JP4695591B2 - アポトーシス細胞を選択的に標的化する方法、および、それらに用いられる低分子物質リガンド - Google Patents
アポトーシス細胞を選択的に標的化する方法、および、それらに用いられる低分子物質リガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP4695591B2 JP4695591B2 JP2006516808A JP2006516808A JP4695591B2 JP 4695591 B2 JP4695591 B2 JP 4695591B2 JP 2006516808 A JP2006516808 A JP 2006516808A JP 2006516808 A JP2006516808 A JP 2006516808A JP 4695591 B2 JP4695591 B2 JP 4695591B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- pmbc
- pnom
- compound
- apoptosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 94
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 title description 59
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 302
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 70
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 39
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 35
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 23
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 23
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 16
- KXNJZQMDSRVUDK-LBPRGKRZSA-N (2r)-2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KXNJZQMDSRVUDK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 14
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- -1 C 4 carboxylic acid Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LZXZDEGRUIMCEA-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-(methylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound CNC1=CC=C2C(CCCC)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O LZXZDEGRUIMCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 6
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KDBTZZNWCRXFTL-UHFFFAOYSA-N 5-(butylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCC)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O KDBTZZNWCRXFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 0 *C(*)(C(O)=O)NS(c1cccc2c(*)cccc12)(=O)=O Chemical compound *C(*)(C(O)=O)NS(c1cccc2c(*)cccc12)(=O)=O 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PIZHBGYIKYGXBV-UHFFFAOYSA-N 5-(dibutylamino)naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(CCCC)CCCC)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O PIZHBGYIKYGXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQNNTWSKDCKVBT-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-(methylamino)naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound CNC1=CC=C2C(CCCC)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O DQNNTWSKDCKVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCCSYASSQDNOJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2h-naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)(S(O)(=O)=O)CC=CC2=C1 AUCCSYASSQDNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDWZPCKVUTACD-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-butylnaphthalen-1-yl)sulfonyl-(methylamino)amino]acetic acid Chemical compound C(CCC)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)S(=O)(=O)N(CC(=O)O)NC HYDWZPCKVUTACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXOMGUISGNJLN-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-butyl-2-(methylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]acetic