JP4727662B2 - 粉末形態にあり、凝離傾向がなく、かつポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体に基づく、特定の物理的安定性及び低い表面粗さを特徴とする急速分散性微粒子フィルムコーティング組成物 - Google Patents
粉末形態にあり、凝離傾向がなく、かつポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体に基づく、特定の物理的安定性及び低い表面粗さを特徴とする急速分散性微粒子フィルムコーティング組成物 Download PDFInfo
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Description
a)40〜90重量%のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体(成分A)、
b)1〜20重量%のポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体(成分B)、
c)10〜60重量%の8μm未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料(成分C)、
d)0.5〜15重量%の10より大きいHLBを有する界面活性剤(成分D)、及び
e)0〜30重量%の更なる慣用コーティング成分(成分E)
からなり、
成分Cが凝集性(coherent)重合体マトリックス中に埋め込まれており、
成分A〜Eの総量が100重量%である、
粉末形態のフィルムコーティング組成物によって達成されることを見出した。
a)脂肪族C1−C24−カルボン酸の少なくとも1種のビニルエステル、好ましくはビニルアセテートを、
b)一般式Iのポリエーテル
R1−O−(R2−O)x−(R3−O)y−(R4−O)z−R5 I
c)式中の可変物は、互いに独立して下記の意味を有する:
R1 水素、C1−C24−アルキル、R6−C(=O)−、ポリアルコール残基;
好ましくは:R1=H、CH3−
R5 水素、C1−C24−アルキル、R6−C(=O)−;
好ましくは:R5=H
R2〜R4
−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2−CH(CH3)−、
−CH2−CH(CH2−CH3)−、−CH2−CHOR7−CH2−;
好ましくはR2〜R4:−(CH2)2−、−CH2−CH(CH3)−
実に特に好ましくはR2〜R4:−(CH2)2−
R6 C1−C24−アルキル;
R7 水素、C1−C24−アルキル、R6−C(=O)−;
x 1〜5000;
好ましくは:x=10〜2000;
実に特に好ましくは:x=20〜500
y 0〜5000;
好ましくは:y=0
z 0〜5000;
好ましくは:z=0、
但し、 y及びz=0である場合には、x≧10である、
の存在下に重合させ、
そして引き続きポリビニルエステル基を完全又は部分的に加水分解することによって得ることができる重合体を意味する。
対応する生成物は通常は広い分子量分布を有するので、x、y及びzからポリエーテルの分子量を計算すると平均値になる。
>70モル%
特に好ましくは>80モル%、そして
実に特に好ましくは>85モル%のポリビニルエステルの
加水分解度を有する。
a)ビニルアセテートがグラフト用モノマーとして用いられており、
b)可変物が下記の意味を有し:
R1 = H
R2〜R4=−(CH2)2−
R5 = H
x = 20〜500
y = 0
z = 0
従って、6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールを表し、
c)エステル基の加水分解度が>85モル%であり、そして
d)ポリビニルアルコール部分/ポリエチレングリコール6000部分の質量比が75:25であるグラフト共重合体である。
フィルムコーティングの組成:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール6000 60%
(75:25)グラフト共重合体(加水分解度94モル%)
ビニルピロリドン−ビニルアセテート6:4共重合体(コポリビドン) 10%
タルク 20%
二酸化チタン 9%
ラウリル硫酸ナトリウム 1%
製造:
全ての成分を、櫂形攪拌器を用いて、上記の順序で直接に連続して水中に攪拌し、25%の固体濃度を生じさせた。この分散液を、0.6〜1.25mmの粉砕要素を含むSkandexボールミルを用いて3.5μmの顔料粒子平均粒径まで粉砕し、次いで130℃の入口空気温度で噴霧乾燥し、105μmの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
150.0gのこの調製物を櫂形攪拌器により450.0gの水中に攪拌した。溶解又は分散は8分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は3.1μmであった。
フロセミド 40 mg
Ludipress(登録商標)(BASF AG)1) 97.5mg
コポリビドン 12.5mg
微結晶セルロース2) 97.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
総重量 250mg
直径:9mm、両凸面
1) 93重量%の乳糖、3.5重量%のポビドンK30及び3.5重量%のクロスポビドンの製剤製品
2) 平均粒径100μm
噴霧条件:
入口空気温度 65℃
出口空気温度 33℃
噴霧速度 50g/分
噴霧圧力 0.4MPa
塗布量 600gの噴霧懸濁液、150gの固体に相当
噴霧時間 12分
フィルムコート錠剤の特性:
耐圧潰性 105N
脆破性 0%
崩壊時間 3:25(分:秒)
放出 20分:100%
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長は被覆されていない錠剤コアと比べて認められなかった。耐圧潰性は被覆されていないコアよりも21N高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は12ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
