JP4686713B2 - 関節リウマチの検査方法、関節リウマチ診断薬、及びそれに用いられるプライマー - Google Patents
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Description
本発明の実施の一形態として関節リウマチの検査方法があり、ヒトBTLA遺伝子の590番塩基の一塩基多型を同定することを特徴の一つとする。ヒトBTLA遺伝子は、白人由来の細胞より本発明者(渡邊紀彦)らにより既にクローニングされており(上記非特許文献1参照)、その塩基配列も知られている(NCBI Accession No. NM_181780)。
(exon4AS) 5’−AATAATGCCTGGCACATGGT−3’ (配列番号4)
本発明の他の実施の一形態として、上記のプライマーを含む関節リウマチの検査薬が含まれる。なお、より具体的な態様としては上記プライマーを含むPCR用の緩衝液などを含んだ検査薬が含まれる。本検査薬は、検査対象者から採取した検体に作用させることにより上記SNP590の遺伝子型を同定し、関節リウマチの検査を行うことができる。
アメリカリウマチ学会の関節リウマチ分類基準を満たす日本人関節リウマチ患者81名および自己免疫疾患の発症を見ない正常者71名からインフォームドコンセントを得て採血しDNAを抽出した。疾患コントロールとしてアメリカリウマチ学会の全身性エリテマトーデス分類基準を満たす日本人全身性エリテマトーデス患者64名、厚生省シェーグレン病調査研究班の診断基準(1999年版)を満たすシェーグレン症候群患者60例よりも検体を採取した。
20名(正常10名、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群計10名)の日本人由来のDNAを利用しPCR産物の直接シーケンス法によりBTLA遺伝子の相補的DNA(cDNA)におけるSNPのスクリーニングを行った。
同定したSNPについて関節リウマチ81名、全身性エリテマトーデス患者64名、シェーグレン症候群患者60名および正常者71名を対象にRT−PCR法またはgenomic PCR法により当該SNPを含む遺伝子領域をPCR法で増幅後、直接シーケンス法によって遺伝子型を決定した。直接シーケンス法はBigDyeTerminator(Applied Biosystem社製)を用い、PRISM 3100 Genetic Analyzer(Applied Biosystem社製)によって泳動・検出を行った。
関節リウマチ患者についてBTLAの590SNPのAアレル保持者とCアレル保持者における臨床症状、検査所見(発症時CRP、MMP−3、RF値)を解析した。
各SNPの遺伝子型あるいはアリル頻度についてχ2検定によって関節リウマチ群、全身性エリテマトーデス群、シェーグレン症候群群と正常群で差があるか検定を行った。
(1)BTLA遺伝子新規SNPの同定:
得られた日本人由来のBTLA遺伝子塩基配列をすでにインターネットデータベースに登録されているヒトBTLAの塩基配列(NM_181780)と比較する事により計10個のSNPを同定した(図1)。全てのSNPについてHardy−Weinberg平衡にあった。今回同定されたSNPは、次のとおりである。SNP313(A−G)、SNP412(G−A)、SNP442(G−A)、SNP513(G−T)、SNP590(A−C)、SNP591(T−C)、SNP615(C−T)、SNP667(G−A)、SNP728(G−A)、SNP800(T−C)。BTLA遺伝子におけるこれらの多型の存在部位を図1に示す。なお、このうちSNP590とSNP800を除く8個のSNPはすべての調査した日本人のBTLA遺伝子配列に認められ、日本人に共通のSNPと考えられた。またこれらの共通のSNPと自己免疫疾患の発症との関連はなかった。
BTLAは免疫抑制分子であることから関節リウマチの発症時の症状、検査データとSNPとの関連を検討した。関節リウマチ発症リスクが上昇しているSNP590C遺伝子型保持者はA遺伝子型保持者に比して発症時のCRP、MMP−3、RFの指標が高値で発症年齢が若い傾向が見られた。(図2参照)。
Claims (3)
- ヒトB and T Lymphocyte Attenuator(以下「BTLA」という)遺伝子の590番塩基の一塩基多型を同定することを特徴とする関節リウマチの検査方法。
- 検体として遺伝子含有体液又は組織由来の遺伝子を用いることを特徴とする請求項1記載の関節リウマチの検査方法。
- ヒトBTLA遺伝子の590番塩基の一塩基多型が、A/A、A/C又はC/Cのいずれかであることを同定することを特徴とする請求項1又は2記載の関節リウマチの検査方法。
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