JP7428717B2 - 急性骨髄性白血病の治療方法 - Google Patents
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Description
本明細書においては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の小分子チューブリン重合阻害剤化合物を投与することを含む上記方法が記載される。より詳細には、本明細書においては、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の小分子チューブリン重合阻害剤化合物を、単独でまたは化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法が記載される。
疾患の再発はＡＭＬの治療における主要な問題である。高齢のｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの患者、特に、腫瘍抑制因子ｐ５３の変異が高頻度で発生する、複雑核型ＡＭＬ（６０～８０％）及び治療関連ＡＭＬ（３０％）の上記患者は、再発の危険性が極めて高い（Ｎｉｓｈｉｄａ Ｙ， ｅｔ ａｌ．，；Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ＢＭＩ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＴＣ５９６ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＭＣＬ－１ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐ５３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ；Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２０１７ Ｆｅｂ １７；７（２）：ｅ５２７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｃｊ．２０１７．８）。６０歳を超える患者の５年生存率はわずか３～８％である。
若年の患者では、ＡＭＬは、特定の例において、発がん性融合タンパク質を生み出すゲノム転座事象によって引き起こされる（Ｇｒｅａｖｅｓ ａｎｄ Ｗｉｅｍｅｌｓ ２００３）。ｔ（１０；１１）（ｐ１３－１４；ｑ１４－２１）転座は、ＡＭＬで認められる再発性の均衡転座であり、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０融合タンパク質を生み出す。標準的な化学療法戦略は多くの場合、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０融合を有する患者の治療にはあまり有効ではない。ＣＡＬＭ－ＡＦ１０融合を保有するこれらの患者は、この疾患亜型に対して現在利用可能な臨床グレードの標的治療薬がなく、特に予後不良である。ＣＡＬＭ－ＡＦ１０融合は小児及び若年成人においてより頻度が高く、年齢中央値が２０歳である。若年の患者の５年生存率はわずか３０～４０％である。
したがって、調節不全のＣＡＬＭ－ＡＦ１０陽性白血病の治療に使用するための臨床グレードの標的治療薬を特定することが急務である。
したがって、調節不全のＣＡＬＭ－ＡＦ１０陽性白血病の治療に使用するための臨床グレードの標的治療薬を特定することが急務である。
化合物１は、白血病の治療に使用するための、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンとの名称及び式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の構造を有する小分子化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物である。
式（Ｉ）
の構造を有する小分子化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物である。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、ｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記方法である。
式（Ｉ）
の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、上記対象への、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、有効量の１種以上の化学療法剤との併用での投与方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、上記対象への、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、有効量の１種以上の化学療法剤との併用での投与方法である。
本明細書に記載の別の態様において、化合物１が、有効量の１種以上の化学療法剤との併用で投与される場合、上記１種以上の化学療法剤は、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の構造を有する（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸４－クロロフェニル（「化合物２」）である。
（ＩＩ）
の構造を有する（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸４－クロロフェニル（「化合物２」）である。
本明細書に記載の一態様は、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンとの名称及び式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の構造を有する小分子化合物である化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、白血病の治療における使用である。化合物１及びその製造方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８１９０６号に開示され（化合物１０９として言及）、該国際公開は参照により本明細書に援用される。
式（Ｉ）
の構造を有する小分子化合物である化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、白血病の治療における使用である。化合物１及びその製造方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８１９０６号に開示され（化合物１０９として言及）、該国際公開は参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、ｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の化合物１を化学療法剤との併用で投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の別の態様は、ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療を必要とする対象におけるその治療に使用するための薬剤の製造における化合物１の使用であって、上記治療が上記対象に有効量の上記薬剤を化学療法剤との併用で投与することを含む、上記使用である。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、上記対象に有効量の、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記方法である。
式（Ｉ）
の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、上記対象への、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、有効量の１種以上の化学療法剤との併用での投与方法である。
本明細書に記載の別の態様は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、上記急性骨髄性白血病がｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病である上記方法である。
本明細書に記載の別の態様は、上記対象への、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の、有効量の１種以上の化学療法剤との併用での投与方法である。
本明細書に記載の別の態様において、化合物１が、有効量の１種以上の化学療法剤との併用で投与される場合、上記１種以上の化学療法剤は、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の構造を有する（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸４－クロロフェニル（「化合物２」）である。
化合物２の製造方法は、国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９６７４号に提示されており、該国際出願公開は参照により本明細書に援用される。化合物２は、米国特許第７，６０１，８４０号（対応する国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９７６４号を有する）、米国特許７，７６７，６８９（対応する国際出願公開第ＷＯ２００６／１１３７０３号を有する）、国際出願公開第ＷＯ２０１０／１３８７５８号、米国特許８，０７６，３５２（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１５号を有する）、米国特許８，０７６，３５３、米国特許８，３６７，６９４、米国公開第２０１０／０１５８８５８号（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１４号を有する）にも記載されており、これらの特許文献も参照により本明細書に援用される。
（ＩＩ）
の構造を有する（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸４－クロロフェニル（「化合物２」）である。
化合物２の製造方法は、国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９６７４号に提示されており、該国際出願公開は参照により本明細書に援用される。化合物２は、米国特許第７，６０１，８４０号（対応する国際出願公開第ＷＯ２００５／０８９７６４号を有する）、米国特許７，７６７，６８９（対応する国際出願公開第ＷＯ２００６／１１３７０３号を有する）、国際出願公開第ＷＯ２０１０／１３８７５８号、米国特許８，０７６，３５２（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１５号を有する）、米国特許８，０７６，３５３、米国特許８，３６７，６９４、米国公開第２０１０／０１５８８５８号（対応する国際出願公開第ＷＯ２００８／１２７７１４号を有する）にも記載されており、これらの特許文献も参照により本明細書に援用される。
定義
本明細書では、用語「約」とは、得られる値が明示的に記載された値と実質的に同一である、所与の値の周囲の範囲を意味する。一態様において、「約」は、所与の値または範囲の２５％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、５２重量％～８８重量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」とは、所与の値または範囲の１０％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、６３重量％～７７重量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」とは、所与の値または範囲の７％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、６５重量％～７５重量％の少なくともすべての値を含む。濃度、量、細胞数、百分率、及び他の数値は、本明細書において範囲形式で提示されてもよい。かかる範囲形式は単に利便性及び簡潔さを目的として使用され、当該範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、当該範囲内に包含されるすべての個々の数値または下位範囲も、各数値及び下位範囲が明示的に記述されているのと同様に含まれると柔軟に解釈されるべきものと理解されたい。
本明細書では、用語「約」とは、得られる値が明示的に記載された値と実質的に同一である、所与の値の周囲の範囲を意味する。一態様において、「約」は、所与の値または範囲の２５％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、５２重量％～８８重量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」とは、所与の値または範囲の１０％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、６３重量％～７７重量％の少なくともすべての値を含む。別の態様において、用語「約」とは、所与の値または範囲の７％以内を意味する。例えば、「約７０重量％」との語句は、６５重量％～７５重量％の少なくともすべての値を含む。濃度、量、細胞数、百分率、及び他の数値は、本明細書において範囲形式で提示されてもよい。かかる範囲形式は単に利便性及び簡潔さを目的として使用され、当該範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、当該範囲内に包含されるすべての個々の数値または下位範囲も、各数値及び下位範囲が明示的に記述されているのと同様に含まれると柔軟に解釈されるべきものと理解されたい。
本明細書では、用語「治療」（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）及び「治療」（ｔｈｅｒａｐｙ）とは、病状もしくは障害またはそれらの1つ以上の症状（例えば、急性骨髄性白血病またはそれに関連する１つ以上の症状もしくは１つ以上の状態、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病またはそれに関連する１つ以上の症状もしくは１つ以上の状態、または、ｐ５３変異体媒介性急性骨髄性白血病またはそれに関連する１つ以上の症状もしくは１つ以上の状態）の予防、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、管理、または改善に使用することができる任意のプロトコル（複数可）、方法（複数可）、組成物、製剤、及び／または薬剤（複数可）を指すことができる。
特定の態様において、用語「治療」（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）及び「治療」（ｔｈｅｒａｐｙ）とは、病状もしくは障害またはそれらの1つ以上の症状（例えば、急性骨髄性白血病またはそれに関連する１つ以上の症状もしくは１つ以上の状態）の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、管理、予防、または改善に有用な、化学療法などの薬物療法、補助療法、放射線、外科手術、生物学的療法、支持療法、抗ウイルス療法、及び／あるいは他の療法をいう。特定の態様において、用語「治療」（ｔｈｅｒａｐｙ）とは、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物以外の治療をいう。特定の態様において、「さらなる治療」（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）及び「さらなる治療」（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）とは、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を使用する治療以外の治療をいう。特定の態様において、「治療」（ｔｈｅｒａｐｙ）は、補助療法としての化合物１の使用を含む。例えば、病状もしくは障害またはそれらの1つ以上の症状（例えば、急性骨髄性白血病またはそれに関連する１つ以上の症状もしくは１つ以上の状態）の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、管理、予防、または改善に有用な、化学療法などの薬物療法、生物学的療法、手術、支持療法、抗ウイルス療法、及び／あるいは他の療法との併用で化合物１を使用する。
本明細書では、用語「ヒト乳児」とは新生児～１歳のヒトをいう。
本明細書では、用語「ヒト幼児」とは１歳～３歳であるヒトをいう。
本明細書では、用語「ヒト小児」とは１歳～１８歳であるヒトをいう。
本明細書では、用語「ヒト成人」とは１８歳以上のヒトをいう。
本明細書では、用語「中年のヒト」とは３０歳～６４歳のヒトをいう。
本明細書では、用語「高齢のヒト」とは６５歳以上のヒトをいう。
本明細書では、用語「対象」とは本明細書に記載の治療を受けている個体をいう。特定の態様において、上記個体はヒトである。
本明細書では、用語「ヒト幼児」とは１歳～３歳であるヒトをいう。
本明細書では、用語「ヒト小児」とは１歳～１８歳であるヒトをいう。
本明細書では、用語「ヒト成人」とは１８歳以上のヒトをいう。