acid Chemical compound CCCCc1cccc2c(c(NC)ccc12)S(=O)(=O)NCC(O)=O NCXOMGUISGNJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVYBDXCVZLMCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(3-fluoropropyl)-3-methylnaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C(N)C(C)=CC2=C1CCCF NUVYBDXCVZLMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHRHUZBWCFGAP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(3-hydroxypropyl)-3-methylnaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C(N)C(C)=CC2=C1CCCO JMHRHUZBWCFGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNAQOYOSRJXFZ-UHFFFAOYSA-N 5-Amino-1-naphthalenesulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O DQNAQOYOSRJXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UNLYFEDYKBXDPU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O.C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O Chemical group C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O.C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O UNLYFEDYKBXDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710108485 Envelope phospholipase F13 Proteins 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GSRMOLMSZKTISY-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+) Chemical compound [Fe+2].[Fe+3] GSRMOLMSZKTISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004987 nonapoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、化学物質を、死プロセス、特にアポトーシスを受けた細胞、および、血液凝固の際に活性化された血小板に選択的に標的化するための新規の方法に関する。本発明はさらに、医療で用いるための、すなわち診断剤および治療目的で用いるための低分子量の化合物を提供する。
無傷の真核細胞の細胞質膜(外側の膜)は、高度に組織化された構造を特徴とする。この高レベルの膜組織は、なかでも、膜を構成する特定の脂質の分子構造;膜を構成する様々な種類の脂質の比率;膜の外部層と内部層間のリン脂質の分布;および、膜タンパク質の成分によって決定される。
本発明の一実施形態において、細胞質膜の正常な構成が乱された細胞に、化学化合物を選択的に標的化する方法が提供され、このような細胞は、死プロセス(例えばアポトーシス)を受けた細胞、および、活性化を受けた血小板から選択される。以下、このような細胞を包括的に、PNOM(perturbations of the normal organization of the cell plasma membrane: PNOM)細胞という。本方法は、細胞群中に存在する、または散在する上記細胞に選択的に化学化合物を標的化することに関する。本方法は:
(i)細胞群を、乱された膜に結合する化合物(perturbed membrane binding compound:PMBC)と称される化学化合物、または、PMBCを含む結合体と接触させる工程、を含む。PMBCは、式(I):
bは、整数であり、ここで、Wが酸素であるか、または、存在しない場合、1であり;Wが窒素の場合、2であり;または、Wが炭素原子である場合、3であり;
AおよびA’は、それぞれ独立して、以下の4種の基のいずれか一種から選択されるラジカルであり:
i)水素;
ii)SO3H、および、L−SO3H、ここで、Lは、C1、C2、C3、C4またはC5アルキレンリンカーを意味し;
iii)式IIに記載の構造:
R4は、水素、C1、C2、C3、C4、C5、C6の直鎖または分岐鎖アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、C6の直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキル、または、C1、C2、C3、C4、C5、C6の直鎖または分岐鎖フルオロアルキルであり;
cおよびdはそれぞれ、0または1の整数であり;cおよびdは、同一でも異なっていてもよく;*は、式(I)の構造への付着点を示し;または、
iv)式(III)に記載の構造:
AまたはA’基の少なくとも1つは、水素以外であり、式(III)の構造以外であり;
それによって、化学物質を、細胞群中のPNOM細胞に選択的に標的化する工程、を含む。
(i)PMBCまたはPMBCを含む結合体、および、イメージングのためのマーカーを、ヒトまたは動物に投与する工程、ここで、前記PMBCは、式(I)に記載の構造によって示され、式中、A、A’、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、cおよびdは上記で定義された通りであり;および、(ii)組織中の細胞に結合したPMBCの量を決定する工程、ここで、組織中の細胞に結合した化合物の量がコントロールより有意に高いことは、前記組織が、PNOM細胞を含むことを示す。
Jは、A(上記で定義された通り)、水素、および、W−Qbから選択され;ここで、Wは、存在しないか、窒素、酸素または炭素であり;および、Qは、水素、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル、ヒドロキシアルキル、または、ハロアルキルを示し;ここで、Q基は、同一でも異なっていてもよく;bは、整数であり、ここで、Wが酸素であるか、または、存在しない場合、1であり、Wが窒素である場合2であり、または、Wが炭素原子である場合、3であり;
