JP4684513B2 - Gvhd抑制用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明はヒト顆粒球コロニー刺激因子(以下G−CSFと略す)を有効成分とする移植片対宿主病(graft−versus−host disease)(以下GVHDと略す)の治療剤に関する。更に詳細には、本発明は、末梢血幹細胞移植後に生じるGVHDの治療に有効なG−CSFを有効成分とする医薬組成物に関する。
[背景技術]
近年、造血器腫瘍や固形癌、白血病、再生不良性貧血の治療の目的で広く造血幹細胞移殖が行われている。造血幹細胞移植は幹細胞ソースの違いやドナーの選択によって、血縁者、非血縁者間の同種骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植、また本人によって行われる自家骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植等がある。これらの造血幹細胞移植のうち、同種骨髄移植は普及した治療法であるが、骨髄採取に伴うドナーへの負担が大きいなどの問題がある。
最近は、ドナーへの負担が大きい同種骨髄移植に代えて、同種末梢血幹細胞移植の臨床応用が進んでいる。同種末梢血幹細胞移植は、造血幹細胞採取の際にドナーの負担が少ないこと、レシピエントの好中球や血小板の回復が早いこと等の利点がある。しかしながら、末梢血幹細胞移植も、骨髄移植と同様にGVHDを起すため、その制御が問題となっている。
GVHDは移入又は移植された免疫担当細胞が、宿主の組織に対して起す免疫反応により生じる疾患の総称である。移入または移植される末梢血中に含まれる成熟T細胞等の免疫担当細胞がレシピエントの組織に対して免疫応答を起こすことが主な原因であると考えられている。GVHDは急性及び慢性の疾患があり、その症状としては皮膚症状、下痢、黄疸等があり、時には致死的となる重篤な作用を発現する。
これまでGVHDを抑制するにはメトトレキセートやシクロスポリンA等の免疫抑制剤を用いる方法と、移植細胞群(移植片)から成熟T細胞を除去する方法とが使用されている。メトトレキセートやシクロスポリンAを用いる場合にはそれらが生体に及ぼす副作用が大きな問題となっている。シクロスポリンAの副作用は強い腎毒性であり、メトトレキセートの副作用は骨髄抑制である。
また、移植細胞群から成熟T細胞を取り除く方法によりGVHDが抑制可能であったが、白血病の再発が認められるなど抗腫瘍効果が減弱するという欠点があった(Blood,78:2120−2123,1991参照)。従って、T細胞除去療法は抗腫瘍効果への対応が必要である。
ドナーに顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)を投与して誘導した造血幹細胞をレシピエントに移植し、その後のレシピエントのGVHDに及ぼす影響について様々な研究が行われている。ヒトにG−CSFを投与すると単球又はCD4−CD8−αβ+細胞が増加し、これらの細胞はT細胞の増殖能を抑制しうることが報告されている(臨床免疫、30(6):833−838,1998参照)。他家骨髄移植(Allo−BMT)後G−CSFを投与すると、急性GVHDの発症がG−CSF非投与群に比べて抑制される傾向が報告されている(Int.J.Hematol.,62:235,1995参照)。しかしながら、移植に用いる末梢血幹細胞群は骨髄細胞群と比較すると、幹細胞比率が著しく低く、また幹細胞の性状等も異なるため、末梢血幹細胞移植後に生じるGVHDを抑制する作用機序は骨髄移植によるそれと異なると考えられている。
末梢血中には、骨髄に比較して造血幹細胞数が極めて少ないため、ドナーにG−CSFを投与して末梢血幹細胞を誘導することが行われているが、G−CSF投与群のドナーからの細胞群は感染防御や抗腫瘍作用には好都合であるが、GVHDの誘導と増悪に関してはさらに慎重な解析が望まれていることが報告されている。特にドナーに対するG−CSFのインビボでの投与と、それによって誘導された末梢血幹細胞の移植後に生じるレシピエントの慢性GVHDとの関連については未だ十分に解析されていない(Hematology & Oncology 37(5):425−432,1998参照)。
このような状況において、副作用が少なく、しかも同種末梢血幹細胞移植後に生じ得るGVHDを有効に抑制する方法、又はそのための薬剤の開発が望まれていた。
[発明の開示]
本発明者等は同種末梢血移植を行った後に、レシピエントに対してG−CSFを投与することによって、意外にも格別の副作用も生じさせることなくGVHDを抑制できることを見出し、本発明を完成した。