フィルムコーティングの組成:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール6000 61%
(75:25)グラフト共重合体(加水分解度94モル%)
ビニルピロリドン−ビニルアセテート6:4共重合体(コポリビドン) 7%
カオリン 16%
二酸化チタン 14%
ラウリル硫酸ナトリウム 2%
製造:
0.7kgのコポリビドンを6.3kgの水に溶解し、次いで1.6kgのカオリン及び1.4kgの二酸化チタンを導入した。この粗い分散液をCoruma型回転子−固定子分散装置で3時間粉砕し、2.0μmの粒子平均粒径を生じさせた。この顔料懸濁液を、17.3kgの水中の6.1kgのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び0.2kgのラウリル硫酸ナトリウムの攪拌溶液に導入した。噴霧乾燥を140℃の入口空気温度で行い、微粉を噴霧乾燥粉末から除去し、噴霧ノズルの前で再び吹き込んで凝集及びより粗い粒径を生じさせた(凝集噴霧乾燥又はFSD技術)。フィルムコーティング組成物を、210μmの粒径を有する自由流動性粉末として得た。
この調製物を、櫂形攪拌器を用いて水中に攪拌し、30%の固体含有量を有する噴霧調製物を生じさせた。溶解又は分散は6分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は1.7μmであった。
噴霧条件:
入口空気温度 75℃
出口空気温度 37℃
噴霧速度 60g/分
噴霧圧力 0.4MPa
塗布量 600gの噴霧懸濁液、180gの固体に相当
噴霧時間 10分
フィルムコート錠剤の特性:
耐圧潰性 107N
脆破性 0%
崩壊時間 2:23(分:秒)
放出 20分:100%
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも25N高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は12ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
フィルムコーティングの組成:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール6000 40%
(75:25)グラフト共重合体(加水分解度94モル%)
K値30のポリビニルピロリドン 18%
カオリン 30%
二酸化チタン 10.5%
Cremophor(登録商標)RH 40 1) 1.5%
40EO単位を有するエトキシル化水素化ヒマシ油
製造:
1.8kgのK値30のポリビニルピロリドンを8.0kgの水に溶解し、次いで3.0kgのカオリン及び1.05kgの二酸化チタンを導入した。この粗い分散液を、0.8〜1.25mmの粉砕要素を含むボールミルで2.5時間粉砕し、2.5μmの平均粒径を生じさせた。この顔料懸濁液を、22.0kgの水中の4.0kgのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び0.15kgのCremophor RH 40の攪拌溶液に導入した。噴霧乾燥を90℃の入口空気温度で行った。315μmの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
この調製物を櫂形攪拌器により水中に攪拌し、30%の固体含有量を有する噴霧懸濁液を生じさせた。溶解又は分散は7分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は2.3μmであった。
カフェイン 50mg
Ludipress(登録商標)(BASF AG) 229mg
微結晶セルロース1) 40mg
クロスポビドン 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
総重量 330mg
直径:9mm、両凸面
1) 平均粒径100μm
噴霧条件:
入口空気温度 70℃
出口空気温度 41℃
噴霧速度 48g/分
噴霧圧力 0.45MPa
塗布量 600gの噴霧懸濁液、180gの固体に相当
噴霧時間 12.5分
フィルムコート錠剤の特性:
耐圧潰性 131N
脆破性 0%
崩壊時間 2:48(分:秒)
放出 20分:100%
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも26N高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は12ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
フィルムコーティングの組成:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール6000 53.5%
(75:25)グラフト共重合体(加水分解度94モル%)
ビニルピロリドン−ビニルアセテート6:4共重合体(コポリビドン) 7.5%
リン酸二水素ナトリウム 1%
二酸化チタン 35%
ポロキサマー188(Lutrol F 68) 1.25%
ポリジメチルシロキサン(シメチコーン) 0.25%
キノリンイエローレーキ 1.5%
製造:
全ての成分を、直線アーム攪拌器を用いて、上記の順序で直接に連続して水中に攪拌し、30%の固体濃度を生じさせた。この分散液を、Coruma型回転子−固定子分散装置を用いて1.5μmの平均粒径まで2時間粉砕し、次いで120℃の入口空気温度で噴霧乾燥し、110μmの粒径を有する自由流動性粉末を得た。
160.0gのこの調製物を櫂形攪拌器により480.0gの水中に攪拌した。溶解又は分散は5分後に完了した。この噴霧懸濁液は低粘度かつ均質なものであった。再分散後の顔料粒子の粒径は1.3μmであった。
プロプラノロールHCl 50 mg
Ludipress(登録商標)(BASF AG)1) 97.5mg
コポリビドン 12.5mg
微結晶セルロース2) 97.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
総重量 260 mg
直径:9mm、両凸面
