JP4719530B2

JP4719530B2 - 口腔用固形製剤

Info

Publication number: JP4719530B2
Application number: JP2005234636A
Authority: JP
Inventors: 高久山城; 滋人茅根; 純二中村
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2005-08-12
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2025-08-12
Also published as: JP2007045796A

Description

本発明は、口腔内洗浄効果に優れた口腔用固形製剤に関する。

従来より、口腔内で溶解する形態の医薬部外品や医薬品に殺菌成分等の口腔内洗浄成分を配合する試みがなされてきた。しかしながら、これらの製剤の口臭防止効果等の薬効は十分満足できるものではなかった。
そこで、口腔内洗浄成分の効果を向上させる目的から発泡成分を配合した製剤が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、口腔内洗浄成分と発泡成分との併用は効果としては優れるものの、味の点で十分満足するものが得られなかった。
ＷＯ９９／２７９０１

本発明は、口腔内洗浄効果が高く、味の優れた口腔用固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、エリスリトール及び細菌吸着抑制成分を配合し、さらに各層中のこれら成分の相対的濃度を変えて２層以上の層に分離することにより、口腔内を効果的に洗浄できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）:
（ａ）エリスリトール製剤全体中１８〜８５質量％
（ｂ）細菌吸着抑制成分製剤全体中０．００１〜１０質量％
（ｃ）賦形剤
を含有する製剤であって、該製剤における各層中の（ａ）成分と（ｂ）成分の相対的濃度が異なる２層以上の層からなり、層（Ａ）中の（ａ）成分の含有量が２５〜９０質量％であり、層（Ｂ）中の（ａ）成分の含有量が０〜８質量％であり、（ｂ）成分の含有量が０．００１〜２０質量％であることを特徴とする口腔用固形製剤を提供するものである。

本発明によれば、口腔内洗浄効果が高く、味の優れた口腔用固形製剤を提供することができる。

本発明の固形製剤は、エリスリトール及び細菌吸着抑制成分を配合し、さらに各層中のこれら成分の相対的濃度を変えて２層以上に分離することに特徴があり、このような構成とすることにより、高い口腔内洗浄効果が得られるものである。

本発明において用いられる、成分（ａ）のエリスリトールは、Ｌ−エリスリトール、Ｄ−エリスリトール、ｍｅｓｏ−エリスリトールの３種の異性体が存在するが、本発明はこれらいずれの構造のものであってもよい。結晶状のエリスリトールは、市販品としては、日研化学（株）、三菱化学フーズ（株）、セレスター社製等のものが入手可能である。

エリスリトールの配合量は、良好な口腔内洗浄効果を得るために製剤全体中１８〜８５質量％であるが、好ましくは２０〜７０質量％、更に好ましくは２５〜６０質量％、特に好ましくは２８〜５０質量％である。
本発明の固形製剤は２層以上の層からなり、このうち層（Ａ）中のエリスリトールの含有量は層（Ａ）の２５〜９０質量％である。洗浄効果及び製剤の強度の点から３０〜８５質量％が好ましく、さらに好ましくは３２〜７０質量％であり、特に好ましくは３５〜５０質量％である。
また、層（Ｂ）中のエリスリトールの含有量は層（Ｂ）の０〜８質量％であるが、製剤の強度の点から０〜６質量％が好ましく、さらに好ましくは０〜４質量％である。

本発明において、成分（ｂ）の細菌吸着抑制成分は、エナメル質、舌、歯茎等の組織に細菌が付着するのを防止する成分であり、後述する参考例１において０．１質量％の水溶液が細菌吸着抑制率（Ｉ）５０％以上の細菌吸着抑制効果を示すものが好ましい。かかる細菌吸着抑制成分には抗菌剤も含まれる。細菌吸着抑制成分の具体例としては、例えば銅クロロフィリンナトリウム、鉄クロロフィリンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、カンゾウ、ケイヒ、チョウジ、ウイキョウ、フラボン、シャンピニオンエキス、シソエキス、ウーロン茶エキス、テン茶エキス、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、クロルヘキシジン類、トリクロサン、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、う蝕原因菌付着防止ペプチド（特開２００３−１９２６０８号）、セラック等が挙げられる。これらの成分は１種又は２種以上を混合して配合することができる。

細菌吸着抑制成分の配合量は、製剤全体中に０．００１〜１０質量％であるが、好ましくは０．００５〜５質量％である。また、層（Ｂ）中の（ｂ）成分の含有量は０．００１〜２０質量％であり、好ましくは０．００５〜１０質量％、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。
また、層（Ａ）中の細菌吸着抑制成分の含有量は、特に限定しないが、０〜１０質量％が好ましく、さらに０〜０．０１質量％が好ましい。