本発明者等は、ドナーマウスにG−CSFを投与して誘導した幹細胞を含む脾臓細胞(以後SPCという)を、予めX線照射して免疫担当細胞の機能を失活させたレシピエントマウスに移植してGVHDを発症させた。SPC移植後G−CSFをレシピエントマウスに投与すると、対照群(G−CSF非投与群)に比べ延命したが、この現象はGVHD発症抑制によると考えられた(実験例1参照)。
GVHDの発症をレシピエントマウスの脱毛程度で判定すると、G−CSF投与群のレシピエントマウスは対照群に比べては改善傾向にあった。対照群のレシピエントマウスはSPC移植後GVHDを発症するが、末梢血単核球中に正常マウスに比べてNK1.1+,CD8+細胞の著しい増加が認められた。NK1.1+,CD8+細胞のように、ヒトNKマーカーとCD8T細胞マーカー両方が陽性であるCD56+CD8+細胞が細胞傷害作用を有していることから(J.Immunol.(2000),164(3),1148−1152)、このNK1.1+,CD8+細胞も細胞傷害作用を有している可能性が高く、この細胞がGVHDの発症に強く関与していると考えられる。G−CSF投与レシピエントマウスはG−CSFの投与量に依存してGVHDが抑制され、末梢血中NK1.1+,CD8+細胞が減少していた(実験例2参照)。このような結果からSPC移植後のレシピエントマウスにG−CSFを投与することによりGVHDを抑制することが発見された。末梢血幹細胞移植の実験では、脾臓幹細胞が末梢血幹細胞の代わりに用いられており(Blood,Vol 93,No 12(June 15),1999:p4071−4078)、又、末梢血幹細胞移植と脾臓幹細胞移植とを比較した場合、G−CSF投与後の末梢血中と脾臓細胞中との幹細胞の誘導増加現象、幹細胞の細胞表面抗原、および細胞移入後のレシピエントにおけるGVHDの発症状況が類似していた為、末梢血幹細胞移植においても脾臓幹細胞移植と同様のGVHD抑制効果があると推測される。
[発明を実施するための好ましい形態]
本発明の有効成分であるG−CSFは高度に精製されたヒトG−CSFであれば全て使用できる。具体的には、哺乳動物、特にヒトG−CSFと実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組換え法によって得られたもの、又、得られたG−CSFを化学修飾したものを含む。遺伝子組換え法によって得られるG−CSFには天然のG−CSFとアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列例中の1または2以上のアミノ酸を欠如、置換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含む。
本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。最も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。(例えば、特公平1−44200号公報、特公平2−5395号公報、特開昭62−129298号公報、特開昭62−132899号公報、特開昭62−236488号公報、特開昭64−85098号公報に記載されたものを含む。)
更に本発明のGVHD抑制剤については、その投与方法や剤型に応じて必要により、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤等を添加することができる。ここで、懸濁化剤の例としては例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を挙げることができ、溶液補助剤としては例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等を挙げることができ、安定化剤としては例えばヒト血清アルブミン、デキストラン40、メチルセルロース、ゼラチン、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を挙げることができ、等張化剤としては例えばD−マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、また、保存剤としては例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等を挙げることができ、更に、吸着防止剤としては例えばヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレンオキサイド・プロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等をあげることができる。
