JP4740015B2

JP4740015B2 - ２剤混合型皮膚外用剤

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Publication number: JP4740015B2
Application number: JP2006093484A
Authority: JP
Inventors: 義一紺野
Original assignee: Kose Corp
Current assignee: Kose Corp
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2011-08-03
Anticipated expiration: 2026-03-30
Also published as: JP2007269635A

Description

本発明は、２剤混合型皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは、アスコルビン酸を配合した、混合後のリポソームの安定性に優れた２剤混合型皮膚外用剤に関する。

従来から、化粧料等の皮膚外用剤には、コラーゲン成長促進、外部からの刺激に対する皮膚組織の防御、皮膚の色素沈着の抑制、キメの改善など、肌に対してさまざまな改善効果を期待してアスコルビン酸を配合することが行われてきた。

しかしながら、アスコルビン酸は、水性成分の存在により分解し、安定性が著しく低下するとともに、さらに、アスコルビン酸の分解により外観が褐色に変化したり、臭いが発生してくるという問題があった。このようなアスコルビン酸の安定性の低下に対し、抗酸化剤などを配合することが考えられるが、実際に抗酸化剤などを配合してもその効果は十分ではなかった。

上記問題を解決するものとして、ゲル化剤を含有する親水性のキャリアと粉末状のアスコルビン酸を別々に保存し、使用直前に混合する化粧品組成物が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、このものは、肌に塗布する際にべたつき感が生じるなど、使用感が十分に満足し得るものではなく、さらに混合後の組成物がリン脂質を含有するリポソーム分散液である場合は、保存安定性が十分ではないという問題があった。

特許第２６５１３６６号公報

したがって、べたつき感等がなく良好な使用感を有するとともに、混合後の分散液中のリポソームの保存安定性にも優れるアスコルビン酸を配合した化粧料の開発が望まれていた。

かかる実情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、リポソーム液剤とアスコルビン酸を含有する固形剤を混合して使用する２剤混合型皮膚外用剤において、リゾリン脂質を安定化剤として液剤に使用することにより、混合後のリポソームの保存安定性が良好であるとともに、みずみずしい使用感でべとつきがなく、しかも肌改善効果の高い２剤混合型皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、次の製剤（Ａ）および（Ｂ）
（Ａ）リゾリン脂質、リン脂質および水を含有するリポソーム液剤
（Ｂ）アスコルビン酸を含有する固形剤
からなり、（Ａ）および（Ｂ）を混合して使用することを特徴とする２剤混合型皮膚外用剤である。

本発明は、リポソーム液剤側にリゾリン脂質を安定化剤として使用するため、アスコルビン酸を含有する固形剤と混合した後の低ｐＨ領域においても、混合により得られた分散液中のリポソームを優れた安定性で維持できることを見出したものである。

したがって、本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、混合後のリポソームの保存安定性に優れたものであると共に、べとつきがなくみずみずしい使用感を有するものである。また、アスコルビン酸を安定して含有するものであるため、肌改善効果に優れたものである。

本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、液剤（Ａ）と固形剤（Ｂ）の２つの製剤からなり、このうち液剤（Ａ）はリゾリン脂質、リン脂質および水を含有するリポソーム液である。

本発明の液剤（Ａ）に含まれるリゾリン脂質は、酵素改質リン脂質の１つで、ホスフォリパーゼＡ２によりリン脂質の２位のエステル結合が加水分解されたものであり、２本鎖の脂肪酸を有するリン脂質とは異なり、１本鎖の脂肪酸を有しＨＬＢ値が高いものである。このリゾリン脂質は、通常の化粧料等の皮膚外用剤に使用されるものであれば特に限定されずに用いることができ、例えば、大豆由来リゾリン脂質、大豆由来水素添加リゾリン脂質、卵黄由来リゾリン脂質、卵黄由来水素添加リゾリン脂質等を利用することができ、必要に応じて一種又は二種以上用いることができる。