U1およびU2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロアルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6ヒドロキシアルキルであり;U基は、同一でも異なっていてもよい。
Lは、存在しないか、または、C1、C2、C3、C4もしくはC5アルキレンリンカーを意味し;
U1およびU2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖アルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖ハロアルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキルであり;U基は、同一でも異なっていてもよい。
図1:抗FasAbにより誘発されたアポトーシスを受けたJurkat細胞へのNST705の選択的な結合;フローサイトメトリー解析;図1Aおよび図1Bは、それぞれコントロール中のアポトーシス細胞群、および、抗Fasで処理した培養物へのNST705化合物の取り込みを説明するFACSドットプロットである。図1Cは、図1Aおよび1Bに示されるデータのヒストグラム解析である。
本発明の実施形態において、細胞質膜の正常な構成が乱された細胞に選択的に結合する化合物、および、それらの使用が提供され、このような細胞は、死プロセス(例えばアポトーシス)を受けた細胞、および、活性化を受けた血小板から選択される。以下、このような細胞は、包括的に、PNOM細胞という。
本発明のアルキル、アルキレン、アリール、および、アラルキルのいずれかは、1またはそれ以上のアルキル、ニトロ、ハロまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい。
i.イメージングのためのマーカー、これは、色、蛍光、X線、CTスキャン、磁気共鳴イメージング(MRI)、および、放射性同位体スキャン、例えば単光子放射型断層撮影法(SPECT)または陽電子放射断層撮影法(PET)の検出器から選択され;
ii.PNOM細胞の出現を示す特定の病気を、予防、回復または治療するための薬物。このような薬物としては、これらに限定されないが、以下のようなあらゆる薬物が挙げられる:(i)アポトーシス阻害剤(例えば、カスパーゼ阻害剤、抗酸化剤、Bcl−2系のモジュレーター);(ii)細胞死の活性化因子、アポトーシス誘発物質(例えば、抗ガン薬);(iii)血液凝固のモジュレーター、これは、凝固防止剤、血小板凝集阻止薬、または、血栓溶解薬から選択される。本発明の実施形態によれば、上記薬物は、抗血小板薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、糖タンパク質IIb/IIIaのアンタゴニスト、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、または、凝固因子の阻害剤、例えばトロンビン阻害剤、または、Xa因子阻害剤から選択してもよく;(iv)抗炎症薬、または、免疫調整薬;または、(v)また、特定の放射性原子も、十分な用量で運搬される場合、細胞毒性となり得る;
iii.固体支持体。
Xは、原子(C、N、OまたはS)を示し、ここで、これらの原子はそれぞれ、Zの意味に応じて0、1または2個の水素原子を有していてもよく;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2基、または、W−Qbから選択され;ここで、Wは、存在しないか、窒素、酸素または炭素であり;および、Qは、水素、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル、ヒドロキシアルキル、または、ハロアルキルを示し、ここで、Q基は、同一でも異なっていてもよく;および、
bは、整数であり、ここで、Wが酸素であるか、または、存在しない場合、1であり;Wが窒素の場合、2であり;または、Wが炭素原子である場合、3であり;
AおよびA’はそれぞれ、以下の4種の基のいずれか一種から選択されるラジカルであり:
i)水素;
ii)SO3H、および、L−SO3H、ここで、Lは、C1、C2、C3、C4またはC5アルキレンリンカーを意味し;
iii)式IIに記載の構造:
R4は、水素、C1、C2、C3、C4、C5、C6アルキル、C1、C2、C3、C4、C5、C6ヒドロキシアルキル、または、C1、C2、C3、C4、C5、C6フルオロアルキルであり;
cおよびdはそれぞれ、0または1の整数であり;cおよびdは、同一でも異なっていてもよく;*は、式(I)の構造への付着点を示し;または、
iv)式(III)に記載の構造:
ここで、AまたはA’基の少なくとも1つは、水素以外であり、式(III)の構造以外であり;
(ii)それによって、化学物質を、細胞群中のPNOM細胞に選択的に標的化する工程、を含む。
(i)細胞群を、PMBCまたはPMBCを含む結合体、および、イメージングのためのマーカーと接触させる工程、ここで、前記PMBCは、式(I)に記載の構造によって示され、式中、A、A’、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、cおよびdは上記で定義された通りであり;および、
(ii)細胞に結合したPMBCの量を決定する工程、ここで、結合した量がコントロールより有意に高いことは、細胞群中でPNOM細胞が存在すること示す。
(i)PMBCまたはPMBCを含む結合体、および、イメージングのためのマーカーを、ヒトまたは動物に投与する工程、ここで、前記PMBCは、式(I)に記載の構造によって示され、式中、A、A’、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、cおよびdは上記で定義された通りであり;および、
(ii)組織中の細胞に結合したPMBCの量を決定する工程、ここで、組織中の細胞に結合した化合物の量がコントロールより有意に高いことは、前記組織が、PNOM細胞を含むことを示す。
Jは、A(上記で定義された通り)、水素、および、W−Qbから選択され;ここで、Wは、存在しないか、窒素、酸素または炭素であり;および、Qは、水素、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル、ヒドロキシアルキル、または、ハロアルキルを示し;ここで、Q基は、同一でも異なっていてもよく;bは、整数であり、ここで、Wが酸素であるか、または、存在しない場合、1であり、Wが窒素である場合2であり、または、Wが炭素原子である場合、3であり;