1) 93重量%の乳糖、3.5重量%のポビドン及び3.5重量%のクロスポビドンの製剤製品
2) 平均粒径100μm
噴霧条件:
入口空気温度 65℃
出口空気温度 35℃
噴霧速度 45g/分
噴霧圧力 0.4MPa
塗布量 640gの噴霧懸濁液、160gの固体に相当
噴霧時間 14分
フィルムコート錠剤の特性:
耐圧潰性 110N
脆破性 0%
崩壊時間 3:15(分:秒)
放出 20分:100%
このコーティングは滑らかで均一かつ均質であった。押印はぼやけ効果及びブリッジ形成なしに精密に再現された。崩壊時間又は活性成分放出の延長はコアと比べて認められなかった。耐圧潰性はコアよりも26N高かった。フィルムコート錠剤の特性の変化は12ヶ月間継続した安定性試験中に認められなかった。
実施例1からの10.0kgの白色調製物を鋤刃ミキサーで0.5kgの極微粉砕赤色酸化鉄と15分間混合し、Gerteisローラー圧縮機で3kNの力の下で3mmのスリット幅を用いて圧縮し、生成した圧縮物を1.0mmのメッシュ幅を有する篩に通した。このように製造した調製物は水に8分以内に分散し、安定な微細分散液を与えた。後者を実施例1と同様に錠剤上に噴霧した。
実施例2からの150gの白色調製物を470gの水中に攪拌して分散させた。その直後に、6gのインジゴチンレーキ、1gのポロキサマー188及び10gの水からなる液状着色プレミックスを、この分散液中に攪拌した。10分間攪拌した後、この調製物は噴霧できる状態にあり、実施例2と同様に錠剤上に噴霧した。
Claims (50)
- a)40〜90重量%のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体(成分A)、
b)1〜20重量%の10〜100のK値を有するポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体(成分B)、
c)10〜60重量%の8μm未満の平均粒径を有する有機又は無機顔料(成分C)、
d)0.5〜15重量%の10より大きいHLBを有する界面活性剤(成分D)、及び
e)0〜30重量%の更なる慣用コーティング成分(成分E)
からなり、
成分Cの粒子が、重合体成分A及びBによって形成される凝集性重合体マトリックス中に分散しており、成分D及びEが、該凝集性重合体マトリックス中に均質に分散しており、
成分A〜Eの総量が100重量%である、
医薬投与形態を被覆するための、粉末形態にありかつ個々の成分が分離する傾向がない急速分散性微粒子フィルムコーティング組成物。 - 成分Bが12〜60のK値を有する、請求項1に記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Bが20〜50のK値を有する請求項1又は2に記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Bが25〜35のK値を有するポリビニルピロリドン又は20〜40のK値を有する比率6:4のビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体である、請求項1〜3のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが6μm未満の平均粒径を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが4μm未満の平均粒径を有する、請求項1〜5のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化鉄、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、有機レーキ及びそれらの混合物から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが、タルク、カオリン、二酸化チタン、酸化鉄及びそれらの混合物から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Dが、脂肪酸のアルカリ金属塩、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート又はアルキルアリールスルホネート、脂肪酸のエトキシル化物、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪アルコールエーテル、フェノール及びポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウムを成分Dとして用いる、請求項1〜9のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Aが50〜80重量%の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Bが2〜15重量%の濃度で存在する、請求項1〜11のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Bが5〜10重量%の濃度で存在する、請求項1〜12のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが15〜50重量%の濃度で存在する、請求項1〜13のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cが20〜45重量%の濃度で存在する、請求項1〜14のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- タルク又はカオリンを5〜30重量%の濃度で、そして二酸化チタンを10〜40重量%の濃度で、成分Cとして用いる、請求項1〜15のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Dが0.5〜10重量%の濃度で存在する、請求項1〜16のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Dが1〜5重量%の濃度で存在する、請求項1〜17のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- a)60〜65重量%のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフト共重合体(成分A)、
b)5〜10重量%のビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体(成分B)、
c)14〜18重量%の8μm未満の平均粒径を有するタルク又はカオリン、及び12〜16重量%の8μm未満の平均粒径を有する二酸化チタン(成分C)、並びに
f)1〜3重量%のラウリル硫酸ナトリウム(成分D)
からなる、請求項1〜18のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。 - 水溶性着色剤、非粘着剤、充填剤、光沢改良剤、消泡剤、保護コロイド、緩衝物質、pH調節物質、接着剤又は可塑剤を成分Eとして用いる、請求項1〜19のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 各成分が互いに密接に結びついている、請求項1〜20のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に8μm未満である、請求項1〜21のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に6μm未満である、請求項1〜22のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 顔料粒子の平均粒径が簡単な攪拌により水中に再分散した後に4μm未満である、請求項1〜23のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- フィルムコーティング組成物の粉末の平均粒径が50μmより大きい、請求項1〜24のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- フィルムコーティング組成物の粉末の平均粒径が100μmより大きい、請求項1〜25のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- フィルムコーティング組成物の粉末の平均粒径が150μmより大きい、請求項1〜26のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物。
- 成分Cを水中で必要な粒径まで粉砕し、他の成分と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
- 粉砕した成分Cを、他の成分及び水と混合する、請求項28に記載の方法。
- 成分Cを水中で、成分A、成分B、成分D若しくは成分E又はそれらの組み合わせの存在下に必要な粒径まで粉砕し、残りの成分と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
- 粉砕した成分Cを、残りの成分及び更なる水と混合する、請求項30に記載の方法。
- 成分Cを水中で、成分B及びDの存在下に必要な粒径まで粉砕し、成分Aの水溶液と混合し、そして生成した水性分散液を乾燥することを含む、請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
- 成分Cを水中で、成分B、D及びEの存在下に必要な粒径まで粉砕する、請求項32に記載の方法。
- 粉砕した成分Cを、成分Aの水溶液及び更なる水と混合する、請求項32に記載の方法。
- 成分Cを水中で、成分B、D及びEの存在下に必要な粒径まで粉砕し、粉砕した成分Cを、成分Aの水溶液及び更なる水と混合する、請求項32に記載の方法。
- 成分Cを水中で、成分A、B、D若しくはE又はそれらの組み合わせの総量又は部分量の存在下に必要な粒径まで粉砕し、粉末又は顆粒に乾燥し、そして粉末形態の成分A、B、D及びEの残りの量と混合する、請求項30〜35のいずれかに記載の方法。
- 成分Cを水中で、成分B、D若しくはE又はそれらの組み合わせの存在下に必要な粒径まで粉砕し、生成した水性分散液を乾燥し、そして粉末形態の成分Aと混合することを含む、請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物の製造方法。
- 水性分散液の乾燥を噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥又は噴霧造粒により行う、請求項28〜37のいずれかに記載の方法。
- 噴霧乾燥を60〜200℃の入口空気温度で行う、請求項38に記載の方法。
- 噴霧乾燥における懸濁液の噴霧を0.1MPaより大きい圧力で行う、請求項39に記載の方法。
- 水性分散液の乾燥後に粉末形態で得られた生成物を粉末形態の更なる着色成分と混合する、請求項28〜40のいずれかに記載の方法。
- 生成物をさらに圧縮、押出し、ペレット化又は造粒する、請求項41に記載の方法。
- 粉末形態にあり、かつ白色顔料だけを含むフィルムコーティング組成物を、粉末形態の着色成分と混合する、請求項28〜42のいずれかに記載の方法。
- フィルムコーティング組成物をさらに圧縮、押出し、ペレット化又は造粒する、請求項43に記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物を水中に攪拌し、そして好適な噴霧乾燥装置により素地に塗布し、フィルムコーティングを熱風中に供給することにより連続的に乾燥することを含む、被覆された医薬投与形態の製造方法。
- 水中で撹拌されたフィルムコーティング組成物を更なる添加剤と混合する、請求項45に記載の方法。
- 更なる添加剤が着色添加剤である、請求項46に記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれかに記載のフィルムコーティング組成物で被覆された固体医薬投与形態。
- 活性物質として薬効物質、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、栄養補助食品又は微量元素を含む、請求項48に記載の固体医薬投与形態。
- 錠剤、押出し物又はカプセルにフィルムコーティングが施されている、請求項48又は49に記載の固体医薬投与形態。
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