本発明のヒトG−CSFを有効成分とする医薬組成物は、注射剤(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および腹腔内)として、または経皮、経粘膜、経鼻等の投与に適した剤形、又は経口投与に適した剤形(錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤等)であっても良い。
本発明のヒトG−CSFを有効成分とする医薬組成物は、急性GVHD及び慢性GVHDの抑制に有効である。又、本発明の医薬組成物は、末梢血幹細胞移植後のGVHDだけでなく、骨髄細胞移植を除く他の造血幹細胞移植後のGVHDの抑制にも有効であると考えられる。
G−CSFを有効成分とする製剤に含まれるG−CSFの投与量、投与回数は対象の疾患患者の病状を配慮して決めることができるが、通常成人一人当たり0.1μg/kg〜100μg/kg、好ましくは1μg/kg〜10μg/kgのヒトG−CSFを含有する製剤を1日に1回、朝夕2回あるいは朝昼夕3回投与することができる。しかし本発明はヒトG−CSFの含有量、投与経路、投与回数等によって限定されるものではない。造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進が目的でG−CSFを投与する場合には、好中球数がある程度増加した時(例えば好中球数5000/mm3以上)には投与を中止する必要があるが、GVHDを抑制する目的でG−CSFを投与する場合には、好中球数がある程度増加していてもGVHDを抑制する為に投与を続けることが可能である。又、G−CSFの投与開始時期も特に限定されない。
本発明を、以下の実験例及び実施例により、更に詳細に説明する。
(実験例1)
延命効果の実験
6〜10週齢の雄性C57BL/6Nドナーマウス(日本チャールズリバー)にG−CSF(中外製薬),100μg/kgを4日間、朝(8:00〜10:00)夕(16:00〜18:00)2回、さらに5日目の朝、皮下投与して脾臓中に幹細胞を誘導した。致死量の放射線照射(X線;850R)を施した6〜10週齢の雌性BALB/cレシピエントマウス(日本チャールズリバー)に、ドナーマウスの脾細胞(2.5X107cells/head)を尾静脈から移入した。さらに、レシピエントマウスにG−CSF,10,30あるいは100μg/kgを移入翌日より7日間皮下投与した後、2日間の休薬と5日間の投与スケジュールを検討期間中繰り返した。対照群にはG−CSFの希釈用液(Vehicle:0.01%Tween20(ニッコウケミカル),5%マンニトール(ナカライテスク)溶液)を投与した。レシピエントマウスのGVHDの発症は生存率と体重の変化で比較検討した。生存率についての結果を図1に示した。その結果から明らかなように、対照群(Vehicle群)のレシピエントマウスの平均生存日数は17.0±2.71日であったが、G−CSFを皮下投与すると、10μg/kg群が24.3±1.05日(p<0.05)、30μg/kg群が37.4±3.91日(p<0.005)、さらに100μg/kg群が33.0±1.15日(p<0.001)と、対照群に比べて有意な延命効果が認められた。この延命効果はG−CSF30μg/kg投与群が最も強かった。死亡したマウスはGVHD発症の指標である体重減少が認められた。従って、これらマウスの死因はGVHDによると考えられた。また、本検討で明らかとなったG−CSFの皮下投与による延命効果はGVHDの発生抑制に起因したと考えられる。
(実験例2)
細胞増殖抑制の実験
GVHDに関与する細胞群を特定することを目的に、実験例1で用いた、細胞移入19日目のレシピエントマウスの末梢血中細胞群をフローサイトメトリー(FACScan:ベクトンディキンソン)で検討した。末梢血は約20μLをそれぞれの群のマウスの背側中足静脈から採取し、PE結合抗CD8抗体,FITC結合抗NK1.1抗体(ファーミンジェン)で4℃,30分間染色した後、0.75%塩化アンモニウムTris−HClバッファーで溶血を行った後に、FACS用培地(20%FCS、0.1% NaN3,10mM PBS)で2回洗浄し、FACScanを用いて細胞比率を解析した。結果を図2に示す。
その結果によれば、NK1.1+,CD8+細胞の比率は対照群で14.6%検出されたが、G−CSFを投与すると10μg/kg群で10.6%、30μg/kg群で10.0%、100μg/kg群で9.0%と投与量に依存して減少し、100μg/kg群は対照群の約半分の値を示した。このNK1.1+,CD8+細胞群は正常マウス(BALB/c,C57BL/6N)あるいはレシピエントマウスに同系のC57BL/6Nを用いた場合は出現が認められない。また、NK1.1+,CD8+細胞の構成比率はマウスの生存率と強い逆相関性が認められた。これらの結果から、NK1.1+,CD8+細胞はGVHDの発生に中心的な役割を担う細胞群であると考えられる。従って、G−CSFのインビボ投与は細胞傷害作用を示すNK1.1+,CD8+細胞の出現を抑え、GVHD発症を抑制したと考えられる。