U1およびU2はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロ−アルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6ヒドロキシアルキルであり;U基は、同一でも異なっていてもよい。
Lは、存在しないか、または、C1、C2、C3、C4もしくはC5アルキレンリンカーを意味し;
U1およびU2はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖アルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖ハロアルキル;C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖または分岐鎖ヒドロキシアルキルであり;U基は、同一でも異なっていてもよい。
過剰なアポトーシスの出現を特徴とする病気、例えば、変性性の障害、神経変性障害(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病)、AIDS、骨髄異形成症候群、虚血性または毒性の発作、移植による拒絶反応の際の移植細胞の損失; 腫瘍、および、特に極めて悪性の/高悪性度の腫瘍もまた、過剰な組織の増殖に加えて、促進されたアポトーシスを特徴とすることが多い。このような実施例によって、医学的な障害は、中枢神経系腫瘍、乳ガン、肝臓ガン、肺ガン、リンパ腫または黒色腫のようなガンが挙げられる。
本発明を理解し、実際的にどうように実行可能であるかを観察するために、いくつかの実施形態を以下で説明するが、ここでは、本発明の化合物の、アポトーシスによるPNOMを受けた細胞への結合の検出を評価した。
a.5−ブチルアミノ−ナフタレン−1−スルホン酸(1):
ジメチルホルムアミド(2.2L)中の、1−アミノ−ナフタレン−1−スルホン酸(111g,0.497モル)、炭酸水素ナトリウム(124g,1.48モル)、および、1−ブロモブタン(79mL,0.734モル)の混合物を撹拌し、125℃で2.5時間加熱した。この混合物を、水(13L)と塩化ナトリウム(2.90kg)の混合物に注入し、pHを濃塩酸で8.9から3.0に低くし、形成された固体をろ過によって単離し、水で洗浄し(250mLで3回)、乾燥させ、53.9gの茶色の粉末を得た。この固体を、炭酸水素ナトリウム(22.4g,0.267モル)を加えながら、水(2.5L)に溶解させた。pHを7.9〜3.0に低くするために、塩酸(3M,78mL)を添加した。沈殿をろ過によって単離し、50℃で乾燥させ、47.9gの茶色の固体を得た。再結晶(イソプロパノール:水=2:1)により、44.5gの1を得た(32%)。
1(42.7g,0.153モル)を、水(850mL)に懸濁し、および、炭酸水素ナトリウム(38.6g,0.459モル)を添加した。得られた溶液を、15℃で撹拌し、硫酸ジメチル(15mL,0.16モル)を添加した。6時間後に、さらに硫酸ジメチル(15mL,0.16モル)を添加した。この溶液を一晩撹拌し、80℃で0.5時間加熱した。室温に冷却した後に、pHを3.0に調節した。形成された固体を一晩ろ過し、水で洗浄し、50℃で乾燥させ、32.8g(73%)の茶色の粉末2を得た。
窒素下で、2(23.9g,0.081モル)を氷で冷却し、五塩化リン(18.7g,0.0896モル)と混合した。この混合物を水浴で60℃で2時間加熱し、氷(164g)と水(341g)の混合物に注入した。酢酸エチル(400mL)と、炭酸水素ナトリウム(50g,0.60モル)を添加した。相分離を行い、酢酸エチルで水相を抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、活性炭(1.1g)で処理した。溶媒を蒸発させることにより、20.8gの3を油として得た。この生成物は、クロマトグラフィーで精製できる。
2ミリモルのL−グリシン、および、3ミリモルのNaHCO3を、5mLの水に溶解させた。1ミリモルの3を含むアセトン溶液をゆっくり添加した。さらに溶液が透明になるまでアセトンを添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、光を遮断した。アセトンをフラッシュ蒸発により除去し、残存する水溶液を、2Mクエン酸を加えることによってpH4.5〜5に酸性化した。次に、NaClを飽和するまで添加し、この溶液を、酢酸エチルを3回(それぞれ20mL)用いて抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、溶液をろ過した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルを用いた液体クロマトグラフィーで精製した。溶出液として、ジクロロメタン中のメタノール勾配0〜5%を用いた。望ましい生成物を含む分画を合わせ、溶媒を除去した。1:1のエーテル:石油エーテル中で残留物を粉砕した。沈殿物をろ過して除き、真空中で一晩乾燥させることによって、5−ブチルメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル−グリシン(NST703)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ=ppm): 8.58 (1H, d); 8.33 (1H, d); 8.22 (1H, d); 7.53 (2H, m); 7.26 (1H, m); 3.71 (2H, s); 3.10 (2H, t); 2.88 (3H, s); 1.66 (2H, m); 1.32 (2H, m); 0.87 (3H, t).ESI-MS: Consistent. m/z + H+= 351.7。
2ミリモルのアスパラギン酸と、4ミリモルのNaHCO3を、5mLの水に溶解させた。1ミリモルの5−ジブチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル塩化物(塩化バンシル(bansyl chloride),TCIから購入した)を含むアセトン溶液をゆっくり添加した。さらにアセトンを、溶液が透明になるまで添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、光を遮断した。アセトンをフラッシュ蒸発により除去し、残存する水溶液を、2Mクエン酸を加えることによってpH4.5〜5に酸性化した。次に、NaClを飽和するまで添加し、この溶液を、酢酸エチルを3回(それぞれ20mL)用いて抽出した。抽出物を合わせた、MgSO4上で乾燥させ、溶液をろ過した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルを用いた液体クロマトグラフィーで精製した。溶出液として、ジクロロメタン中のメタノール勾配0〜5%を用いた。所望の生成物を含む分画を合わせ、溶媒を除去した。1:1のエーテル:石油エーテル中で残留物を粉砕した。沈殿をろ過して除き、真空中で一晩乾燥させることによって、5−ジブチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−L−アスパラギン酸(NST705)を得た。
