。フィルターの下面へ遊走した細胞の数を、無作為に選択した顕微鏡視野(10×)中に遊走した細胞を数えることにより定量化した。サンプルを、独立したサンプルに関するステューデントt検定を用いて有意差について解析した。
ヌードマウス(Charles River、Wilmington、MA)は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)の手法およびガイドラインに従って維持された。A-549細胞を回収し、かつPBSに再懸濁し、それから以前に報告されているように(Sun, J. et al. Cancer Res, 1999, 59:4919-26)、8週齢のメスのヌードマウスの右および左の横腹の中へ皮下投与で注射した(10×106細胞/横腹)。腫瘍が約100mm3に達したとき、動物に0.2ml溶液を1日1回腹腔内投与した。処理動物がGFB204(1または5mg/kg/日)を注入されるのに対し、対照動物は偽薬(vehicle)を受けた。腫瘍体積を、以前に記載されているように(Sun, J. et al. Cancer Res, 1999, 59:4919-26)、長さ(l)および幅(w)を計測し、体積(V=lw2/2)を計算することにより測定した。対照と処理動物との間の統計的有意性をステューデントt検定を用いて評価した。
抗腫瘍実験の終了日に腫瘍を抽出し、10%中性緩衝ホルマリン中で6時間固定した。固定化後、組織サンプルをパラフィンブロックに加工した。組織切片(厚さ4μm)をパラブロックから得て、標準的な組織学的技法を用いてヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。組織切片をアビジンビオチンペルオキシダーゼ複合体技法を用いるCD31(BD Biosciences、San Diego、CA)による免疫染色(Blaskovich、M.A. et al. Nat Biotechnol、2000、18:1065-70)にも供した。マウスモノクローナル抗体は1:50希釈で用いられ、引き続きマイクロウェーブ抗原回復(microwave antigen retrieval)が行われた(0.1Mクエン酸緩衝剤中で、それぞれ「高」を5分、4サイクル)。
本発明は増殖因子結合化合物に関する。より詳細には、本発明は、VEGFおよび/またはPDGFのような増殖因子に結合し、これら増殖因子のうち1つまたは複数のそれぞれの細胞表面受容体への結合を阻害することができる(表1で示されているような)化合物に関する。本発明はまた、これら化合物のうち1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。
ここで、それぞれのR1は、
であり、それぞれのR2は、
である。
ここで、それぞれのR1は以下の化学基の中から独立に選択され、
かつ、それぞれのR2は以下の化学基の中から独立に選択される:
。
ここで、それぞれのR1は、
であり、かつそれぞれのR2は、
である。
増殖因子とその受容体との関係のような生物学的に有意なタンパク質-タンパク質相互作用を崩壊させる最初のアプローチは、カリックス[4]アレーン骨格に結合した4つの合成ペプチドループを含む分子を設計することからなった(図1、反応(a))(Blaskovich, M.A. et al. Nat Biotechnol, 2000, 18:1065-70)。ペプチドループ成分は、カリックスアレーンの孔への結合を提供する5-アミノ基で修飾されたジペプチド模倣体3-アミノメチル安息香酸により2つの残基が置換されている環状ヘキサペプチドに基づいていた。本設計は、ループ中に異なるペプチド配列およびタンパク質表面に結合できる広い表面領域を有するカリックスアレーン誘導体のライブラリの合成を可能にした。ライブラリのメンバーの1つ、GFB111は、μMの濃度において他の増殖因子に対して選択的にPDGFに結合し、かつPDGFRへの結合を阻止した(Blaskovich, M.A. et al. Nat Biotechnol, 2000, 18:1065-70)。GFB111中の4つのペプチドループは、GDGY配列中に酸性疎水性残基を含み(図1、反応(a))、それはPDGFRへの結合に重要なホモ二量体型PDGFのループI、IIおよびIII中の塩基性疎水性アミノ酸にマッチする(Oefner, C. et al. Embo J, 1992, 11:3921-6; Andersson, M. et al. Growth Factors, 1995, 12:159-64)。GFB111および類似化合物は、全ての図および表を含むその全体の内容が参照として本明細書に組み入れられる、2001年3月21日出願の米国公開出願第US2003/0118589号および2001年3月21日の出願国際公開出願第WO01/70930号に記載されている。本設計を改良するために、ペプチドループの代わりに、広い範囲の酸性基および疎水性基(R1およびR2、図1、反応(b)、および表1)で官能性を与えられた、単純な非環式イソフタル酸基がカリックス[4]アレーン骨格に結合する、第2世代ライブラリが設計されている。
GFB204の、PDGFおよびVEGFにより刺激される受容体チロシンリン酸化の阻害能は、GFB204がリガンド/受容体結合、受容体二量化または受容体チロシンキナーゼ活性のいずれかを阻害することを示唆した。したがって、GFB204が、PDGFおよびVEGFとそれぞれの受容体との間の相互作用を阻害するが、他の増殖因子については阻害しないかどうかを測定した。この目的で、発明者らは、材料および方法の項に記載のように、[I-125]-PDGF、[I-125]-VEGFおよび[I-125]EGFの、NIH 3T3細胞上(PDGF)、ヒトFlk-1(VEGF)およびヒトEGFR(EGF)を過剰発現するNIH 3T3細胞上のそれらの受容体に対する結合を阻止する、GFB204の能力を評価した。GFB204は、[I-125]-PDGFおよび[I-125]-VEGFのそれらの受容体に対する結合を、それぞれ150±1.0nMおよび469±94nMのIC50値で効果的に阻害した(図2A-2C)。対照的に、[I-125]EGFのその受容体への結合は100μMにものぼる濃度のGFB204によっても影響されなかった。このように、GFB204はEGFと比較してPDGFおよびVEGFに対してより選択的であった。
他の増殖因子と比較した、PDGFおよびVEGFに対するGFB204の選択性をさらに証明するために、発明者らはErk1、Erk2およびAktのキナーゼ群ならびに転写因子STAT3のシグナル伝達物質および活性化因子の増殖因子による刺激を阻止するGFB204の能力を測定した。この目的で、NIH 3T3細胞(PDGFおよびbFGF)、またはFlk-1(VEGF)、EGFR(EGF)またはIGF-IR(IGF-1)を過剰発現するNIH 3T3細胞を飢餓状態にし、GFB204の存在下または非存在下で対応する増殖因子により刺激し、かつ材料および方法の項で記載されているように細胞を抗ホスホチロシン(PDGFおよびVEGF)で、および抗ホスホErk1/2、AktおよびSTAT3(PDGF、VEGF、EGF、bFGFおよびIGF-1)でウェスタンイムノブロット法で処理した。図3Aは、表1に記載されているように、PDGFまたはVEGFでの飢餓細胞の処理が受容体チロシンリン酸化の強い刺激をもたらし、かつGFB204での処理がそれぞれ190nMおよび480nMのIC50値でこの刺激を阻害したことを示す。同様に、Erk1およびErk2のPDGFおよびVEGFによる刺激もまた、同様のIC50値で阻害される。さらに、この阻害は、GBF204がPDGFおよびVEGFの刺激によるErk1、Erk2、AktおよびSTAT3のリン酸化は阻止したが、EGF、bFGFおよびIGF-1の刺激に対してはほとんど効果が無いという点で、選択的であった(図3B)。
PDGFおよびVEGF/リガンド受容体結合ならびに続いてのシグナル伝達を強力かつ選択的に阻害するGFB204の能力は、発明者らに、この薬剤がインビトロおよびインビボで血管新生を阻害し、続いて腫瘍増殖を阻害できるかどうか測定することを促した。最初に、GFB204がインビトロで血管新生を阻害できるかどうか、材料および方法の項に記載されているように、VEGF誘導性ヒト脳内皮毛細血管網形成を抑制する能力を評価することにより測定された。GFB204は、VEGF誘導性毛細血管網形成を700nMのIC50値で阻害する高い効果を示した(図4C)。材料および方法の項に記載されているように、GFB204のヒト脳内皮細胞遊走阻害能を次に測定した。GFB204はマトリゲル孔を通じた下部チャンバーへのVEGF誘導性内皮細胞の遊走を600nMのIC50値で阻害した(図4B)。
Claims (9)
- 各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;および
各R1は
であり、かつ各R2は、
である、構造(I)に記載される化合物からなる群より選択される、請求項1記載の増殖因子結合化合物。 - 血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、または前記の任意の混合物を標的とする、請求項1記載の増殖因子結合化合物。
- 請求項1記載の1つまたは複数の増殖因子結合化合物または任意の該増殖因子結合化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 増殖因子結合化合物のそれぞれが、
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;
各R1は
であり、かつ各R2は、
であるか;および
各R1は
であり、かつ各R2は、
である、構造(I)に記載される化合物からなる群より選択される、請求項4記載の薬学的組成物。 - 増殖因子結合化合物のそれぞれが、血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、または前記の任意の混合物を標的とする、請求項4記載の薬学的組成物。
- 生理活性物質をさらに含む、請求項4記載の薬学的組成物。
- 増殖因子の細胞への結合を阻害するため、増殖因子により刺激されるリン酸化を阻害するため、血管新生を阻害するため、癌および腫瘍増殖を阻害するため、またはそれらの組合せのための薬剤として使用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の増殖因子結合化合物。
- 過剰な細胞増殖、過剰な血管新生、腫瘍、および前記の任意の組合せからなる群より選択される疾患を有する患者を治療するための薬剤として使用される、請求項4〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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