(実施例1)製剤例
ヒトG−CSF(10mMリン酸緩衝液pH7.0)50μg/mLに非イオン界面活性剤であるポリソルベート20(Tween20:ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート)を0.1mg/mLとなるように加え、NaClにて浸透圧を1にあわせた後、0.22μmのポアサイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打栓し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射用溶液製剤を得た。この注射用製剤は10℃以下の冷暗所に保存する。
(実施例2)製剤例
ヒトG−CSF(10mMリン酸緩衝液pH7.0)100μg/mlに非イオン界面活性剤であるポリソルベート80(Tween80:ポリオキシエチレンソルビンモノオレエート)を0.1mg/mLとなるように加え、NaClにて浸透圧を1にあわせた後、0.22μmのポアサイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打栓し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射用溶液製剤を得た。この注射用製剤は10℃以下の冷暗所に保存する。(実施例3)製剤例
ヒトG−CSF(10mMリン酸緩衝液pH7.0)50μg/mlに非イオン界面活性剤であるポリソルベート20(Tween20:ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート)0.1mg/mL、HSA10mg/mL及びマンニトール50mg/mlとなるように加えて溶解した後、0.22μmのポアサイズを有するメンブランフィルターで濾過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施したバイアル瓶に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓を半打栓し、凍結乾燥を行い注射用凍結乾燥剤を得た。この注射用凍結乾燥剤は室温以下の温度条件に保存し、注射用蒸留水にて用時溶解して使用する。
[産業上の利用分野]
本発明のヒトG−CSFを有効成分とする医薬組成物は、急性GVHD及び慢性GVHDの抑制に有効であるばかりでなく、臍帯血幹細胞移植後のGVHDも抑制可能であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
図1はG−CSFを投与したドナーマウスの脾細胞を尾静脈から移入したレシピエントマウスへの、G−CSF投与が生存率に及ぼす影響を示すグラフである。
図2はレシピエントマウスへの脾細胞移植後における、末梢血単核球中のNK1.1陽性CD8陽性細胞の比率に及ぼす、G−CSF投与の影響を示すグラフである。グラフの縦軸は、末梢血単核球中のNK1.1陽性CD8陽性細胞の比率(%)を示す。横軸は移植後の経過日数を示す。
Claims (6)
- 有効成分としてのG−CSF及び医薬用担体を含有し、レシピエントに投与することを特徴とし、骨髄細胞移植を除く造血幹細胞移植後に生じるGVHDを抑制する医薬組成物。
- 上記造血幹細胞移植が末梢血幹細胞移植である請求項1記載の医薬組成物。
- 末梢血幹細胞移植が他家移植である請求項2記載の医薬組成物。
- 骨髄細胞移植を除く造血幹細胞移植後に生じるGVHDを抑制する医薬組成物を調製するためのG−CSFの使用であって、
当該医薬組成物はレシピエントに投与される、前記使用。 - 上記造血幹細胞移植が末梢血幹細胞移植である請求項4記載のG−CSFの使用。
- 末梢血幹細胞移植が他家移植である請求項5記載のG−CSFの使用。
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JPN6010053340, Hirokawa, M. et al., International Journal of Hematology, 1995, Vol.62, pp.235−241 * |
JPN6010053342, Kogler, G. et al., Bone Marrow Transplantation, 199902, Vol.24, pp.397−403 * |
JPN6010053345, Ringden, O. et al., Blood, 199907, Vol.94, pp.455−464 * |
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