ESI-MS: Consistent. m/z + H+= 451.4。
培養したJurkat細胞(ヒト成人のT細胞性白血病細胞)を、10%のウシ胎仔血清(FCS)、4mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1mMのCaCl2、および、抗生物質(100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン、および、12.5ユニット/mlのナイスタチン)が添加されたRPMI培地(Beit−Haemek,イスラエル)の懸濁液中で成長させた。アポトーシスの誘発の前に、培地を、HBS緩衝液(10mMのHEPES;140mMのNaCl、1mMのCaCl)で置き換えた。次に、アポトーシスを、抗FasAb(0.1μg/ml;3時間)での処理によって発生させた。その結果、かなりの割合の細胞がアポトーシスを起こし、これらは新たに形成された初期のアポトーシス細胞とみなされる。未処理細胞をコントロールとして用いた。次に、コントロール細胞とアポトーシス細胞の両方を、100μMのNST705と共に20分間インキュベートした。その後、細胞を、ヨウ化プロピジウム(PI)で共染色し、細胞死の後期の膜の崩壊のマーカー、および、NST705化合物のコントロールとアポトーシス細胞への選択的な結合を、ベクトン・ディッキンソンのセルソーターとCellQuestソフトウェアを用いたフローサイトメトリー(FACS)解析によって決定した(356nmで励起させ、発光を530nmで測定した)。図1に示される解析は、コントロールと抗Fas処理した培養物中のアポトーシス細胞群へのNST705化合物の取り込みを説明する。
培養したJurkat細胞(ヒト成人のT細胞性白血病細胞)を、10%のウシ胎仔血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1mM 1mMのHEPES、および、抗生物質(100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン、および、12.5ユニット/mlのナイスタチン)が添加されたRPMI培地(Beit−Haemek,イスラエル)の懸濁液中で成長させた。アポトーシスの誘発の前に、培地を、HBS緩衝液(10mMのHEPES;140mMのNaCl、1mMのCaCl)で置き換えた。次に、アポトーシスを、抗FasAb(0.1μg/ml;3時間)での処理によって発生させた。その結果、かなりの割合の細胞がアポトーシスを起こした。未処理細胞をコントロールとして用いた。次に、コントロール細胞とアポトーシス細胞の両方を、100μMのNST703と共に20分間インキュベートした。その後、細胞を、ヨウ化プロピジウム(PI)で共染色した。NST703のコントロールとアポトーシス細胞への結合を、ベクトン・ディッキンソンのセルソーターとCellQuestソフトウェアを用いたフローサイトメトリー(FACS)解析によって決定した(356nmで励起させ、発光を530nmで測定した)。解析は、図2に示される。
8週齢の雄DBA/2マウス(ハーラン・ラボラトリーズ(Harlan laboratories),イギリス)に、リンパ腫細胞を皮下注射することによってリンパ腫を誘発させた。
培養したJurkat細胞(ヒト成人のT細胞性白血病細胞)を、10%のウシ胎仔血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1mM 1mMのHEPES、および、抗生物質(100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン、および、12.5ユニット/mlのナイスタチン)が添加されたRPMI培地(Beit−Haemek,イスラエル)の懸濁液中で成長させた。アポトーシスの誘発の前に、培地を、HBS緩衝液(10mMのHEPES;140mMのNaCl、1mMのCaCl)で置き換えた。次に、アポトーシスを、抗FasAb(0.1μg/ml;3時間)での処理によって発生させた。その結果、かなりの割合の細胞がアポトーシスを起こした。未処理細胞をコントロールとして用いた。次に、コントロール細胞とアポトーシス細胞の両方を、100μMのDCと共に20分間インキュベートした。その後、細胞を、ヨウ化プロピジウム(PI)で共染色した。DCのコントロールとアポトーシス細胞への結合を、ベクトン・ディッキンソンのセルソーターとCellQuestソフトウェアを用いたフローサイトメトリー(FACS)解析によって決定した(356nmで励起させ、発光を530nmで測定した)。解析は、図4に示される。
腫瘍、特に攻撃性の悪性腫瘍(例えば黒色腫)は、異常な組織の増殖に加えて、腫瘍細胞の著しいアポトーシスによっても特徴付けられる。従って、腫瘍中のこれらのアポトーシス細胞を選択的に標的化するDCの性能を試験した。マウス(c57/黒;8週齢の雄マウス)に、マウス黒色腫から誘発されたB16−F10細胞(ATCC CRL−6475;容積100μlで、105細胞/マウス)を両側のわき腹の皮下に注射した。注射の前に、細胞系を、4mMのL−グルタミン;100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン;12.5ユニット/mlのナイスタチン、および、10%のウシ胎仔血清(FCS)が添加されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の培養中で維持した。腫瘍を14日間成長させたところ、腫瘍は直径5〜7mmに達した。
18Fの短い半減期(約110分間)が、この同位体が、本発明のPMBCのPETイメージングのためのマーカーとして付着するための特定の条件を規定している。この条件としては、なかでも、塩基性溶液中での迅速な反応、および、比較的高温(「PETホットボックスケミストリー(PET Hot Box chemistry)」)が挙げられる。これらの条件は、本発明のPMBCの比較的感受性のあるスルホンアミドサブユニットに適合していない場合がある。また、望ましくない副反応も生じる可能性がある。これら起こり得る難点を克服するために、末端ダンシル化標識法を開発した(TDLM)。この方法によれば、PMBCは、2つのサブユニット:アミンサブユニット(これに18Fが連結されると予想される)と、スルホン酸サブユニット(例えばダンシル)を含むとみなされる。この方法によれば、18Fは、まずアミンサブユニットに付着される。精製前の最終工程としてのみ、フッ素化アミンサブユニットにスルホン酸サブユニットを付着させ、それによって、望ましい化合物を形成する。この反応条件を最適化することにより、ダンシル化の最終工程の実行を10分間にすることができ、それによって、「PETホットボックス」計画における18F付着の時間枠に適した合成が可能になる。