また、本発明において、成分（ｃ）の賦形剤としては、通常の口腔用固形製剤に用いられる賦形剤が挙げられ、例えば乳糖、澱粉、デキストリン類、セルロース類、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、キシリトール、ソルビトール等が挙げられる。

製剤全体中、成分（ｃ）の配合量は８０質量％以下であるが、４０〜７５質量％が好ましい。

本発明においては、成分（ａ）と成分（ｂ）を配合し、さらに固形製剤において、これらの相対的濃度が各層部分により異なるように製剤を設計することが重要である。すなわち、本発明固形製剤中の各層部分における成分（ａ）：（ｂ）の組成比を制御することにより、口中での溶解の初期に成分（ａ）による洗浄が進み、この洗浄終了後成分（ｂ）を作用させるのが好ましい。

このような過程を得るには、固形製剤における成分（ａ）と成分（ｂ）の相対的濃度が各層部分により異なり、成分（ａ）の相対的濃度が高い層（Ａ）が最外層、上層及び／又は下層となるように設計するのが好ましい。

このような固形製剤の具体例としては、（１）内層と外層とを有する製剤とし、外層（層（Ａ））の成分（ａ）の相対的濃度を高くし、内層（層（Ｂ））の成分（ｂ）の相対濃度を高くする方法（図１参照）；（２）３層以上の積層構造を有する積層型の製剤とし、中間層（層（Ｂ））の成分（ｂ）の相対的濃度を高くし、上層及び下層（層（Ａ））の成分（ａ）の相対的濃度を高くする方法（図２参照）；（３）２層以上の積層構造を有する積層型の製剤とし、層（Ａ）の成分（ａ）の相対的濃度を高くし、層（Ｂ）の成分（ｂ）の相対的濃度を高くする方法等が挙げられる。

本発明の固形製剤の形態は、特に制限されるものではないが、錠剤、丸剤、顆粒剤等が挙げられ、錠剤が特に好ましい。

本発明の固形製剤は、常法に従って製造することができ、例えば３層の積層構造を有する積層錠の場合には、成分（ａ）エリスリトールの相対的濃度の高い層を形成させた後、その上部に成分（ｂ）細菌吸着抑制成分の相対的濃度が高い層を形成し、次いでさらにその上部に成分（ａ）の相対的濃度の高い層を形成させることにより製造することができる。また、内層と外層を有する製剤の場合には、成分（ｂ）の相対的濃度が高い内層を形成し、次いでその周囲を成分（ａ）の相対的濃度の高い外層で被覆することにより製造することができる。さらに、成分（ａ）の相対的濃度の高い外層中に、成分（ｂ）の相対的濃度が高い内層を２以上形成させてもよい（図３）。

実施例１
エリスリトール４０ｇ、マルチトール４０ｇ、コーンスターチ１８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ａを調製した。エリスリトール５ｇ、トラガントガム１ｇ、マルチトール９２ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ｂを調製した。組成物Ｂ０．２ｇを油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、そののち、これを組成物Ａ０．４ｇで包むように打錠し、口腔用固形製剤を作製した。本固形製剤は、使用後もえぐ味等の不快な味がなく、使用感に優れていた。

実施例２
エリスリトール８５ｇ、結晶セルロース１３ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ａを調製した。トラガントガム２ｇ、結晶セルロース９６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇ、香料１ｇを混合し組成物Ｂを調製した。組成物Ｂ０．２ｇを油圧プレス機（リケンＲ−３０１）により打錠し、そののち、これを組成物Ａ０．３５ｇで包むように打錠し、口腔用固形製剤を作製した。本固形製剤は、使用後もえぐ味等の不快な味がなく、使用感に優れていた。

試験例１
特開２００３−３３４０５９号公報に記載の試験方法に従い、口腔内洗浄効果の評価を行った。
微生物採取装置１０の微生物採取装置（図４）を用いて残存する総菌数を測定した。なお、微生物採取部（ヘッド部）１２として直径１３ｍｍのものを使用し、直径１３ｍｍ、厚み１ｍｍのポリエチレンを素材とする不織布をヘッド部の先端に装着して、採取面１１とした。また、定量運動発生部の定量運動は、振動子を７２度角、３０００ｒｐｍで反転運動させる運動とした。
男性ボランティア９名の舌の先端から舌根部に向かって正中線に沿って４ｃｍ入った部位（以下、「舌中部」とする。）を採取部位として、採取面を３秒間押し当て、舌の表面に付着した微生物類を採取した。直ちにヘッド部を３ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に入れて１０秒間程度撹拌し、微生物類の分散溶液を調製した。これらの分散溶液をＰＢＳによって任意に希釈することにより希釈液を調製した後、嫌気性細菌検査用培地（変法ＧＡＭ寒天培地；ニッスイ）に規定量播種し、嫌気条件下（アネロパック使用）、３７℃で２日間培養した後、生育された集落の数をカウントした。
実施例１で得られた固形製剤を上記男性ボランティア９名に使用してもらい、１時間後に同様な操作を行った。固形製剤使用前後の結果を表１に示す。

参考例１細菌吸着抑制試験
次法により成分（ｂ）の細菌吸着抑制成分の細菌吸着抑制効果を測定した。
ヒト口腔内より単離したS.mutans 保存菌体を１０μCi／mLメチル化[³Ｈ]-チミジン０．２重量％グルコース含有ブレインハートインフュージョン培地（DIFCO社）１０mLに接種し、３７℃で２４時間嫌気培養した。緩衝ＫＣｌ溶液（５０mM塩化カリウム、１mM塩化マグネシウム、０．１mM 塩化マグネシウム含有1mMリン酸緩衝液）で３回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液に１×１０⁹ＣＦＵ／mLの濃度で分散させ、³Ｈ標識S.mutans液とした。

ヒドロキシアパタイト平板（旭光学（株）社）１cm×１cm×２mmを種々の濃度％の細菌吸着抑制成分水溶液１mLで３７℃１時間処理をした。緩衝塩化カリウム溶液２mLで洗浄後、健常男性より採取した耳下腺唾液０．５mL中、４℃で一晩処理した。緩衝塩化カリウム溶液２mLで２回洗浄後、５mg／mLウシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液０．５mLと、上記³Ｈ標識S.mutans液０．５mLを加え、３７℃で１時間処理した。緩衝塩化カリウム溶液で３回洗浄後、ヒドロキシアパタイト平板を２Ｍ／Ｌ水酸化ナトリウム１mL中、７０℃で１時間処理した。２Ｎ塩酸１mLで中和後、液体シンチレーションカウンターにて、³Ｈ放射活性を測定し、細菌吸着数（Ｘ）を出した。

上記操作で、該水溶液の代わりに蒸留水１mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＡとする。
また該水溶液の代わりに蒸留水１mL、耳下腺唾液の代わりに緩衝塩化カリウム溶液０．５mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数をＢとする。

（数１）
細菌吸着抑制率Ｉ（％）＝（Ａ-Ｘ）／（Ａ-Ｂ）×１００

トラガントガムの０．１質量％水溶液の細菌吸着抑制率は、８６．１％であった。

内層と外層を有する固形製剤の断面概略図である。３層の積層構造を有する固形製剤の断面概略図である。内層と外層を有する固形製剤の断面概略図である。微生物採取装置を示す斜視図及び拡大斜視図である。

符号の説明

１０；微生物採取装置
１１；採取面
１２；微生物採取部（ヘッド部）
１３；定量運動発生部
１４；ハンドル部
１５；首部
１６；頭部
１７；装置本体

Claims

次の成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）:
（ａ）エリスリトール製剤全体中１８〜８５質量％
（ｂ）トラガントガム製剤全体中０．００５〜１０質量％
（ｃ）賦形剤
を含有する製剤であって、層（Ａ）からなる１層以上の外層と層（Ｂ）からなる１層以上の内層を有し、該製剤における各層中の（ａ）成分と（ｂ）成分の相対的濃度が異なる２層以上の層からなり、
層（Ａ）中の（ａ）成分の含有量が２５〜９０質量％であり、（ｂ）成分の含有量が０〜０．０１質量％であり、かつ、層（Ｂ）中の（ａ）成分の含有量が０〜８質量％であり、（ｂ）成分の含有量が０．０１〜２０質量％であることを特徴とする口腔用固形製剤。
次の成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）:
（ａ）エリスリトール製剤全体中１８〜８５質量％
（ｂ）トラガントガム製剤全体中０．００５〜１０質量％
（ｃ）賦形剤
を含有する製剤であって、層（Ａ）からなる上層及び下層と層（Ｂ）からなる１層以上の中間層を有し、該製剤における各層中の（ａ）成分と（ｂ）成分の相対的濃度が異なる３層以上の積層構造を有するものであり、
層（Ａ）中の（ａ）成分の含有量が２５〜９０質量％であり、（ｂ）成分の含有量が０〜０．０１質量％であり、かつ、層（Ｂ）中の（ａ）成分の含有量が０〜８質量％であり、（ｂ）成分の含有量が０．０１〜２０質量％であることを特徴とする口腔用固形製剤。