液剤（Ａ）におけるリゾリン脂質の含有量は、０．０１〜３質量％（以下、「％」と略記する）が好ましく、０．１〜２％がより好ましい。０．０１％未満であると混合後のリポソームの保存安定性が十分ではない場合があり、３％を超えるとべとつき感を生じる場合がある。

また液剤（Ａ）に含まれるリン脂質は、主としてリポソームを形成し、液剤（Ａ）中に分散して存在する。このリン脂質としては、通常の皮膚外用剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、大豆由来リン脂質、大豆由来水素添加リン脂質、卵黄由来リン脂質、卵黄由来水素添加リン脂質等を利用することができ、必要に応じて一種又は二種以上用いることができる。

上記リポソームは、リン脂質を水性成分に分散させることにより形成し、脂質多重膜を形成する小胞体で、経皮吸収性が高い。したがって、その膜内に薬剤を内包することにより、より効果的にその薬剤の効能を発揮させることができる。

液剤（Ａ）でのリン脂質の配合量は特に限定されないが、０．０５〜１０％が好ましく、０．１〜５％がさらに好ましい。０．０５％未満であると良好な使用感が得られないことがあり、１０％を超えるとべとつき感が生じることがある。

また液剤（Ａ）でのリゾリン脂質とリン脂質の配合比率は特に限定されないが、リゾリン脂質：リン脂質＝１：３〜１：３０が好ましく、１：５〜１：１５がさらに好ましい。１：３を超えてリゾリン脂質を配合するとリポソームを形成できない場合があり、１：３０より少ないと保存安定性が十分ではない場合がある。

さらに、液剤（Ａ）に含有される水としては、通常の皮膚外用剤に使用されているものであれば特に限定されずに使用することができる。また、液剤（Ａ）における水の配合量は特には限定されないが、べたつきがなくみずみずしい使用感が得られ、リポソームの保存安定性が良好なものとなるため５０〜９５％の範囲が好ましい。

本発明の液剤（Ａ）には上記必須成分の他に、さらにｐＨ緩衝能がある塩を含有せしめることが好ましく、このような塩を配合することにより、液剤（Ａ）のｐＨを８以下に保持し、且つ固形剤（Ｂ）と混合後のｐＨを３〜６に保持し、それぞれのエマルションの保存安定性を確保できる。このｐＨ緩衝能がある塩としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸のナトリウム又はカリウム塩等；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム等の無機酸塩等が挙げられる。これらのうち、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム等を好ましく用いることができる。

液剤（Ａ）において上記ｐＨ緩衝能がある塩を配合する場合の配合量は、０．１〜３％であることが好ましい。このような範囲とすることによって、混合後のリポソームの保存安定性が良好なものとなり、またべとつき感のない良好な使用感を得ることができる。

さらにまた液剤（Ａ）には、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない限りにおいて、通常化粧品や医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意成分としては、例えば、アルコール類、油性成分、保湿剤、乳化剤、乳化安定剤、増粘剤、防腐剤、粉体、顔料、色素、紫外線吸収剤、香料、薬効成分、金属封鎖剤等が挙げられる。

上記した液剤（Ａ）の製造方法としては、特に限定されるものではなく、常法に従って各成分を混合する方法により製造することができる。例えば、上記リゾリン脂質およびリン脂質、さらに必要に応じその他の任意成分を水に溶解または分散させ、ホモジナイザーや高圧乳化機を用いて均一に分散させ、リポソーム分散液とすることにより製造できる。

また、液剤（Ａ）のリポソーム粒子径は３０〜５００ｎｍであることが好ましい。リポソーム粒子径が５００ｎｍより大きいと、クリーミングが生じて保存安定性が十分でない場合がある。このリポソーム粒子径とは、例えば、ブラウン運動と光子相関法を原理としたサブミクロン粒子アナライザーＮ５（ＢＥＣＫＭＡＮＣＯＵＬＴＥＲ社製）にて測定した粒子径である。なお、上記の粒子径のリポソームは、前記ホモジナイザーや高圧乳化機を用いることにより、容易に調製できる。