NST730の、腫瘍中のアポトーシス細胞へ選択的に標的化する性能を、実施例7で説明されているようにして試験した。マウス(c57/黒;8週齢の雄マウス)に、マウス黒色腫から誘発されたB16−F10細胞(ATCC CRL−6475;容積100μlで、105細胞/マウス)をわき腹の両側の皮下に注射した。腫瘍を14日間成長させたところ、腫瘍は直径5〜7mmに達した。
DBAマウス(5〜6週齢の雄,ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson laboratories))に、50μlの塩類溶液中の106個のlyS細胞を皮下注射し、腫瘍形成に関して毎日試験した。8、9および10日目に、マウスをパースペックス製の箱に置き、6MVのX線装置(Linac)で、それぞれ6グレイを数回にわけて照射した。各マウスに、約1.0センチグレイ/モニターユニットの線量が照射された。13日目(最後の放射線照射から72時間)に、マウスに、NST732(70mg/kg,25%クレモフォア(cremophore)RH410、pH9を含むトリス塩基に溶解させた)を静脈注射した。2時間後に、腫瘍を切り出し、液体窒素中で凍結させ、組織病理学的な評価を行った。
Balb/Cマウス(10〜12週間)で、中大脳動脈を焼灼することによって脳虚血を誘発した。マウスを麻酔し、側頭骨を露出させた。骨を最小限の大きさの穴まで削り取って、焼灼を受ける動脈に接触できるようにした。22時間後、NST732(70mg/kg)を静脈注射した。2時間後(傷害の誘発から24時間で)、マウスを麻酔し、殺して、凍結させた切片を組織病理学的に解析するために、脳を採取して液体窒素中に入れた。蛍光顕微鏡による解析のために、4μmの薄片を作製し、それにより、細胞をNST732ではっきりと染色した。
Balb/Cマウス(10〜12週間)で、中大脳動脈を焼灼することによって脳虚血を誘発した。マウスを麻酔し、側頭骨を露出させた。骨を最小限の大きさの穴まで削り取って、焼灼を受ける動脈に接触できるようにした。22時間後、NST730(70mg/kg)を静脈注射した。実施例11で説明されているように、2時間後(傷害の誘発から24時間で)、マウスを麻酔し、殺して、凍結させた切片を組織病理学的に解析するために、脳を採取して液体窒素中に入れた。
a.5−ブチルアミノ−ナフタレン−1−スルホン酸(1):
ジメチルホルムアミド(2.2L)中の、5−アミノ−ナフタレン−1−スルホン酸(111g,0.497モル)、炭酸水素ナトリウム(124g,1.48モル)、および、1ブロモブタン(79mL,0.734モル)の混合物を撹拌し、125℃で2.5時間加熱した。この混合物を、水(13L)と塩化ナトリウム(2.90kg)の混合物に注入し、pHを濃塩酸で8.9から3.0に低くし、形成された固体をろ過によって単離し、水で洗浄し(250mLで3回)、乾燥させ、53.9gの茶色の粉末を得た。この固体を、炭酸水素ナトリウム(22.4g,0.267モル)を加えながら、水(2.5L)に溶解させた。pHを7.9〜3.0に低くするために、塩酸(3M,78mL)を添加した。沈殿をろ過によって単離し、50℃で乾燥させ、47.9gの茶色の固体を得た。再結晶(イソプロパノール:水=2:1)により、44.5gの1(32%)を得た。
化合物1(42.7g,0.153モル)を、水(850mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウム(38.6g,0.459モル)を添加した。得られた溶液を、15℃で撹拌し、硫酸ジメチル(15mL,0.16モル)を添加した。6時間後に、さらに硫酸ジメチル(15mL,0.16モル)を添加した。この溶液を一晩撹拌し、80℃で0.5時間加熱した。室温に冷却した後に、pHを3.0に調節した。形成された固体を一晩ろ過し、水で洗浄し、50℃で乾燥させ、32.8g(73%)の茶色の粉末2を得た。
HeLaS3細胞(ATCC CCL−2.2)を、2mMのL−グルタミン;100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン;12.5ユニット/mlのナイスタチン、および、10%のウシ胎仔血清(FCS)が添加されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で成長させた。細胞を、5×106細胞/プレートの密度で、10cm3の培養プレート(容積10ml)上に植え、培養物を、増殖培地を交換しないで96時間インキュベートすることによって、老化させた。その結果、かなりの割合の細胞がアポトーシスを起こした。細胞スクレーパーを用いて細胞を回収し、18G注射針を備えた注射器で植え継ぐことによって単一の細胞に分離し、106細胞/mlの密度でpH7.4のPBS緩衝液中に再懸濁した。NST601化合物のアポトーシス細胞への選択的な結合を、ベクトン・ディッキンソンのセルソーターとCellQuestソフトウェアを用いたフローサイトメトリー(FACS)解析によって決定した(356nmで励起させ、発光を530nmで測定した)。図10に示される解析は、NST601化合物のアポトーシス細胞群への取り込みを説明する。
培養したJurkat細胞(ヒト成人のT細胞性白血病細胞)を、10%のウシ胎仔血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、1mM 1mMのHEPES、および、抗生物質(100ユニット/mlのペニシリン;100μg/mlのストレプトマイシン、および、12.5ユニット/mlのナイスタチン)が添加されたRPMI培地(Beit−Haemek,イスラエル)の懸濁液中で、成長させた。アポトーシスの誘発の前に、培地を、HBS緩衝液(10mMのHEPES;140mMのNaCl、1mMのCaCl)で置き換えた。次に、アポトーシスを、抗FasAb(0.1μg/ml;3時間)での処理によって発生させた。その結果、かなりの割合の細胞がアポトーシスを起こした。未処理細胞をコントロールとして用いた。次に、コントロール細胞とアポトーシス細胞の両方を、250μMのDAで20分間インキュベートした。その後、細胞を、ヨウ化プロピジウム(PI)で共染色した。DAのコントロールとアポトーシス細胞への結合を、ベクトン・ディッキンソンのセルソーターとCellQuestソフトウェアを用いたフローサイトメトリー(FACS)解析によって決定した(356nmで励起させ、発光を530nmで測定した)。解析は、図11に示される。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47918603P | 2003-06-18 | 2003-06-18 | |
US60/479,186 | 2003-06-18 | ||
US49129203P | 2003-07-31 | 2003-07-31 | |
US60/491,292 | 2003-07-31 | ||