本明細書では、用語「中年のヒト」とは３０歳～６４歳のヒトをいう。
本明細書では、用語「高齢のヒト」とは６５歳以上のヒトをいう。
本明細書では、用語「対象」とは本明細書に記載の治療を受けている個体をいう。特定の態様において、上記個体はヒトである。
本明細書では、用語「急性骨髄性白血病」とは、一般に本明細書に記載される急性骨髄性白血病をいう。特定の態様において、一般用語の白血病を、特に急性骨髄性白血病という用語を用いずに、急性骨髄性白血病を指すために用いる場合もある。別の特定の態様において、急性骨髄性白血病という用語を、特にＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬまたはｐ５３変異体媒介性ＡＭＬという用語を用いずに、ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬまたはｐ５３変異体媒介性ＡＭＬを指すために用いる場合もある。
本明細書では、急性骨髄性白血病の対象に化合物１を投与する文脈における用語「有効量」とは、有益な効果または治療効果をもたらす化合物１の用量をいう。特定の態様において、化合物１の「有効量」とは、以下の有益な効果または治療効果、すなわち、（ｉ）急性骨髄性白血病の抑制、（ｉｉ）上記急性骨髄性白血病の退行、（ｉｉｉ）上記急性骨髄性白血病の根絶、除去、もしくは完全寛解、（ｉｖ）上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）もしくは発症（ｏｎｓｅｔ）の予防、（ｖ）上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の重症度の軽減もしくは改善、（ｖｉ）上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の数の低減、（ｖｉｉ）上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の重症度の改善、（ｖｉｉｉ）上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の継続期間の短縮、（ｉｘ）上記急性骨髄性白血病に関連する増殖もしくは１つ以上の症状の再発の予防、（ｘ）死亡率の低減、（ｘｉ）対象の生存率の増加、（ｘｉｉ）無再発生存率の増加、（ｘｉｉｉ）寛解期にある急性骨髄性白血病の対象の数の増加、（ｘｉｖ）対象の入院の低減、（ｘｖ）入院期間の短縮、（ｘｖｉ）入院率の低減、（ｘｖｉｉ）対象の生存率の増加、（ｘｖｉｉｉ）急性骨髄性白血病の対象の無症状生存率の増加、（ｘｉｘ）対象における急性骨髄性白血病の寛解期間の長さの増加、（ｘｘ）当技術分野で周知の方法、例えば、生活の質（ＱＯＬ）質問票などによって評価されるＱＯＬの改善、（ｘｘｉ）別の化学療法剤で治療する前の化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｉｉ）別の化学療法剤での治療後の化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｉｉｉ）化合物１と別の化学療法剤の投与による併用療法における増殖の低減、（ｘｘｉｖ）化合物１と別の化学療法剤の投与による併用療法における相加的な抗増殖効果、（ｘｘｖ）化合物１と別の化学療法剤の投与による併用療法における相乗的な抗増殖効果、（ｘｘｖｉ）放射線療法前の化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｖｉｉ）放射線療法後の化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｖｉｉｉ）放射線との併用療法における化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｉｘ）手術による治療前の化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｘ）手術との併用治療における化合物１の投与による増殖の低減、（ｘｘｘｉ）緩和療法との併用での化合物１の投与による治療効果の増強もしくは向上、（ｘｘｘｉｉ）急性骨髄性白血病の対象におけるＢＭＩ－１の血漿濃度の低下、（ｘｘｘｉｉｉ）急性骨髄性白血病の対象の血漿中の循環増殖性細胞の減少、（ｘｘｘｉｖ）急性骨髄性白血病の対象における急性骨髄性白血病バイオマーカー（例えば、ＢＭＩ－１、チューブリン重合、アポトーシスマーカー、もしくは組織など）の血漿濃度の変化（例えば、減少もしくは増加）、（ｘｘｘｖ）急性骨髄性白血病の対象由来の生物学的検体（例えば、血漿、血清、尿、もしくは他の任意の生物流体）中のＢＭＩ－１の濃度の低減、（ｘｘｘｖｉ）本明細書に記載の治療後の、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光法、もしくはＤＡＰＩ蛍光法などの当業者に利用可能な従来方法によって測定される増殖性細胞数の低減、（ｘｘｘｖｉｉ）本明細書に記載の治療後の、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光法、もしくはＤＡＰＩ蛍光法などの当業者に利用可能な従来方法によって測定される増殖性細胞数の維持、または（ｘｘｘｖｉｉｉ）本明細書に記載の治療後に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、もしくはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光法、もしくはＤＡＰＩ蛍光法などの当業者に利用可能な従来方法によって測定される増殖性細胞数が増加しない、または予想されるよりも小さい幅での増加となることの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、あるいはそれ以上を達成するのに十分な化合物１の量をいう。
本明細書では、用語「２４時間の期間で」とは、期間であって、その期間にわたってある状態が維持される上記期間をいう。例えば、化合物１の有効量は、化合物１の平均血漿濃度に到達し、複数の２４時間の期間維持される場合に特定される。換言すれば、化合物１の平均血漿濃度に適切な時間で到達すればよく、該時間は２４時間より長い場合も短い場合もある。
本明細書では、用語「本明細書に記載の治療」とは、急性骨髄性白血病の治療もしくは改善を必要とする対象のその治療もしくは改善における、チューブリン重合の阻害剤としての化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用方法であって、有効量の化合物１を上記対象に投与することを含む上記方法をいう。
本明細書では、用語「本明細書に記載の治療」とは、急性骨髄性白血病の治療もしくは改善を必要とする対象のその治療もしくは改善における、チューブリン重合の阻害剤としての化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用方法であって、有効量の化合物１を上記対象に投与することを含む上記方法をいう。
本明細書に記載の治療の一態様において、上記化合物１の使用または使用方法は、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を含む。本明細書に記載の治療の別の態様において、上記化合物１の使用または使用方法は、化合物１、化合物１の薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物、あるいは化合物１もしくはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の別の化学療法剤（複数可）との併用での使用または使用方法を含み、該併用は相乗的な抗増殖活性を有する。別の態様において、他の化学療法剤はチューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤はＢＭＩ－１の機能的活性を阻害する。
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩（複数可）」とは、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩をいい、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８th ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９th ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
本明細書では、用語「化合物１」とは、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物をいう。様々な態様において、用語「化合物１」とは、国際公開第ＷＯ２０１４／０８１９０６号に開示の化合物１０９をいい、該国際公開はその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書では、用語「化合物１」とは、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物をいう。様々な態様において、用語「化合物１」とは、国際公開第ＷＯ２０１４／０８１９０６号に開示の化合物１０９をいい、該国際公開はその全体が参照により本明細書に援用される。
使用方法
理論に制限されるものではないが、機序の研究を通じて、化合物１は、他のかかる薬剤の非常に衰弱性の毒性を回避しつつ、微小管の重合を阻害することが明らかになっている。加えて、化合物１は、標準的な臨床レジメンと相加的または相乗的に併用され、強力に且つ継続的にがんを退縮させる。
本明細書で実証されるように、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、急性骨髄性白血病の治療または改善を必要とする対象におけるその治療または改善であって、上記対象に有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記治療または改善に使用するための、チューブリン重合の小分子阻害剤である。
理論に制限されるものではないが、機序の研究を通じて、化合物１は、他のかかる薬剤の非常に衰弱性の毒性を回避しつつ、微小管の重合を阻害することが明らかになっている。加えて、化合物１は、標準的な臨床レジメンと相加的または相乗的に併用され、強力に且つ継続的にがんを退縮させる。
本明細書で実証されるように、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、急性骨髄性白血病の治療または改善を必要とする対象におけるその治療または改善であって、上記対象に有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む上記治療または改善に使用するための、チューブリン重合の小分子阻害剤である。
本明細書に記載の使用または使用方法の一態様において、上記化合物１の使用または使用方法は、化合物１の薬学的に許容される塩または医薬組成物を含む。本明細書に記載の使用または使用方法の別の態様において、上記化合物１の使用または使用方法は、化合物１、化合物１の薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物、あるいは化合物１もしくはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の別の化学療法剤（複数可）との併用での使用または使用方法を含み、上記併用は相加的または相乗的な抗増殖活性を有する。別の態様において、他の化学療法剤はチューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤はＢＭＩ－１の機能的活性を阻害する。
一態様において、チューブリン重合の阻害または低減方法であって、増殖性細胞または増殖性細胞株において間接的にＢＭＩ－１機能も阻害して、細胞周期停止を誘導することもできる上記方法が本明細書に記載される。
別の態様において、チューブリン重合を阻害または低減し、増殖性細胞または増殖性細胞株において間接的にＢＭＩ－１機能を阻害して、細胞周期停止を誘導する方法は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を増殖性細胞または増殖性細胞株と接触させることを含み、上記増殖性細胞または増殖性細胞株はナイーブであってもよく、またはチューブリン重合及びＢＭＩ－１機能の阻害もしくは低減による影響を受けることが明らかになっている。
一態様において、チューブリン重合の阻害または低減方法であって、増殖性細胞または増殖性細胞株において間接的にＢＭＩ－１機能も阻害して、細胞周期停止を誘導することもできる上記方法が本明細書に記載される。
別の態様において、チューブリン重合を阻害または低減し、増殖性細胞または増殖性細胞株において間接的にＢＭＩ－１機能を阻害して、細胞周期停止を誘導する方法は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を増殖性細胞または増殖性細胞株と接触させることを含み、上記増殖性細胞または増殖性細胞株はナイーブであってもよく、またはチューブリン重合及びＢＭＩ－１機能の阻害もしくは低減による影響を受けることが明らかになっている。
ＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬにおいて、化合物１は、本明細書に記載のマウスモデル及びヒトモデルで示されるように、インビトロ及びインビボでの白血病誘発を驚くほど減弱させる。これらのデータ及び臨床開発における抗がん剤として実証された安全性プロファイルは、単独またはＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性ＡＭＬの治療のための標準治療の化学療法との併用のいずれにおいても、化合物１の開発の明確な理論的根拠を示している。
ｐ５３変異体媒介性ＡＭＬ（Ｎｉｓｈｉｄａ， ｅｔ． ａｌ．を参照のこと）において、化合物１は、ＭＣＬ－１発現を低減すること及びミトコンドリアを介したアポトーシスの誘導と一致するいくつかの分子事象、すなわち、ミトコンドリア膜電位の消失、ＢＡＸ立体構造変化、カスパーゼ－３開裂、及びホスファチジルセリン外在化をトリガーすることが実証された。患者由来のＣＤ３４陽性ＣＤ３８弱/陰性幹細胞／前駆細胞におけるＭＣＬ－１及びリン酸化ＡＫＴの低下と共に、アポトーシスがｐ５３非依存的に誘導された。マウス異種移植モデルもインビボでの抗白血病活性を示し、該活性により、インビボで、正常な造血細胞が温存されつつ、白血病細胞の増殖が阻害された。これらのデータはまた、化合物１が、単独またはｐ５３変異体媒介性ＡＭＬの治療のための標準治療の化学療法との併用のいずれにおいても、ことを示唆している。
別の態様において、かかる細胞または細胞株の非限定的な例は、ＨＬ－６０、ＨｅＬａ、ＨＴ１０８０、ＨＣＴ１１６、ＨＥＫ２９３、ＮＣＩ Ｈ４６０、Ｕ－８７ＭＧ、ＡＳＰＣ－１、ＰＬ－４５、ＨＰＡＦ－２、ＰＣ－３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、Ａ４３１、ＳＮＵ－１、ＡＧＳ、Ｋａｔｏ ＩＩＩ、Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６、Ａ３７５、ＳＹ５Ｙ、ＳＫＯＶ３、Ｃａｐａｎ－１、ｓＮＦ９６．２、ＴＩＶＥ－Ｌ１、ＴＩＶＥ－Ｌ２、ＬＮＣａＰ細胞などから選択される。より詳細な態様において、上記細胞または細胞株は、急性骨髄性白血病細胞であってよい。
別の態様において、かかる細胞または細胞株の非限定的な例は、ＨＬ－６０、ＨｅＬａ、ＨＴ１０８０、ＨＣＴ１１６、ＨＥＫ２９３、ＮＣＩ Ｈ４６０、Ｕ－８７ＭＧ、ＡＳＰＣ－１、ＰＬ－４５、ＨＰＡＦ－２、ＰＣ－３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、Ａ４３１、ＳＮＵ－１、ＡＧＳ、Ｋａｔｏ ＩＩＩ、Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６、Ａ３７５、ＳＹ５Ｙ、ＳＫＯＶ３、Ｃａｐａｎ－１、ｓＮＦ９６．２、ＴＩＶＥ－Ｌ１、ＴＩＶＥ－Ｌ２、ＬＮＣａＰ細胞などから選択される。より詳細な態様において、上記細胞または細胞株は、急性骨髄性白血病細胞であってよい。
一態様において、チューブリン重合及びＢＭＩ－１機能の阻害または低減を必要とする急性骨髄性白血病の対象におけるその阻害または低減方法は、本明細書に記載の対象に有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含む。
特定の態様において、急性骨髄性白血病と診断された対象は、チューブリン重合を阻害または低減するための化学療法剤によって治療されることができる。
特定の態様において、急性骨髄性白血病と診断された対象は、ＢＭＩ－１機能を阻害または低減するための化学療法剤によって治療されることができる。
特定の態様において、急性骨髄性白血病と診断された対象は、チューブリン重合を阻害または低減するための化学療法剤によって治療されることができる。
特定の態様において、急性骨髄性白血病と診断された対象は、ＢＭＩ－１機能を阻害または低減するための化学療法剤によって治療されることができる。
特定の態様において、本明細書に記載のチューブリン重合の阻害または低減方法は、チューブリン重合を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のチューブリン重合と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％阻害または低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害する。
特定の態様において、本明細書に記載のチューブリン重合の阻害または低減方法は、チューブリン重合を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のチューブリン重合と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のチューブリン重合の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のチューブリン重合の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
様々な態様において、本明細書に記載のチューブリン重合の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価して、対象における微小管集合に利用可能なＧＴＰ結合αβ－チューブリンサブユニットの発現を低減する。
様々な態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価して、対象におけるＢＭＩ－１の血漿濃度を低減する。
様々な態様において、本明細書に記載のＢＭＩ－１機能の阻害または低減方法は、当技術分野で周知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価して、対象におけるＢＭＩ－１の血漿濃度を低減する。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象においてチューブリン重合を阻害または低減するのに有効な量の化合物１を投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象においてＢＭＩ－１機能を阻害または低減するのに有効な量の化合物１を投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象においてＢＭＩ－１機能を阻害または低減するのに有効な量の化合物１を投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、チューブリン重合を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のチューブリン重合と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％阻害または低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％阻害または低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％阻害または低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、チューブリン重合を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のチューブリン重合と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、ＢＭＩ－１機能を、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前のＢＭＩ－１機能と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で阻害あるいは低減する。
様々な態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、当技術分野で周知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価して、対象におけるＢＭＩ－１の濃度を低減する。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象において、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減するのに有効な量の化合物１を投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象において、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減するのに有効な量の化合物１を投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする予防、治療、または改善対象におけるその方法は、上記対象において、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前の上記対象における増殖あるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象において、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前の上記対象における増殖あるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
特定の態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象において、当技術分野で周知の方法によって評価して、上記対象に化合物１を投与する前の上記対象における増殖あるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数と比較して、約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲で、またはそれらの間の任意の範囲で、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
様々な態様において、本明細書に記載の、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象において、当技術分野で周知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価して、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減する。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法であって、上記対象において、増殖を阻害するあるいはインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の細胞数を低減するのに有効な量の化合物１を、別の治療薬（例えば、化合物１を含まない、または異なる抗増殖剤を含む１種以上のさらなる治療薬）との併用でそれを必要とする対象に投与することを含む上記方法が本明細書に記載される。
かかる方法は、上記のさらなる治療薬の投与の前、該投与と同時、または該投与の後に化合物１を投与することを含んでいてもよい。特定の態様において、かかる方法は相加的または相乗的効果を有する。
かかる方法は、上記のさらなる治療薬の投与の前、該投与と同時、または該投与の後に化合物１を投与することを含んでいてもよい。特定の態様において、かかる方法は相加的または相乗的効果を有する。
特定の態様において、本明細書では、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその方法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物１及び有効量の別の治療薬を投与することを含む、上記方法が提供される。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病を含む、但しこれに限定されない、本明細書で提供される方法に従って予防、治療、または改善することができる血液癌を含む。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って予防、治療、または改善することができる血液癌の例としては、急性骨髄性白血病が挙げられるが、これに限定はされない。
本明細書に記載の一態様は、急性骨髄性白血病を含む、但しこれに限定されない、本明細書で提供される方法に従って予防、治療、または改善することができる血液癌を含む。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って予防、治療、または改善することができる血液癌の例としては、急性骨髄性白血病が挙げられるが、これに限定はされない。
一態様において、本明細書では、
（ａ）急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象に、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を１回以上投与することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前及び／または後に、特定のバイオマーカーの濃度を監視することと
を含む、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法が提供される。
特定の態様において、上記監視ステップ（ｂ）は、特定の回数（例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１５、もしくは２９回、またはそれを超える回数；２～４、２～８、２～２０、または２～３０回）または特定の期間（例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７日間；または、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、４５、４８、もしくは５０週間）の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前及び／あるいは後に実施される。
特定の態様において、これらの監視パラメータの１つ以上は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与する前に検出される。
（ａ）急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象に、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を１回以上投与することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前及び／または後に、特定のバイオマーカーの濃度を監視することと
を含む、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法が提供される。
特定の態様において、上記監視ステップ（ｂ）は、特定の回数（例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１５、もしくは２９回、またはそれを超える回数；２～４、２～８、２～２０、または２～３０回）または特定の期間（例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７日間；または、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、４５、４８、もしくは５０週間）の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前及び／あるいは後に実施される。
特定の態様において、これらの監視パラメータの１つ以上は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与する前に検出される。
特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与後のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の集団の増殖の低下は、上記治療過程が上記急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善に有効であることを示している。
特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与後のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の集団の増殖の変化は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の用量、頻度、及び／または長さを調整（例えば、増加、減少、または維持）してもよいことを示す場合がある。
特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与後のインビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の集団の増殖の変化は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の用量、頻度、及び／または長さを調整（例えば、増加、減少、または維持）してもよいことを示す場合がある。
特定の態様において、対象の生物学的試料中の特定のバイオマーカーの濃度は、上記対象への化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含む急性骨髄性白血病の治療過程の前、その最中、及び／またはその後に監視される。
対象への化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の用量、頻度、及び／または長さが、インビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の集団の増殖の結果として変更される場合がある。あるいは、これらの監視パラメータ（例えば特定のバイオマーカーの濃度）の変化が、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含む治療の過程が、上記急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善に有効であることを示している可能性がある。
対象への化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の用量、頻度、及び／または長さが、インビトロもしくはインビボでの増殖性細胞または増殖性細胞株の集団の増殖の結果として変更される場合がある。あるいは、これらの監視パラメータ（例えば特定のバイオマーカーの濃度）の変化が、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含む治療の過程が、上記急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善に有効であることを示している可能性がある。
対象における特定のバイオマーカーの濃度は、当業者に公知の任意の技法によって検出することができる。特定の態様において、対象の特定のバイオマーカーの濃度を検出するための方法は、当該の対象から生物学的試料（例えば組織または体液試料）を得ること、及び上記生物学的試料（例えば、血漿、血清、尿、または任意のその他の生体液由来の）中の当該バイオマーカーの濃度を検出することを含み、上記試料は特定の種類の処理（遠心分離など）、及びＥＬＩＳＡなどの免疫学的技法の使用による検出に供されている。
特定の態様において、本明細書に記載のＥＬＩＳＡアッセイを用いて、特定の種類の処理（例えば遠心分離）に供された生物学的試料（例えば、血漿、血清、尿、または任意の他の生体液由来の）中の当該バイオマーカーの濃度を検出することができる。生物学的試料中の上記バイオマーカーの濃度を検出するために使用することができる当技術分野で公知の他の技法としては、多重アッセイまたはプロテオミクスアッセイが挙げられる。
特定の態様において、本明細書に記載のＥＬＩＳＡアッセイを用いて、特定の種類の処理（例えば遠心分離）に供された生物学的試料（例えば、血漿、血清、尿、または任意の他の生体液由来の）中の当該バイオマーカーの濃度を検出することができる。生物学的試料中の上記バイオマーカーの濃度を検出するために使用することができる当技術分野で公知の他の技法としては、多重アッセイまたはプロテオミクスアッセイが挙げられる。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する１つ、２つ、もしくはそれ以上の症状を軽減または管理する。上記急性骨髄性白血病の１つ、２つ、もしくはそれ以上の症状を軽減または管理することを、上記急性骨髄性白血病を予防、治療、または改善するための化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の有効性の臨床評価項目（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）として使用してもよい。いくつかの態様において、本明細書で提供される上記急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の継続期間及び／または重症度を低減する。いくつかの態様において、本明細書で提供される上記急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の発症、進行、及び／または再発を阻害する。いくつかの態様において、本明細書で提供される上記急性骨髄性白血病の治療方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する症状の数を低減する。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、細胞周期のＧ１／Ｓ期もしくは後期Ｇ１／Ｓ期（すなわち、後期チェックポイント（休止期または前ＤＮＡ合成期）と早期ＤＮＡ合成期の間の期間）を延長または遅延させる。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、細胞周期のＳ期またはＧ２／Ｍ期（すなわち、ＤＮＡ合成期と早期分裂期との間の期間）を延長または遅延させる。
いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病及び／またはその１つ以上の症状の重症度を軽減、改善、または緩和する。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病と診断された対象の入院（例えば、入院の頻度または期間）を低減する。
特定の態様において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病と診断された対象の生存期間を増加させる。特定の態様において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病と診断された対象の生存期間を、約６ヶ月以上、約７ヶ月以上、約８ヶ月以上、約９ヶ月以上、または約１２ヶ月以上増加させる。
いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病及び／またはその１つ以上の症状の重症度を軽減、改善、または緩和する。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病と診断された対象の入院（例えば、入院の頻度または期間）を低減する。
特定の態様において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病と診断された対象の生存期間を増加させる。特定の態様において、本明細書で提供される方法は、急性骨髄性白血病と診断された対象の生存期間を、約６ヶ月以上、約７ヶ月以上、約８ヶ月以上、約９ヶ月以上、または約１２ヶ月以上増加させる。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、急性骨髄性白血病、もしくはそれに関連する１つ以上の症状の進行を阻害または低減する。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、別の治療（例えば、抗がん剤、放射線、化学療法などの薬物療法、抗アンドロゲン療法、もしくは手術）の治療効果を高めるまたは改善する。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、アジュバント療法としての化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の使用を含む。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病と診断された対象の死亡率を低下させる。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、寛解中の対象の数を増加させるか、または入院率を低減させる。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、発症（ｏｎｓｅｔ）、または進行を予防する。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病と診断された対象の死亡率を低下させる。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、寛解中の対象の数を増加させるか、または入院率を低減させる。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、上記急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、発症（ｏｎｓｅｔ）、または進行を予防する。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、急性骨髄性白血病の対象の無症状生存期間を増加させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、対象における上記急性骨髄性白血病を治癒させることはないが、当該の疾患の進行または増悪を予防する。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、対象の生活の質を改善する。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、がんと診断された対象の無がん生存率を増加させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、無再発生存期間を増加させる。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、寛解中の対象の数を増加させる。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、対象における寛解の長さを増加させる。
特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、がんと診断された対象の無がん生存率を増加させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、無再発生存期間を増加させる。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、寛解中の対象の数を増加させる。他の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、対象における寛解の長さを増加させる。
治療集団
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病を有するか、または急性骨髄性白血病と診断されたヒトである。他の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病の素因があるかまたは急性骨髄性白血病に罹患しやすいヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病を発症する危険性のあるヒトである。
一態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト乳児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト幼児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト小児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト成人である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は中年のヒトである。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は高齢のヒトである。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病を有するか、または急性骨髄性白血病と診断されたヒトである。他の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病の素因があるかまたは急性骨髄性白血病に罹患しやすいヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病を発症する危険性のあるヒトである。
一態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト乳児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト幼児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト小児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象はヒト成人である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は中年のヒトである。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は高齢のヒトである。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従ってがんの治療を受ける対象は、骨、肺、及び肝臓などの身体の他の領域に転移した急性骨髄性白血病を有する。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病からの寛解の状態にある。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病が再発している。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状を再発中である。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、約１～約５歳、約５～１０歳、約１０～約１８歳、約１８～約３０歳、約２５～約３５歳、約３５～約４５歳、約４０～約５５歳、約５０～約６５歳、約６０～約７５歳、約７０～約８５歳年齢、約８０～約９０歳、約９０～約９５歳、または約９５～約１００歳、またはそれらの間の任意の年齢であるヒトである。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１８歳以上のヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１歳～１８歳のヒト小児である。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１２歳～１８歳のヒトである。特定の態様において、上記対象は男性のヒトである。別の態様において、上記対象は女性のヒトである。一態様において、上記対象は、妊娠していないか、または授乳していない女性のヒトである。一態様において、上記対象は、妊娠しているかもしくは妊娠する予定の／妊娠する可能性がある、または授乳中の女性である。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１８歳以上のヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１歳～１８歳のヒト小児である。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は１２歳～１８歳のヒトである。特定の態様において、上記対象は男性のヒトである。別の態様において、上記対象は女性のヒトである。一態様において、上記対象は、妊娠していないか、または授乳していない女性のヒトである。一態様において、上記対象は、妊娠しているかもしくは妊娠する予定の／妊娠する可能性がある、または授乳中の女性である。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、免疫無防備状態または免疫抑制状態にあるヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、免疫抑制療法を受けているか、または免疫抑制療法から回復中のヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、急性骨髄性白血病に罹患している、または罹患する危険性があるヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、外科手術、化学療法などの薬物療法、ホルモン療法、及び／または放射線療法を受けている、受ける予定の、または受けたヒトである。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与されるか、あるいは化合物１以外の治療薬に対するいずれかの副作用または不耐性を発症する前に、併用療法が施される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は難治性の対象である。特定の態様において、難治性の対象とは、標準治療（例えば、外科手術、放射線、及び／または化学療法などの薬物療法）に対して難治性の対象である。特定の態様において、急性骨髄性白血病の対象は、当該の急性骨髄性白血病が明確に根絶されていない、及び／または１つ以上の症状が明確に軽減されていない場合に、治療に対して抵抗性である。当技術分野で認知された、かかる文脈における「難治性」の意味を用いた対象が難治性であるかの判定は、インビボまたはインビトロのいずれかで、当技術分野で公知の、急性骨髄性白血病の治療の有効性をアッセイするための任意の方法によって行うことができる。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与されるか、あるいは化合物１以外の治療薬に対するいずれかの副作用または不耐性を発症する前に、併用療法が施される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は難治性の対象である。特定の態様において、難治性の対象とは、標準治療（例えば、外科手術、放射線、及び／または化学療法などの薬物療法）に対して難治性の対象である。特定の態様において、急性骨髄性白血病の対象は、当該の急性骨髄性白血病が明確に根絶されていない、及び／または１つ以上の症状が明確に軽減されていない場合に、治療に対して抵抗性である。当技術分野で認知された、かかる文脈における「難治性」の意味を用いた対象が難治性であるかの判定は、インビボまたはインビトロのいずれかで、当技術分野で公知の、急性骨髄性白血病の治療の有効性をアッセイするための任意の方法によって行うことができる。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物による治療以外の治療に対して難治性であることが判明しているが、もはやそれらの治療を受けていないヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、外科手術、化学療法などの薬物療法、抗アンドロゲン療法、または放射線などの１種以上の従来の抗がん治療を既に受けているヒトである。これらの対象の中には、難治性の対象、年齢が低すぎるために従来の治療を受けることができない対象、及び既存の療法による治療にも拘わらず急性骨髄性白血病が再発している対象が含まれる。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、従来の治療法に対する副作用に感受性のあるヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前に、治療、例えば、化学療法などの薬物療法、外科手術、抗アンドロゲン療法、または放射線療法を受けていないヒトである。他の態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前に治療を受けたヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、以前の治療に対する有害な副作用を経験したか、または以前の治療が、当該のヒトに対する許容できないレベルの毒性のために中止されたヒトである。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、従来の治療法に対する副作用に感受性のあるヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前に、治療、例えば、化学療法などの薬物療法、外科手術、抗アンドロゲン療法、または放射線療法を受けていないヒトである。他の態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与の前に治療を受けたヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法によって急性骨髄性白血病の治療を受ける対象は、以前の治療に対する有害な副作用を経験したか、または以前の治療が、当該のヒトに対する許容できないレベルの毒性のために中止されたヒトである。
投薬及び管理
本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、有益なまたは治療上の効果をもたらす量で、様々な経路によってそれを必要とする対象に投与することができる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によって、それを必要とする対象に経口投与することができる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を経口投与することによって、かかる治療を必要とする対象が、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の服用のレジメンを容易に遵守することができるようになる。したがって、特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。別の態様において、本明細書で提供される化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、食物もしくは水と共にまたは食物もしくは水なしで経口投与することができる。
本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、有益なまたは治療上の効果をもたらす量で、様々な経路によってそれを必要とする対象に投与することができる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によって、それを必要とする対象に経口投与することができる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を経口投与することによって、かかる治療を必要とする対象が、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の服用のレジメンを容易に遵守することができるようになる。したがって、特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。別の態様において、本明細書で提供される化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、食物もしくは水と共にまたは食物もしくは水なしで経口投与することができる。
他の投与経路としては、静脈内投与、皮内投与、髄腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、吸入、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、頭蓋内投与、硬膜外投与、及び滑膜内投与が挙げられるが、これらに限定はされない。一態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、それを必要とする対象に全身的に投与（例えば非経口投与）される。一態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物が血液脳関門を通過することができるような経路を介して投与される（例えば経口投与）。
化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を１種以上のさらなる治療薬との併用で投与することを含む、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物及び１種以上のさらなる治療薬は、同一の投与経路または異なる投与経路によって投与することができる。
上記用量及び投与頻度の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によって、それを必要とする対象に投与され、いずれの副作用も最小限に抑えつつ、有効となろう。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の正確な用量及び投与頻度は、治療を必要とする対象に関連する因子に照らして、医師が決定することができる。
考慮に入れることができる因子としては、病状の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間と頻度、薬物の併用（複数可）、反応感受性、及び治療に対する耐性／反応が挙げられる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の用量及び投与頻度は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を提供するように、または所望の効果を維持するために、経時的に調整してもよい。
上記用量及び投与頻度の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物は、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法によって、それを必要とする対象に投与され、いずれの副作用も最小限に抑えつつ、有効となろう。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の正確な用量及び投与頻度は、治療を必要とする対象に関連する因子に照らして、医師が決定することができる。
考慮に入れることができる因子としては、病状の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間と頻度、薬物の併用（複数可）、反応感受性、及び治療に対する耐性／反応が挙げられる。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の用量及び投与頻度は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を提供するように、または所望の効果を維持するために、経時的に調整してもよい。
本明細書に記載されるように、本明細書で提供される、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象に有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を投与することを含み、上記有効量は、異なる日に週に２回、上記対象に投与される用量であり、ある週の２回目の投与は、１回目の投与の３日後であり、翌週の１回目の投与は、前週の２回目の投与の４日後である。
特定の態様において、上記有効量は上記対象に投与される用量であり、該用量は対象の反応に応じて増加または減少させることができる。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇなどの範囲、またはそれらの間の任意の範囲の用量から選択される用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇなど、またはそれらの間の任意の範囲から選択される用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇの用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇなどの範囲、またはそれらの間の任意の範囲の用量から選択される用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇなど、またはそれらの間の任意の範囲から選択される用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、週に２回経口投与される、約５０ｍｇの用量である。
いくつかの態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、平方メートル当りのｍｇ（ｍｇ／ｍ2）として表される用量である。化合物１のｍｇ／ｍ2は、例えば、キログラム当りのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）で表した動物の用量に動物の換算係数を乗じて、ヒトの用量の等価値に対するｍｇ／ｍ2で表した用量を求めることによって決定することができる。規制を目的として、次の換算係数、すなわち、マウス＝３、ハムスター＝４．１、ラット＝６、モルモット＝７．７を使用できる（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｒｅｐ． ５０（４）：２１９－２４４ （１９６６）に基づく）。ヒトの身長及び体重を使用し、Ｂｏｙｄの体表面積の式を適用して、人体の表面積を計算することができる。特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、約０．１ｍｇ／ｍ2～約１０００ｍｇ／ｍ2の範囲、またはその間の任意の範囲の量である。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、化合物１の目標平均血漿濃度を達成する用量である。
一態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、化合物１の目標平均血漿濃度を達成する用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約７０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約６０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約５０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約４０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約３０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約２０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ～約１０ｈｒ・μｇ／ｍＬなどの範囲、またはそれらの間の任意の範囲の、２４時間での化合物１の平均血漿濃度を達成する用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約１０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約２０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約４０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約５０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約６０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約７０ｈｒ・μｇ／ｍＬなど、またはそれらの間の任意の範囲の、２４時間での化合物１の平均血漿濃度を達成する用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、約３ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約１０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約２０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約３０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約４０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約５０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約６０ｈｒ・μｇ／ｍＬ、約７０ｈｒ・μｇ／ｍＬなど、またはそれらの間の任意の範囲の、２４時間での化合物１の平均血漿濃度を達成する用量である。
かかる血漿濃度を達成するために、本明細書に記載の用量の化合物１またはその医薬組成物を投与することができる。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物のその後の用量は、対象に投与された化合物１またはその医薬組成物の用量によって到達した化合物１の平均血漿濃度に基づいて調整することができる。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、１種以上のバイオマーカーの目標平均血漿濃度への低下を達成する投薬量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、例えば、当技術分野で公知の、任意の画像化技法によって測定される、所望の、化合物１またはその医薬組成物の組織／平均血漿濃度比を達成する用量である。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は、急性骨髄性白血病の対象または事前に確立された急性骨髄性白血病の動物モデルにおいて、例えば、当技術分野で公知の、任意の画像化技法によって測定される、所望の、化合物１またはその医薬組成物の組織／平均血漿濃度比を達成する用量である。
いくつかの態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、上記対象への有効量の化合物１またはその医薬組成物の投与を含み、上記有効量は各投与で同一であってもまたは同一でなくてもよい。特定の態様において、第１の（すなわち、初期）用量の化合物１またはその医薬組成物がそれを必要とする対象に第１の期間投与され、それに続いて、第２の（すなわち、負荷）用量の化合物１またはその医薬組成物が上記対象に第２の期間投与され、それに続いて、第３の（すなわち、維持）用量の化合物１またはその医薬組成物が上記対象に第２の期間投与される。第１の用量は第２の用量より多くてもよく、または第１の用量は第２の用量より少なくてもよい。同様に、化合物１またはその医薬組成物の第３の用量は、第２の用量よりも多くてもまたは少なくてもよく、且つ第１の用量よりも多くてもまたは少なくてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載される用量とは投与される総量をいう。すなわち、複数種の化合物が投与される場合、いくつかの態様において、用量は投与される総量に相当する。特定の態様において、経口組成物は約５重量％～約９５重量％の化合物１を含む。
急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその方法によれば、それを必要とする対象が、化合物１またはその医薬組成物を投与される時間の長さは、無がん生存期間または無症状期間によって決定される期間となる。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法は、当該急性骨髄性白血病に関連する１つ以上の症状の重症度及び／または数が減少するまでの期間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を最長で４８週間投与することを含む。他の態様において、それを必要とする対象における急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を最長で、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２６週間（０．５年）、５２週間（１年）、７８週間（１．５年）、１０４週間（２年）、または１３０週間（２．５年）、もしくはそれ以上投与することを含む。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を無期限に投与することを含む。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法は、一定期間化合物１またはその医薬組成物を投与し、それに続いて休止期間（すなわち、化合物１またはその医薬組成物が投与されない期間）を設け、その後化合物１またはその医薬組成物の投与を再開することを含む。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を無期限に投与することを含む。いくつかの態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法は、一定期間化合物１またはその医薬組成物を投与し、それに続いて休止期間（すなわち、化合物１またはその医薬組成物が投与されない期間）を設け、その後化合物１またはその医薬組成物の投与を再開することを含む。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を周期的に、例えば、１週間周期、２週間周期、３週間周期、４週間周期、５週間周期、６週間周期、８週間周期、９週間周期、１０週間周期、１１週間周期、または１２週間周期で投与することを含む。かかる周期において、化合物１またはその医薬組成物は、週に１回または２回投与されてもよい。かかる週周期の特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物は週に２回投与されてもよい。かかる週周期の特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物は１日１回投与されてもよい。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与の期間は、１種以上の監視パラメータ、例えば、特定のバイオマーカーの濃度によって決定されてもよい。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与の期間は、１種以上の監視パラメータ、例えば、特定のバイオマーカーの濃度に基づいて調整されてもよい。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与の期間は、１種以上の監視パラメータ、例えば、特定のバイオマーカーの濃度に基づいて調整されてもよい。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、食事（例えば、朝食、昼食、もしくは夕食）の前に、食事と同時に、または食事の後に投与される。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、午前中（例えば、午前５時～午後０時の間）に投与される。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、正午（すなわち、午後０時）に投与される。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、それを必要とする対象に、午後（例えば、午後０時～午後５時の間）に、夕方（例えば、午後５時～就寝時の間）、及び／または就寝時の前に投与される。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の用量は、対象に対して１日１回且つ週２回投与される。
特定の態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、正午（すなわち、午後０時）に投与される。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法によれば、化合物１またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、それを必要とする対象に、午後（例えば、午後０時～午後５時の間）に、夕方（例えば、午後５時～就寝時の間）、及び／または就寝時の前に投与される。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の用量は、対象に対して１日１回且つ週２回投与される。
併用療法
本明細書では、急性骨髄性白血病の治療のための併用療法であって、それを必要とする対象に、化合物１またはその医薬組成物を１種以上のさらなる治療との併用で投与することを含む、上記併用療法が提供される。特定の態様において、本明細書では、急性骨髄性白血病の治療のための併用療法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、有効量の別の治療との併用で投与することを含む、上記併用療法が提供される。
本明細書では、急性骨髄性白血病の治療のための併用療法であって、それを必要とする対象に、化合物１またはその医薬組成物を１種以上のさらなる治療との併用で投与することを含む、上記併用療法が提供される。特定の態様において、本明細書では、急性骨髄性白血病の治療のための併用療法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、有効量の別の治療との併用で投与することを含む、上記併用療法が提供される。
本明細書では、用語「併用で」とは、化合物１またはその医薬組成物の投与の文脈において、急性骨髄性白血病の治療に使用するための、１種以上のさらなる治療（例えば、薬剤、外科手術、または放射線）の施用の前、施用中、または施用の後に、化合物１またはその医薬組成物を投与することをいう。用語「併用で」の使用は、１種以上の治療薬及び１種以上のさらなる治療が対象に施用される順序を制限するものではない。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与と１種以上のさらなる治療の施用との間の時間の間隔は、約１～５分、１～３０分、３０分～６０分、１時間、１～２時間、２～６時間、２～１２時間、１２～２４時間、１～２日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１５週間、２０週間、２６週間、５２週間、１１～１５週間、１５～２０週間、２０～３０週間、３０～４０週間、４０～５０週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、またはそれらの間の任意の期間であってよい。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物及び１種以上のさらなる治療は、１日未満、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、または５年の間隔で施用される。
いくつかの態様において、本明細書で提供される併用療法は、化合物１またはその医薬組成物を毎日投与し、１種以上のさらなる治療を、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、毎月１回、２ヶ月（例えば、約８週間）に１回、３ヶ月（例えば、約１２週間）に１回、または４ヶ月（例えば、約１６週間）に１回投与することを含む。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物、ならびに１種以上のさらなる治療は対象に周期的に施用される。循環（ｃｙｃｌｉｎｇ）療法は、化合物１またはその医薬組成物をある期間投与し、続いて１種以上のさらなる治療をある期間施用し、この逐次施用を繰り返すことを含む。特定の態様において、循環療法はまた、化合物１もしくはその医薬組成物またはさらなる治療がある期間（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、２０週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、または３年）施用されない、休止期間を含んでいてもよい。一態様において、施用される周期数は、１～１２周期、２～１０周期、または２～８周期である。
いくつかの態様において、急性骨髄性白血病の予防、治療、または改善を必要とする対象におけるその予防、治療、または改善方法は、化合物１またはその医薬組成物を一定期間単剤として投与し、その後に化合物１またはその医薬組成物をさらなる治療との併用で投与することを含む。特定の態様において、本明細書で提供される急性骨髄性白血病の治療方法は、さらなる治療を一定期間単独で施用し、その後に化合物１またはその医薬組成物を上記さらなる治療との併用で投与することを含む。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法による化合物１またはその医薬組成物及び１種以上のさらなる治療の施用は、化合物１もしくはその医薬組成物または上記１種以上のさらなる治療の単独での施用に比較して相加効果を有する。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法による化合物１またはその医薬組成物及び１種以上のさらなる治療の施用は、化合物１もしくはその医薬組成物または上記１種以上のさらなる治療の単独での施用に比較して相乗効果を有する。
いくつかの態様において、本明細書で提供される方法による化合物１またはその医薬組成物及び１種以上のさらなる治療の施用は、化合物１もしくはその医薬組成物または上記１種以上のさらなる治療の単独での施用に比較して相加効果を有する。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法による化合物１またはその医薬組成物及び１種以上のさらなる治療の施用は、化合物１もしくはその医薬組成物または上記１種以上のさらなる治療の単独での施用に比較して相乗効果を有する。
本明細書では、用語「相乗的」とは、１種以上のさらなる治療（例えば薬剤）との併用での化合物１またはその医薬組成物の投与の効果をいい、その併用は、任意の２種以上の単一療法（例えば薬剤）の相加的効果よりも効果的である。
特定の態様において、併用療法の相乗効果によって、化合物１もしくはその医薬組成物またはさらなる治療の用量をより低く（すなわち、最適値よりも低く）して、及び／あるいは化合物１もしくはその医薬組成物の投与またはさらなる治療の頻度をより低くして使用することが可能になる。
特定の態様において、より低い用量の化合物１もしくはその医薬組成物またはさらなる治療を利用することができること、及び／あるいは、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療をより低い頻度で施用することができることによって、それぞれ、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療の施用に関連する対象に対する毒性が、それぞれ、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療の急性骨髄性白血病の治療における効力を低下させることなく、低減される。
いくつかの態様において、相乗効果によって、急性骨髄性白血病の治療における化合物１またはその医薬組成物及び上記さらなる治療のそれぞれの効力が向上する。いくつかの態様において、化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療との併用の相乗効果によって、いずれかの単一の治療の使用に関連する有害もしくは望ましくない副作用が回避または低減される。
特定の態様において、より低い用量の化合物１もしくはその医薬組成物またはさらなる治療を利用することができること、及び／あるいは、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療をより低い頻度で施用することができることによって、それぞれ、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療の施用に関連する対象に対する毒性が、それぞれ、化合物１もしくはその医薬組成物または上記さらなる治療の急性骨髄性白血病の治療における効力を低下させることなく、低減される。
いくつかの態様において、相乗効果によって、急性骨髄性白血病の治療における化合物１またはその医薬組成物及び上記さらなる治療のそれぞれの効力が向上する。いくつかの態様において、化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療との併用の相乗効果によって、いずれかの単一の治療の使用に関連する有害もしくは望ましくない副作用が回避または低減される。
化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療薬との組み合わせを、同一の医薬組成物中で対象に投与してもよい。あるいは、化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療薬とを別個の医薬組成物中で、対象に同時に投与してもよい。化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療薬とを別個の医薬組成物中で、対象に逐次投与してもよい。化合物１またはその医薬組成物と１種以上のさらなる治療薬とはまた、同一のまたは異なる投与経路によって対象に投与されてもよい。
本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくその医薬組成物を、急性骨髄性白血病を治療するための従来のまたは公知の治療との併用で投与することを含む。急性骨髄性白血病またはそれに関連する状態に対する他の治療は、１つ以上の症状を制御または緩和することを目的とする。したがって、いくつかの態様において、本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に鎮痛剤を投与すること、あるいは急性骨髄性白血病もしくはそれに関連する状態に関連する１つ以上の症状を緩和または制御することを目的とする他の治療を含む。
本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に、化合物１もしくその医薬組成物を、急性骨髄性白血病を治療するための従来のまたは公知の治療との併用で投与することを含む。急性骨髄性白血病またはそれに関連する状態に対する他の治療は、１つ以上の症状を制御または緩和することを目的とする。したがって、いくつかの態様において、本明細書で提供される併用療法は、それを必要とする対象に鎮痛剤を投与すること、あるいは急性骨髄性白血病もしくはそれに関連する状態に関連する１つ以上の症状を緩和または制御することを目的とする他の治療を含む。
急性骨髄性白血病を治療するための化合物１またはその医薬組成物と併用することができる抗がん剤の具体例としては、ホルモン剤（例えば、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト）、化学療法剤（例えば、微小管解重合遮断薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤）、抗血管新生剤（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、血管標的剤（ＶＴＡ）／血管破壊剤（ＶＤＡ））、放射線療法、及び従来の外科手術が挙げられる。
急性骨髄性白血病を治療するための化合物１またはその医薬組成物と併用することができるホルモン剤の非限定的な例としては、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、及びエストロゲン受容体アンタゴニストが挙げられる。アロマターゼ阻害剤であるホルモン剤は、ステロイド系または非ステロイド系であってよい。非ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾール、及びボロゾールが挙げられる。ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、アロマシン（エキセメスタン）、フォルメスタン、及びテストラクトンが挙げられる。ＳＥＲＭであるホルモン剤の非限定的な例としては、タモキシフェン（商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ(登録商標)として市販）、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、フェマレル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、及びトレミフェンが挙げられる。エストロゲン受容体アンタゴニストであるホルモン剤の非限定的な例としてはフルベストラントが挙げられる。他のホルモン剤としては、アビラテロン及びロナプリサンが挙げられるが、これらに限定はされない。
がんを治療するために化合物１またはその医薬組成物と併用することができる化学療法剤の非限定的な例としては、微小管解重合遮断薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤が挙げられる。
急性骨髄性白血病を治療するための化合物１またはその医薬組成物と併用することができるホルモン剤の非限定的な例としては、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、及びエストロゲン受容体アンタゴニストが挙げられる。アロマターゼ阻害剤であるホルモン剤は、ステロイド系または非ステロイド系であってよい。非ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾール、及びボロゾールが挙げられる。ステロイド系ホルモン剤の非限定的な例としては、アロマシン（エキセメスタン）、フォルメスタン、及びテストラクトンが挙げられる。ＳＥＲＭであるホルモン剤の非限定的な例としては、タモキシフェン（商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ(登録商標)として市販）、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、フェマレル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、及びトレミフェンが挙げられる。エストロゲン受容体アンタゴニストであるホルモン剤の非限定的な例としてはフルベストラントが挙げられる。他のホルモン剤としては、アビラテロン及びロナプリサンが挙げられるが、これらに限定はされない。
がんを治療するために化合物１またはその医薬組成物と併用することができる化学療法剤の非限定的な例としては、微小管解重合遮断薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤が挙げられる。
微小管解重合遮断薬である化学療法剤としては、タキサン（例えば、パクリタキセル（商品名ＴＡＸＯＬ(登録商標)として市販）、ドセタキセル、ナブパクリタキセル（商品名ＡＢＲＡＸＡＮＥ(登録商標)として市販）、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセル）；エポチロン（例えばイキサベピロン）；及びビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビンクリスチン（商品名ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標)として市販）が挙げられるが、これらに限定はされない。
代謝拮抗剤である化学療法剤としては、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）、ピリミジン代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、カプシタビン、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ(登録商標））、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、テガフール）、及びデオキシリボヌクレオチド代謝拮抗剤（例えば、ヒドロキシ尿素）が挙げられるが、これらに限定はされない。
代謝拮抗剤である化学療法剤としては、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）、ピリミジン代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、カプシタビン、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ(登録商標））、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、テガフール）、及びデオキシリボヌクレオチド代謝拮抗剤（例えば、ヒドロキシ尿素）が挙げられるが、これらに限定はされない。
トポイソメラーゼ阻害剤である化学療法剤としては、Ｉ型（カンレンボク属）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（商品名ＨＹＣＡＭＴＩＮ(登録商標)として市販）、イリノテカン、ルビテカン、及びベロテカン）；ＩＩ型（ポドフィラム）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドまたはＶＰ－１６、及びテニポシド）；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ドキシル、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルビシン、及びゾルビシン）；ならびにアントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン、及びピキサントロン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
ＤＮＡ架橋剤（またはＤＮＡ損傷剤）である化学療法剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ(登録商標)として市販）、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン（商品名ＢｉＣＮＵ(登録商標)として市販）、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリエチレンチオホスホルアミド、トリアジクオン、トリエチレンメラミン）、アルキル化様薬剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ－ｌｉｋｅ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ(登録商標)として市販）、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、サトラプラチン、ピコプラチン）、非古典的ＤＮＡ架橋剤（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド（商品名ＴＥＭＯＤＡＲ(登録商標)として市販）、アルトレタミン、ミトブロニトール）；ならびに挿入剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、及びプリカマイシン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
ＤＮＡ架橋剤（またはＤＮＡ損傷剤）である化学療法剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ(登録商標)として市販）、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン（商品名ＢｉＣＮＵ(登録商標)として市販）、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリエチレンチオホスホルアミド、トリアジクオン、トリエチレンメラミン）、アルキル化様薬剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ－ｌｉｋｅ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ(登録商標)として市販）、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン四硝酸塩、サトラプラチン、ピコプラチン）、非古典的ＤＮＡ架橋剤（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド（商品名ＴＥＭＯＤＡＲ(登録商標)として市販）、アルトレタミン、ミトブロニトール）；ならびに挿入剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、及びプリカマイシン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
急性骨髄性白血病を治療するために化合物１またはその医薬組成物と併用することができる抗血管新生剤の非限定的な例としては、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト（例えば、ビタキシン、シレンギチド、及びＳ２４７）、ならびにＶＴＡ／ＶＤＡ（例えばフォスブレタブリン）が挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦ抗体（例えばベバシズマブ（商品名ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)として市販）及びラニビズマブ（商品名ＬＵＣＥＮＴＩＳ(登録商標)として市販））、ＶＥＧＦトラップ（例えば、アフリベルセプト）、ＶＥＧＦアンチセンスまたはｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡ、及びアプタマー（例えば、ペガプタニブ（商品名ＭＡＣＵＧＥＮ(登録商標)として市販））が挙げられるが、これらに限定はされない。受容体アンタゴニストである抗血管新生剤としては、抗体（例えばラムシルマブ）及びチロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、セディラニブ、パンゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、及びＡＧ－０１３９５８）が挙げられるが、これらに限定はされない。抗血管新生剤の他の非限定的な例としては、ＡＴＮ－２２４、アネコルタブ酢酸エステル（商品名ＲＥＴＡＡＮＥ(登録商標)として市販）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグなどの微小管解重合阻害剤、及びコラーゲン１８（エンドスタチン）などのタンパク質またはタンパク質フラグメントが挙げられる。
急性骨髄性白血病を治療するために化合物１またはその医薬組成物との併用で対象に投与することができる他の治療薬の非限定的な例としては、
（１）ロバスタチンなどのスタチン（例えば、商品名ＭＥＶＡＣＯＲ(登録商標）(登録商標)として市販）、
（２）ラパマイシンとしても知られているシロリムス（例えば、商品名ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)として市販）、テムシロリムス（例えば、商品名ＴＯＲＩＳＥＬ(登録商標)として市販）、エベロリムス（例えば、商品名ＡＦＩＮＩＴＯＲ(登録商標)として市販）、及びデフォロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、
（３）チピファルニブ（例えば、商品名ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ(登録商標)として市販）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（４）ピルフェニドンなどの抗線維化剤、
（５）ＰＥＧ－インターフェロンα－２ｂなどのペグ化インターフェロン、
（６）メチルフェニダート（商品名ＲＩＴＡＬＩＮ(登録商標)として市販）などの中枢神経系刺激剤、
（７）抗ＨＥＲ－２抗体（例えばトラスツズマブ）及びキナーゼ阻害剤（例えばラパチニブ）などのＨＥＲ－２アンタゴニスト、
（８）抗ＩＧＦ－１抗体（例えば、ＡＶＥ１６４２及びＩＭＣ－Ａ１１）またはＩＧＦ－１キナーゼ阻害剤などのＩＧＦ－１アンタゴニスト、
（９）抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍａｂ））またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（例えば、商品名ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)として市販）、ゲフィチニブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ－１アンタゴニスト、
（１０）ボスチニブなどのＳＲＣアンタゴニスト、
（１１）セリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、
（１２）レストルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）などのヤヌスキナーゼ２阻害剤、
（１３）ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、
（１４）アナグレリドなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、
（１５）チアゾフリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１６）マソプロコールなどのリポキシゲナーゼ阻害剤、
（１７）エンドセリンアンタゴニスト、
（１８）トレチノインまたはアリトレチノインなどのレチノイド受容体アンタゴニスト、
（１９）レナリドマイド、ポマリドマイド、またはサリドマイド（例えば、商品名ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ(登録商標)として市販）などの免疫調節剤、
（２０）イマチニブ（例えば、商品名ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)として市販）、ダサチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ（例えば、商品名ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)として市販）、ラパチニブ、ＡＥＥ７８８、ＴＧ１００８０１などのキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）阻害剤、
（２１）セレコキシブ（商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸ(登録商標)として市販）などの非ステロイド系抗炎症剤、
（２２）フィルグラスチム（商品名ＮＥＵＰＯＧＥＮ(登録商標)として市販）などのヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、
（２３）フォリン酸またはロイコボリンカルシウム、
（２４）インテグリンα５β１アンタゴニスト（例えばＪＳＭ６４２７）などのインテグリンアンタゴニスト、
（２５）抗酸化剤でもあるＯＴ－５５１などの核因子カッパベータ（ＮＦ－κβ）アンタゴニスト、
（２６）ＣＵＲ６１４１４、シクロパミン、ＧＤＣ－０４４９、または抗ヘッジホッグ抗体などのヘッジホッグ阻害剤、
（２７）ＳＡＨＡ（ボリノスタット（商品名ＺＯＬＩＮＺＡ(登録商標)として市販）としても知られる）、ＰＣＩ－２４７８１、ＳＢ９３９、ＣＨＲ－３９９６、ＣＲＡ－０２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ－２６４８１５８５、またはＰＣＩ－２４７８１などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、
（２８）イソトレチノイン（例えば、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ(登録商標)として市販）などのレチノイド、
（２９）ＨＧＦ／ＳＦモノクローナル抗体（例えばＡＭＧ１０２）などの肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）アンタゴニスト、
（３０）アンチネオプラストンなどの合成化学物質、
（３１）ロシグリタゾンマレイン酸塩（例えば、商品名ＡＶＡＮＤＩＡ(登録商標）として市販）などの抗糖尿病薬、
（３２）クロロキン（例えば、商品名ＡＲＡＬＥＮ(登録商標）として市販）などの抗マラリア薬及び殺アメーバ薬、
（３３）ＲＭＰ－７などの合成ブラジキニン、
（３４）ＳＵ－１０１などの血小板由来成長因子受容体阻害剤、
（３５）ＳＵ５４１６及びＳＵ６６６８などのＦｌｋ－１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、及びＰＤＧＦＲβの受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、
（３６）スルファサラジン（例えば、商品名ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ(登録商標)として市販）などの抗炎症剤、ならびに
（３７）ＴＧＦβアンチセンス療法剤
が挙げられる。
（１）ロバスタチンなどのスタチン（例えば、商品名ＭＥＶＡＣＯＲ(登録商標）(登録商標)として市販）、
（２）ラパマイシンとしても知られているシロリムス（例えば、商品名ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)として市販）、テムシロリムス（例えば、商品名ＴＯＲＩＳＥＬ(登録商標)として市販）、エベロリムス（例えば、商品名ＡＦＩＮＩＴＯＲ(登録商標)として市販）、及びデフォロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、
（３）チピファルニブ（例えば、商品名ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ(登録商標)として市販）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（４）ピルフェニドンなどの抗線維化剤、
（５）ＰＥＧ－インターフェロンα－２ｂなどのペグ化インターフェロン、
（６）メチルフェニダート（商品名ＲＩＴＡＬＩＮ(登録商標)として市販）などの中枢神経系刺激剤、
（７）抗ＨＥＲ－２抗体（例えばトラスツズマブ）及びキナーゼ阻害剤（例えばラパチニブ）などのＨＥＲ－２アンタゴニスト、
（８）抗ＩＧＦ－１抗体（例えば、ＡＶＥ１６４２及びＩＭＣ－Ａ１１）またはＩＧＦ－１キナーゼ阻害剤などのＩＧＦ－１アンタゴニスト、
（９）抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍａｂ））またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（例えば、商品名ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)として市販）、ゲフィチニブ）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ－１アンタゴニスト、
（１０）ボスチニブなどのＳＲＣアンタゴニスト、
（１１）セリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、
（１２）レストルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）などのヤヌスキナーゼ２阻害剤、
（１３）ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、
（１４）アナグレリドなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、
（１５）チアゾフリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１６）マソプロコールなどのリポキシゲナーゼ阻害剤、
（１７）エンドセリンアンタゴニスト、
（１８）トレチノインまたはアリトレチノインなどのレチノイド受容体アンタゴニスト、
（１９）レナリドマイド、ポマリドマイド、またはサリドマイド（例えば、商品名ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ(登録商標)として市販）などの免疫調節剤、
（２０）イマチニブ（例えば、商品名ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)として市販）、ダサチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ（例えば、商品名ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)として市販）、ラパチニブ、ＡＥＥ７８８、ＴＧ１００８０１などのキナーゼ（例えばチロシンキナーゼ）阻害剤、
（２１）セレコキシブ（商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸ(登録商標)として市販）などの非ステロイド系抗炎症剤、
（２２）フィルグラスチム（商品名ＮＥＵＰＯＧＥＮ(登録商標)として市販）などのヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、
（２３）フォリン酸またはロイコボリンカルシウム、
（２４）インテグリンα５β１アンタゴニスト（例えばＪＳＭ６４２７）などのインテグリンアンタゴニスト、
（２５）抗酸化剤でもあるＯＴ－５５１などの核因子カッパベータ（ＮＦ－κβ）アンタゴニスト、
（２６）ＣＵＲ６１４１４、シクロパミン、ＧＤＣ－０４４９、または抗ヘッジホッグ抗体などのヘッジホッグ阻害剤、
（２７）ＳＡＨＡ（ボリノスタット（商品名ＺＯＬＩＮＺＡ(登録商標)として市販）としても知られる）、ＰＣＩ－２４７８１、ＳＢ９３９、ＣＨＲ－３９９６、ＣＲＡ－０２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ－２６４８１５８５、またはＰＣＩ－２４７８１などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、
（２８）イソトレチノイン（例えば、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ(登録商標)として市販）などのレチノイド、
（２９）ＨＧＦ／ＳＦモノクローナル抗体（例えばＡＭＧ１０２）などの肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）アンタゴニスト、
（３０）アンチネオプラストンなどの合成化学物質、
（３１）ロシグリタゾンマレイン酸塩（例えば、商品名ＡＶＡＮＤＩＡ(登録商標）として市販）などの抗糖尿病薬、
（３２）クロロキン（例えば、商品名ＡＲＡＬＥＮ(登録商標）として市販）などの抗マラリア薬及び殺アメーバ薬、
（３３）ＲＭＰ－７などの合成ブラジキニン、
（３４）ＳＵ－１０１などの血小板由来成長因子受容体阻害剤、
（３５）ＳＵ５４１６及びＳＵ６６６８などのＦｌｋ－１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、及びＰＤＧＦＲβの受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、
（３６）スルファサラジン（例えば、商品名ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ(登録商標)として市販）などの抗炎症剤、ならびに
（３７）ＴＧＦβアンチセンス療法剤
が挙げられる。
急性骨髄性白血病を治療するために化合物１またはその医薬組成物との併用で対象に投与することができる他の治療の非限定的な例としては、リュープロリド酢酸塩（商品名ＬＵＰＲＯＮ(登録商標)として市販）などの天然に存在するゴナドトロピン放出ホルモンの合成ノナペプチド類似体、フルタミド（商品名ＥＵＬＥＸＩＮ(登録商標)として市販）またはニルタミド（商品名ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ(登録商標)として市販）などの非ステロイド系抗アンドロゲン剤；ビカルタミド（商品名ＣＡＳＯＤＥＸ(登録商標)として市販）などの非ステロイド系アンドロゲン受容体阻害剤、プロゲステロンなどのステロイドホルモン、ケトコナゾール（商品名ＮＩＺＯＲＡＬ(登録商標)として市販）などの抗真菌剤、プレドニゾンなどの糖質コルチコイド、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（商品名ＥＭＣＹＴ(登録商標)として市販）、及びパミドロナート、アレンドロナート、リセドロナートなどのビスホスホナートが挙げられる。
急性骨髄性白血病を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と併用することができる治療薬のさらなる具体例としては、がん免疫療法に関連する薬剤（例えば、サイトカイン、インターロイキン、及びがんワクチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
急性骨髄性白血病を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と併用することができる治療薬のさらなる具体例としては、がん免疫療法に関連する薬剤（例えば、サイトカイン、インターロイキン、及びがんワクチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
治療薬として化合物１またはその医薬組成物と併用することができる、急性骨髄性白血病に関連する副作用を軽減する薬剤の具体例としては、制吐剤、例えば、オンダンセトロン塩酸塩（商品名ＺＯＦＲＡＮ(登録商標)として市販）、グラニセトロン塩酸塩（商品名ＫＹＴＲＩＬ(登録商標)として市販）、ロラゼパム（商品名ＡＴＩＶＡＮ(登録商標)として市販）、及びデキサメタゾン（商品名ＤＥＣＡＤＲＯＮ(登録商標)として市販）が挙げられるが、これらに限定はされない。
特定の態様において、急性骨髄性白血病を治療するために本明細書で提供される併用療法は、化合物１またはその医薬組成物を、出血（通常は一過性で経度の鼻出血）、動脈及び静脈血栓症、高血圧、創傷治癒の遅延、無症候性タンパク尿、鼻中隔穿孔、高血圧に関連する可逆性後頭葉白質脳症症候群、意識朦朧、運動失調、頭痛、嗄声、悪心、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、倦怠感、甲状腺機能低下症、ＱＴ間隔延長、または心不全などの副作用を、治療する及び／または管理するために使用される１種以上の薬剤との併用で投与することを含む。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、急性骨髄性白血病を治療するために、主としてＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物（抗うつ剤（例えば、三環式抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬など）、抗精神病薬、βアドレナリン受容体遮断薬、または特定の種類の抗不整脈薬など）との併用はされない。
特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物は、急性骨髄性白血病を治療するために、主としてＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物（抗うつ剤（例えば、三環式抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬など）、抗精神病薬、βアドレナリン受容体遮断薬、または特定の種類の抗不整脈薬など）との併用はされない。
キット
本明細書では、化合物１またはその医薬組成物が充填された１つ以上の容器を備える医薬品パックまたはキットが提供される。さらに、上記医薬品パックまたはキットには、急性骨髄性白血病の治療に有用な１種以上の他の治療薬、または他の関連する薬剤が含まれていてもよい。本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物の１種以上の成分が充填された１つ以上の容器を備える医薬品パックまたはキットも提供される。任意選択で、かかるキットには、医薬製品もしくは生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の注意書きが付属していてもよく、この注意書きは、ヒトへの投与を目的とした製造、使用、または販売の、上記機関による認可を反映している。
本明細書では、化合物１またはその医薬組成物が充填された１つ以上の容器を備える医薬品パックまたはキットが提供される。さらに、上記医薬品パックまたはキットには、急性骨髄性白血病の治療に有用な１種以上の他の治療薬、または他の関連する薬剤が含まれていてもよい。本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物の１種以上の成分が充填された１つ以上の容器を備える医薬品パックまたはキットも提供される。任意選択で、かかるキットには、医薬製品もしくは生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の注意書きが付属していてもよく、この注意書きは、ヒトへの投与を目的とした製造、使用、または販売の、上記機関による認可を反映している。
本発明は、以下の非限定的で具体的な実施例を参照することによって、さらに理解されよう。
実施例１
免疫不全マウス（ＮＲＧ－ＳＧＭ３）にＰ３１－Ｆｕｊｉｏｋａ細胞株を注射した。注射の１０日後に、ヒトＣＤ４５マーカーのフローサイトメトリー評価によって、マウスにおけるＰ３１細胞の生着を確認した（データ非表示）。１つのコホートのマウスに化合物１を経口投与し、齢及び生着が一致するコホートにビヒクル対照を投与した。結果を図１に示し、図１は、化合物１で治療した動物とビヒクルで治療した動物とを対比した生存曲線（群当りｎ＝５のマウス、＊Ｐ＜０．００２）を示す。この結果は、化合物１による治療が、対照と比較して、マウスにおける疾患の潜時を有意に遅延させたことを示している。
免疫不全マウス（ＮＲＧ－ＳＧＭ３）にＰ３１－Ｆｕｊｉｏｋａ細胞株を注射した。注射の１０日後に、ヒトＣＤ４５マーカーのフローサイトメトリー評価によって、マウスにおけるＰ３１細胞の生着を確認した（データ非表示）。１つのコホートのマウスに化合物１を経口投与し、齢及び生着が一致するコホートにビヒクル対照を投与した。結果を図１に示し、図１は、化合物１で治療した動物とビヒクルで治療した動物とを対比した生存曲線（群当りｎ＝５のマウス、＊Ｐ＜０．００２）を示す。この結果は、化合物１による治療が、対照と比較して、マウスにおける疾患の潜時を有意に遅延させたことを示している。
実施例２
以下の研究を、雄の非肥満糖尿病（ＮＯＤ）－重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスへのヒトＭＯＬＴ－４－ＡＭＬ細胞の静脈内（ＩＶ）注射に基づく、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のマウスモデルにおいて実施した。ＭＯＬＴ－４細胞はＣＤ３陽性である。上記ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ Ｍａｉｎｅから入手した。
雄のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、ＡＴＣＣから入手したＭＯＬＭ１３ヒトＡＭＬ腫瘍細胞（２００μＬのＰＢＳ中５×１０6細胞）を、０．２ｍｌ／マウスの静脈内（ＩＶ）注射により接種した。腫瘍接種の３日後に、マウスを、群当り５頭のマウスの４群に無作為化し、各群に１日１回、以下の通り、すなわち、（群１）ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）、（群２）ＨＰＭＣ中、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１、（群３）ＨＰＭＣ中、１０ｍｇ／ｋｇの化合物２、及び（群４）ＨＰＭＣ中、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１と１０ｍｇ／ｋｇの化合物２の組み合わせを、最長で７５日間、経口投与した。
以下の研究を、雄の非肥満糖尿病（ＮＯＤ）－重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスへのヒトＭＯＬＴ－４－ＡＭＬ細胞の静脈内（ＩＶ）注射に基づく、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のマウスモデルにおいて実施した。ＭＯＬＴ－４細胞はＣＤ３陽性である。上記ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ Ｍａｉｎｅから入手した。
雄のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、ＡＴＣＣから入手したＭＯＬＭ１３ヒトＡＭＬ腫瘍細胞（２００μＬのＰＢＳ中５×１０6細胞）を、０．２ｍｌ／マウスの静脈内（ＩＶ）注射により接種した。腫瘍接種の３日後に、マウスを、群当り５頭のマウスの４群に無作為化し、各群に１日１回、以下の通り、すなわち、（群１）ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）、（群２）ＨＰＭＣ中、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１、（群３）ＨＰＭＣ中、１０ｍｇ／ｋｇの化合物２、及び（群４）ＨＰＭＣ中、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１と１０ｍｇ／ｋｇの化合物２の組み合わせを、最長で７５日間、経口投与した。
研究の結果を図２～５に示す。図２は、７５日間の治療後の群１及び群２（ビヒクル対化合物１）の体重の変化率を示す一方、図３は、それらの同一の２つの群のマウスの生存曲線を示す。これらの結果は、ビヒクルを投与したマウスと比較して、化合物１を投与した動物の寿命が有意に延びることを示している。図４は、研究を行った４つ全ての群のマウスの体重の変化率を示す一方、図５は、４つ全ての群のマウスの生存曲線を示す。化合物１を単独でまたは化合物２との併用で投与したマウスは、化合物２を単独で投与したマウスよりも有意に長期間生存した。
実施例３
雄のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、ＡＴＣＣから入手したＭＯＬＴヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）腫瘍細胞（２００μＬのＰＢＳ中１×１０7細胞）を、０．２ｍｌ／マウスの静脈内（ＩＶ）注射により接種した。腫瘍接種の７日後に、マウスを、群当り５頭のマウスの７群に無作為化し、各群に以下の通り、すなわち、（群１）０．５％ ＨＰＭＣ及び０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０のビヒクルを経口で毎日、（群２）１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口で週２回、（群３）１０ｍｇ／ｋｇの化合物２を経口で毎日、（群４）１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを腹腔内（ＩＰ）注射で週１回、（群５）０．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンをＩＰ注射で週１回、（群６）５０ｍｇ／ｋｇのＡｒａ－ＣをＩＰ注射で週２回、及び（群７）７０ｍｇ／ｋｇのＡｒａ－ＣをＩＰ注射で週１回投与した。
雄のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、ＡＴＣＣから入手したＭＯＬＴヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）腫瘍細胞（２００μＬのＰＢＳ中１×１０7細胞）を、０．２ｍｌ／マウスの静脈内（ＩＶ）注射により接種した。腫瘍接種の７日後に、マウスを、群当り５頭のマウスの７群に無作為化し、各群に以下の通り、すなわち、（群１）０．５％ ＨＰＭＣ及び０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０のビヒクルを経口で毎日、（群２）１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口で週２回、（群３）１０ｍｇ／ｋｇの化合物２を経口で毎日、（群４）１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを腹腔内（ＩＰ）注射で週１回、（群５）０．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンをＩＰ注射で週１回、（群６）５０ｍｇ／ｋｇのＡｒａ－ＣをＩＰ注射で週２回、及び（群７）７０ｍｇ／ｋｇのＡｒａ－ＣをＩＰ注射で週１回投与した。
上記研究から得られた７群のマウスの生存曲線を図６に示す。図６に示すように、各群のマウスの最大生存日数は以下の通り、すなわち、群１（ビヒクル）では７０日、群２（化合物１）では６５日、群３（化合物２）では１６０日、群４（ドキソルビシン１．０ｑｗ）では４０日、群５（ドキソルビシン０．５ｑｗ）では４０日、群６（Ａｒａ－Ｃ５０ ｂｉｗ）では６５日、群７（Ａｒａ－Ｃ ７０ｑｗ）では７０日であった。
本明細書において引用される文書が援用されていることが、具体的に且つ個別に示されているか否かに関わりなく、本明細書において参照されるすべての文書は、あらゆる目的のために、それぞれの個々の参照文献の全体が本明細書に記載されているのと同程度に、本出願に援用される。
ここまで、本特許請求の範囲の主題を十分に説明してきたが、当業者であれば、本明細書に記載の主題または態様の範囲に影響を与えることなく、上記主題を広範囲の均等物内で実施することができることを理解しよう。添付の特許請求の範囲は、かかるすべての均等物を含むと解釈されるべきものであることが意図される。
Claims (4)
- 急性骨髄性白血病の治療を必要とする対象における前記治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
の構造を有する５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ4－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - 前記急性骨髄性白血病がＣＡＬＭ－ＡＦ１０媒介性急性骨髄性白血病である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 有効量の１種以上の化学療法剤との併用で投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記１種以上の化学療法剤が、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
の構造を有する（Ｓ）－６－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－カルボン酸４－クロロフェニルである、請求項３に記載の医薬組成物。
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