一方、本発明に用いられる固形剤（Ｂ）は、アスコルビン酸を必須成分として含有するものである。このアスコルビン酸の固形剤（Ｂ）における含有量は特に限定されるものではないが、５〜１００％が好ましい。

固形剤（Ｂ）には、上記アスコルビン酸の他に、本発明の効果を損なわない範囲において必要に応じ任意の固形剤成分を含有させることができる。このような固形剤成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、薬効成分等が例示できる。

このうち賦形剤としては、例えば、デンプン、ブドウ糖、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、マルトース等が例示できる。

また結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース等が例示できる。

更に崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が例示できる。

更にまた滑沢剤としては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが例示できる。

また更に流動性促進剤としては、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等が例示できる。

一方固形の薬効成分としては、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸誘導体、アルブチン、コウジ酸、グリチルリチン酸ジカリウム等が例示できる。

本発明に用いられる固形剤（Ｂ）の剤型は、特に限定されるものではなく、粉末状、顆粒状、錠剤状等のいずれであってもよいが、液剤（Ａ）と速やかに混合できるため、粉末状のものが好ましい。

また固形剤（Ｂ）の製造方法は、特に限定されるものではなく、常法にしたがって、上記のような剤型のものとすることができる。

本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、以上のようにして得られた液剤（Ａ）および固形剤（Ｂ）を、使用前に混合し適用するものである。

液剤（Ａ）および固形剤（Ｂ）を混合させる比率は、化粧料の形態や組成等に応じて適宜設定されるべきものであるが、（Ａ）および（Ｂ）の混合後のアスコルビン酸濃度が０．１〜２０％であることが好ましい。アスコルビン酸濃度が０．１％より低いと十分な肌改善効果が得られない場合があり、２０％より高いとべとつき感が生じ良好な使用感が得られないことがある。

また、（Ａ）および（Ｂ）の混合後の粘度は、１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。この範囲であれば、べとつきがなくみずみずしい使用感のものとすることができるが、１０００ｍＰａ・ｓを超えると、みずみずしい使用感を得られないことがある。この粘度は、Ｂ型回転粘度計（芝浦システム社製）により測定された２５℃における粘度を意味する。

さらに、（Ａ）および（Ｂ）の混合後のｐＨは、３〜６の範囲であることが好ましい。この範囲であれば、アスコルビン酸の安定性が良好であるため、キメ改善等の肌改善効果をより高いものとすることができる。一方ｐＨが３未満であると皮膚刺激がある場合があり、６を超えるとアスコルビン酸の保存安定性が良好でない場合がある。

（Ａ）および（Ｂ）を混合させる方法としては、特に限定されるものではなく、種々の方法を使用することができる。例えば、（Ａ）および（Ｂ）を同一容器内に投入し、これを振盪または攪拌することによって均一に混合する方法や、何れか一方の製剤の容器に他方の製剤を投入し、振盪または攪拌することによって均一に混合する方法、手のひら上に両者を取り、これをかき混ぜる方法等が使用できる。

本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、上記のようにして（Ａ）および（Ｂ）を混合した後においても、リポソームが混合後３週間程度の期間安定して分散されているものである。

また、本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、一般の皮膚化粧料の他、医薬部外品、医薬品とすることができる。また、混合後の形態も特に限定されるものではなく、例えば、乳液、化粧水、美容液、日焼け止め料等とすることができる。

以上のようにして得られる本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、アスコルビン酸を安定して含有することができるため、キメ改善等の肌改善効果の高いものである。また、液剤と固形剤を混合した後も、リポソームが長期間安定して維持されるので、用時調製で使用するだけでなく、一旦調製したものを数回に分けて使用することもできるため、利便性に優れるものである。

次に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

実施例１
下記表１に示す組成の液剤及び固形剤からなる２剤混合型皮膚外用剤を調製した。液剤については下記製造方法によって製造した。液剤および固形剤の混合後のアスコルビン酸濃度が表中の濃度となるように混合し、混合後の粘度およびｐＨを下記測定方法により測定した。また、混合後の（１）保存安定性、（２）使用感（みずみずしさ、べたつきのなさ）（３）キメ改善効果の評価項目について下記の方法により評価した。これらの結果を併せて表１に示す。

（液剤の製造方法）
ａ：１〜６を混合溶解する。（７０℃）
ｂ：７〜１１を加熱する。（７０℃）
ｃ：ａにｂを添加し分散する。（７０℃）
ｄ：ｃを４０℃まで冷却する。
ｅ：ｄを高圧乳化機で分散する。

[測定項目および測定方法]
液剤と固形剤の混合後の粘度およびｐＨを測定した。粘度は、Ｂ型回転粘度計（芝浦システム社製）を用いて、２５℃における粘度を測定した。またｐＨは、ガラス電極式水素イオン濃度計（堀場製作所社製）を用いて測定した。

[評価項目（１）及びその評価方法]
（１）保存安定性は、液剤と固形剤を混合後、２５℃で保存した時の外観を目視により、下記の基準ａに従い評価した。

（基準ａ）
評価内容
◎ ：３週間で分離、クリーミングが認められない
○ ：３週間で分離、クリーミングが認められる
△ ：１週間で分離、クリーミングが認められる
× ：１日で分離、クリーミングが認められる

[評価項目（２）〜（３）及びその評価方法]
化粧歴１０年以上の女性２０名をパネルとし、（２）使用感（みずみずしさ、べたつきのなさ）（３）キメ改善効果のそれぞれの評価項目について下記基準ｂにて５段階評価し、さらにその平均点から判定した。（３）キメ改善効果については、２週間の連続使用（サンプル１ｍｌを全顔に塗布、１日に朝晩２回）を行い、使用前との肌状態（キメ）の改善効果を目視で評価したものである。

（基準ｂ）
評点内容
５点：非常に良好
４点：良好
３点：普通
２点：不良
１点：非常に不良
（判定）
評価内容
◎ ：平均点４．５点以上
○ ：平均点３．５点以上４．５点未満
△ ：平均点２．５点以上３．５点未満
× ：平均点２．５点未満

表１の結果から明らかように、本発明品１ないし８の２剤混合型皮膚外用剤は、保存安定性が良好であるとともに、みずみずしい使用感でべとつきがなく、キメ改善効果の高いものであった。

また、本発明品４の液剤のリポソーム粒子径を、サブミクロン粒子アナライザーＮ５（ＢＥＣＫＭＡＮＣＯＵＬＴＥＲ社製）にて測定したところ、１５０ｎｍであった。

実施例２
キメ改善ローション
以下の組成および製法によりキメ改善ローションを調製した。
（組成）
液剤
（成分）（％）
（１）水素添加大豆リゾリン脂質０．０２
（２）卵黄リン脂質０．１
（３）１，３−ブチレングリコール２．０
（４）グリセリン３．０
（５）精製水１０．０
（６）クエン酸ナトリウム１．０
（７）防腐剤適量
（８）香料適量
（９）エチルアルコール７．０
（１０）精製水残量

固形剤
（成分）（％）
（１）アスコルビン酸３０．０
（２）ブドウ糖７０．０

（製法）
液剤
ａ：１〜４を混合溶解する。（７０℃）
ｂ：５を加熱する。（７０℃）
ｃ：ａにｂを添加しホモジナイザーで分散する。（７０℃）
ｄ：ｃを４０℃まで冷却する。
ｅ：ｄに６〜１０を添加する。
固形剤
１〜２を混合する。

液剤２９部と固形剤１部を混合する２剤混合型化粧料（ｐＨ＝４．７）は、保存安定性および使用感が良好で、キメ改善効果の高いものであった。

実施例３
美白エッセンス
以下に示す組成および製法により美白エッセンスを調製した。
（組成）
液剤
（成分）（％）
（１）水素添加大豆リゾリン脂質０．１
（２）水素添加大豆リン脂質２．０
（３）ジプロピレングリコール５．０
（４）グリセリン５．０
（５）精製水１０．０
（６）クエン酸ナトリウム２．０
（７）防腐剤適量
（８）香料適量
（９）エチルアルコール３．０
（１０）精製水残量

固形剤
（成分）（％）
（１）アスコルビン酸３０．０
（２）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム２０．０
（３）マルトース５０．０

（製法）
液剤
ａ：１〜４を混合溶解する。（７０℃）
ｂ：５を加熱する。（７０℃）
ｃ：ａにｂを添加し分散する。（７０℃）
ｄ：ｃを４０℃まで冷却する。
ｅ：ｄを高圧乳化機で分散する。
ｆ：ｅに６〜１０を添加する。
固形剤
１〜３を混合する。

液剤９部と固形剤１部を混合する２剤混合型化粧料（ｐＨ＝４．０）は、保存安定性および使用感が良好で、美白効果の高いものであった。

実施例７
リポソームエッセンス
以下に示す組成および製法によりリポソームエッセンスを調製した。
（組成）
液剤
（成分）（％）
（１）水素添加大豆リゾリン脂質０．２
（２）水素添加卵黄リン脂質３．０
（３）１，３−ブチレングリコール１０．０
（４）グリセリン１０．０
（５）精製水３０．０
（６）クエン酸ナトリウム０．５
（７）水酸化ナトリウム０．０３
（８）防腐剤適量
（９）香料適量
（１０）エチルアルコール５．０
（１１）精製水残量

固形剤
（成分）（％）
（１）アスコルビン酸８０．０
（２）乳糖１９．５
（３）無水ケイ酸０．５

（製法）
液剤
ａ：１〜４を混合溶解する。（７０℃）
ｂ：５を加熱する。（７０℃）
ｃ：ａにｂを添加し分散する。（７０℃）
ｄ：ｃを４０℃まで冷却する。
ｅ：ｄを高圧乳化機で分散する。
ｆ：ｅに６〜１１を添加する。
固形剤
１〜３を混合する。

液剤１９部と固形剤１部を混合する２剤混合型化粧料（ｐＨ＝３．８）は、保存安定性および使用感が良好で、肌改善効果の高いものであった。

本発明の２剤混合型皮膚外用剤は、べたつきがなくみずみずしい使用感を有するとともに、リポソームの保存安定性にも優れるものである。また、アスコルビン酸を安定して含有することができ、優れたキメ改善効果や美白効果等の肌改善効果を有するものであるため、美容や医療において極めて有用なものである。

Claims

次の製剤（Ａ）および（Ｂ）
（Ａ）リゾリン脂質、リン脂質および水を含有するリポソーム液剤
（Ｂ）アスコルビン酸を含有する固形剤
からなり、（Ａ）および（Ｂ）を混合して使用することを特徴とする２剤混合型皮膚外用剤。
（Ａ）および（Ｂ）の混合後の粘度が、２５℃において１〜１０００ｍＰａ・ｓである請求項１記載の２剤混合型皮膚外用剤。
（Ａ）のリポソーム粒子径が３０〜５００ｎｍである請求項１又は２記載の２剤混合型皮膚外用剤。
（Ａ）および（Ｂ）の混合後のアスコルビン酸濃度が、０．１〜２０質量％である請求項１ないし３のいずれかの項記載の２剤混合型皮膚外用剤。
（Ａ）および（Ｂ）の混合後のｐＨが３〜６である請求項１ないし４のいずれかの項記載の２剤混合型皮膚外用剤。
（Ａ）のリポソーム液剤が、さらにｐＨ緩衝能がある塩を０．１〜３質量％含有するものである請求項１ないし５のいずれかの項記載の２剤混合型皮膚外用剤。
化粧品、医薬部外品または医薬品である請求項１ないし６のいずれかの項記載の２剤混合型皮膚外用剤。