US50544503P | 2003-09-25 | 2003-09-25 | |
US60/505,445 | 2003-09-25 | ||
US52311503P | 2003-11-19 | 2003-11-19 | |
US60/523,115 | 2003-11-19 | ||
PCT/IL2004/000535 WO2004110339A2 (en) | 2003-06-18 | 2004-06-17 | Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007528359A JP2007528359A (ja) | 2007-10-11 |
JP4695591B2 true JP4695591B2 (ja) | 2011-06-08 |
Family
ID=33556650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006516808A Expired - Fee Related JP4695591B2 (ja) | 2003-06-18 | 2004-06-17 | アポトーシス細胞を選択的に標的化する方法、および、それらに用いられる低分子物質リガンド |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7365223B2 (ja) |
EP (1) | EP1643958A4 (ja) |
JP (1) | JP4695591B2 (ja) |
CA (1) | CA2529486A1 (ja) |
IL (1) | IL172626A0 (ja) |
WO (1) | WO2004110339A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120121509A1 (en) * | 2009-06-05 | 2012-05-17 | The General Hospital Corporation | Vital fluorochrome conjugates and methods of use |
CN102875426A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-01-16 | 天津希恩思生化科技有限公司 | 化合物丹磺酸的制备方法 |
CN102887841A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-01-23 | 天津希恩思生化科技有限公司 | 化合物丹磺酰氯的制备方法 |
CN106581701B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-10-15 | 中山大学附属第一医院 | 正电子核素标记丹磺酰胺基二苯乙烯类化合物、其合成方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5876956A (en) * | 1995-05-15 | 1999-03-02 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods for identification or purification of cells containing an enzymatic intracellular marker |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2709960B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-12-01 | Marthe Dehorne | Utilisation d'une composition pour la préparation d'un médicament visant à maintenir ou à rétablir un taux d'agrégation des plaquettes sanguines proche de la valeur normale. |
KR100323274B1 (ko) * | 1993-10-19 | 2002-12-16 | 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 | 2,3-디아미노프로피온산유도체 |
NZ325939A (en) * | 1996-01-23 | 2000-06-23 | Shionogi & Co | Sulphonated amino acid derivatives and matrix metalloproteinase inhibitors (MMP) containing these derivatives |
US6043087A (en) * | 1997-07-25 | 2000-03-28 | The New York Blood Center | Monospecific antibody reactive with matrix metalloproteinase cleavage products of fibrin(ogen) |
US5876947A (en) * | 1997-07-25 | 1999-03-02 | The New York Blood Center, Inc. | Monospecific antibody reactive with Fibrinogen and fibrinopeptide B |
WO1999027921A2 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Eisai Co., Ltd. | Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor |
FR2781223B1 (fr) * | 1998-07-17 | 2000-10-13 | Lafon Labor | Bispiperidines et leurs applications therapeutiques |
WO2000063700A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | The New York Blood Center, Inc. | Monoclonal antibodies reactive with fibrin(ogen) degradation products generated by matrix metalloproteinases |
AU2001238346A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-27 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
IL145210A (en) * | 2000-12-06 | 2011-12-29 | Aposense Ltd | Materials that bind shaken membranes |
IL147812A0 (en) * | 2001-03-16 | 2002-08-14 | N S T Neurosurvival Technologi | Method for targeting chemical compounds to cells and pharmaceutical compositions used therein |
JP2004529918A (ja) * | 2001-04-09 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物 |
WO2003047558A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Genset S.A. | Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors |
IL153183A (en) * | 2002-06-04 | 2010-05-17 | Aposense Ltd | Agents for imaging and diagnostic methods using them |
US7270799B2 (en) * | 2004-01-15 | 2007-09-18 | Nst Neurosurvival Technologies Ltd. | Perturbed membrane-binding compounds and methods of using the same |
-
2004
- 2004-06-17 US US10/560,747 patent/US7365223B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-17 JP JP2006516808A patent/JP4695591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-17 CA CA002529486A patent/CA2529486A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-17 WO PCT/IL2004/000535 patent/WO2004110339A2/en active Application Filing
- 2004-06-17 EP EP04737002A patent/EP1643958A4/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-12-15 IL IL172626A patent/IL172626A0/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5876956A (en) * | 1995-05-15 | 1999-03-02 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods for identification or purification of cells containing an enzymatic intracellular marker |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1643958A2 (en) | 2006-04-12 |
JP2007528359A (ja) | 2007-10-11 |
IL172626A0 (en) | 2006-04-10 |
AU2004246906A1 (en) | 2004-12-23 |
US7365223B2 (en) | 2008-04-29 |
EP1643958A4 (en) | 2010-09-01 |
WO2004110339A3 (en) | 2006-07-27 |
US20060160901A1 (en) | 2006-07-20 |
CA2529486A1 (en) | 2004-12-23 |
WO2004110339A2 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5089989B2 (ja) | 摂動膜結合性化合物およびその使用法 | |
WO2019176505A1 (ja) | 211At標識化アミノ酸誘導体を含む医薬組成物及びその製造方法 | |
US7605182B2 (en) | Compounds that selectively bind to membranes of apoptotic cells | |
JP4695591B2 (ja) | アポトーシス細胞を選択的に標的化する方法、および、それらに用いられる低分子物質リガンド | |
JP2005531598A (ja) | 造影用の薬剤およびそれらを使用した診断法 | |
US7396859B2 (en) | Perturbed membrane-binding compounds | |
AU2002218431A1 (en) | Perturbed membrane-binding compounds | |
AU2004246906B2 (en) | Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof | |
AU764788B2 (en) | Contrast media for angiography | |
US20110257434A1 (en) | Perturbed membrane-binding compounds and methods of using the same | |
JP2004534001A (ja) | 細胞に化学化合物を標的化する方法およびそれに使用する製薬学的組成物 | |
JP2016501887A (ja) | ヒスチジン官能性を有するカチオン性両親媒性化合物およびその製造プロセス、並びにリポソーム製剤 | |
OA16262A (en) | Phosphaplatins and their use for treatment of cancers. | |
RU2003120065A (ru) | Соединения, связывающиеся с поврежденными мембранами |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110107 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110128 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110225 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140304 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |