JP4619120B2 - Tヘルパーエピトープおよびb細胞エピトープを含む新規な免疫原性リポペプチド - Google Patents
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Description
本明細書は、要約書の後ろに、PatentIn Version 3.1を使用して作成されたアミノ酸配列情報を含む。各配列は、配列表中で数値標識とそれに続く配列識別子(例えば、<210>1、<210>2など)によって区別されている。各配列の長さおよび供給源生物は、それぞれ数値標識フィールド<211>および<213>中に提供される情報によって示される。本明細書中で参照する配列は、「配列番号」とそれに続く配列識別子によって定義される(例えば、配列番号1は、<400>1と命名された配列である)。
免疫療法またはワクチン接種は、多様な障害、例えば、ある種の感染症、癌などの予防または治療に有用である。しかし、このような治療の適用および成功は、標的抗原の免疫原性が低いためにある程度制限を受ける。多数のペプチド、糖ペプチド、脂質、リポペプチド、炭水化物などは免疫原性が低い。ペプチド免疫原に対する被験体の免疫応答を高めるためにいくつかの技術が使用されている。
図1は、合成ペプチドおよびリポペプチド(左)の構造、ならびに生理食塩水中のこれらのペプチドおよびリポペプチドの相対的な可溶性(右)を示した図である。ペプチドを以下のとおり命名した:
(1)インフルエンザウイルス赤血球凝集素の軽鎖(配列番号1)またはCDV−Fに由来するペプチドP25(配列番号24)からのCD4+ Tヘルパーエピトープから構成される[Th]、
(2)LHRHの残基1〜10(配列番号2)、LHRHの残基2〜10(配列番号3)、またはLHRHの残基6〜10(配列番号4)からなるB細胞エピトープ;A群ストレプトコッカスのMタンパク質のB細胞エピトープ(「ペプチドJ14」;配列番号101);あるいはガストリンのC末端5残基内に含まれるガストリン(すなわち、「ペンタガストリン」)のB細胞エピトープ(配列番号102)から構成される[B]、
(3)(1)と(2)を有するポリペプチド(例えば、配列番号5、103、104、105、107、109または111)から構成される[Th]−[B]、および
(4)リジン残基によって分離された(1)と(2)を有するポリペプチド(例えば、配列番号7、9、13、106、108、110または112)から構成される[Th]−Lys−[B]。
(1)上記ペプチド[Th]−[B]のN末端(すなわち、例えば、配列番号5、103、104、105、107、109または111のいずれか1個のN末端)にコンジュゲートされた式(I)の脂質から構成されるPam3Cys−[Th]−[B]、
(2)上記ペプチド[Th]−[B]のN末端(すなわち、例えば、配列番号5、103、104、105、107、109または111のいずれか1個のN末端)にコンジュゲートされた式(III)のリポアミノ酸から構成されるPam3Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]、
(3)上記ペプチド[Th]−[B]のN末端(すなわち、例えば、配列番号5、103、104、105、107、109または111のいずれか1個のN末端)にコンジュゲートされた式(II)の脂質から構成されるPam2Cys−[Th]−[B]、
(4)上記ペプチド[Th]−[B]のN末端(すなわち、例えば、配列番号5、103、104、105、107、109または111のいずれか1個のN末端)にコンジュゲートされた式(IV)の脂質から構成されるPam2Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]、
(5)ペプチド[Th]−Lys−[B](例えば、配列番号7、9、13、106、108、110または112のいずれか1個)と前記ペプチドの内部リジン(Lys)のε−アミノ基にコンジュゲートされた式(I)の脂質とから構成される[Th]−Lys(Pam3Cys)−[B]、
(6)ペプチド[Th]−Lys−[B](例えば、配列番号7、9、13、106、108、110または112のいずれか1個)と前記ペプチドの内部リジン(Lys)のε−アミノ基にコンジュゲートされた式(II)の脂質とから構成される[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]、および
(7)内部リジン(Lys)のεアミノ基を介してセリンホモ二量体(すなわち、Ser−Ser)、次いで式(II)の脂質に順次コンジュゲートされたペプチド[Th]−Lys−[B](例えば、配列番号7、9、13、106、108、110または112のいずれか1個)から構成される[Th]−Lys(Pam2Cys−Ser−Ser)−[B]。したがって、この分枝リポペプチドを製造するために、リジン残基のε−アミノ基に2個のセリン残基を付加した後に脂質部分を結合させた。
本発明の一態様は、1個または複数の脂質部分にコンジュゲートされたポリペプチドを含む単離リポペプチドを提供する。ここで、
(i)前記ポリペプチドは、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、ならびに
(b)内部リジンまたは内部リジン類似体のε−アミノ基または末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々が共有結合するための1個または複数の前記内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含むアミノ酸配列を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個または複数の内部リジン残基のε−アミノ基または前記内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的または間接的に共有結合している。
エピトープは、TヘルパーエピトープまたはB細胞エピトープであり、
Aは、存在しても存在しなくてもよく、約1〜約6アミノ酸長のアミノ酸スペーサーからなり、
nは、1、2、3または4の整数であり、
Xは、NH、OおよびSからなる群から選択される末端側鎖基であり、好ましくはNHからなり、
Yは、存在しても存在しなくてもよく、約1〜約6アミノ酸長のスペーサーからなり、前記スペーサーは、アルギニン、セリンまたは6−アミノヘキサン酸を含むことが好ましく、
Zは、脂質部分、好ましくはPam2Cys、Pam3Cys、Ste2Cys、Lau2CysおよびOct2Cysからなる群から選択されるリポアミノ酸部分である〕。
(1)破傷風トキソイドペプチド(TTP)のげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ、例えば、TTPのアミノ酸830〜843など(Panina-Bordignon et al.、Eur.J.Immun.19、2237〜2242、1989)、
(2)プラスモディウム・ファルシパルムpfg27のげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ、
(3)乳酸デヒドロゲナーゼのげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ、
(4)HIVまたはHIVgp120エンベロープタンパク質のげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ(Berzofsky et al.、J.Clin.Invest.88、876〜884、1991)、
(5)既知のアンカータンパク質のアミノ酸配列から予測される合成ヒトTヘルパーエピトープ(PADRE)(Alexander et al、Immunity 1、751〜761、1994)、
(6)麻疹ウイルス融合タンパク質のげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ(MV−F;Muller et al.、Mol.Immunol.32、37〜47、1995;Partidos et al.、J.Gen.Virol.、71、2099〜2105、1990)、
(7)イヌジステンパーウイルス融合タンパク質(CDV−F)の少なくとも約10個のアミノ酸残基、例えば、CDV−Fのアミノ酸位置148〜283からの残基を含むTヘルパーエピトープ(Ghosh et al.、Immunol.104、58〜66、2001;国際公開特許第00/46390号)、
(8)MUC1ムチンの細胞外直列型反復ドメインのペプチド配列に由来するヒトTヘルパーエピトープ(米国特許出願第0020018806号)、
(9)インフルエンザウイルス赤血球凝集素(IV−H)のげっ歯類またはヒトTヘルパーエピトープ(Jackson et al Virol.198、613〜623、1994、および
(10)口蹄疫ウイルス(FMDV−01カウフボイレン(Kaufbeuren)系統)のVP3タンパク質の残基173〜176、あるいは別の系統のFMDVの対応するアミノ酸を含むウシまたはラクダTヘルパーエピトープ。
(1)IV−HのGALNNRFQIKGVELKS(配列番号1);
(2)IV−HのALNNRFQIKGVELKS(配列番号18);
(3)MV−FのLSEIKGVIVHRLEGV(配列番号19);
(4)CDV−FのTAAQITAGIALHQSNLN(配列番号20);
(5)CDV−FのIGTDNVHYKIMTRPSHQ(配列番号21);
(6)CDV−FのYKIMTRPSHQYLVIKLI(配列番号22);
(7)CDV−FのSHQYLVIKLIPNASLIE(配列番号23);
(8)CDV−FのKLIPNASLIENCTKAEL(配列番号24);
(9)CDV−FのLIENCTKAELGEYEKLL(配列番号25);
(10)CDV−FのAELGEYEKLLNSVLEPI(配列番号26);
(11)CDV−FのKLLNSVLEPINQALTLM(配列番号27);
(12)CDV−FのEPINQALTLMTKNVKPL(配列番号28);
(13)CDV−FのTLMTKNVKPLQSLGSGR(配列番号29);
(14)CDV−FのKPLQSLGSGRRQRRFAG(配列番号30);
(15)CDV−FのSGRRQRRFAGVVLAGVA(配列番号31);
(16)CDV−FのFAGVVLAGVALGVATAA(配列番号32);
(17)CDV−FのGVALGVATAAQITAGIA(配列番号33);
(18)CDV−FのGIALHQSNLNAQAIQSL(配列番号34);
(19)CDV−FのNLNAQAIQSLRTSLEQS(配列番号35);
(20)CDV−FのQSLRTSLEQSNKAIEEI(配列番号36);
(21)CDV−FのEQSNKAIEEIREATQET(配列番号37);
(22)CDV−FのSSKTQTHTQQDRPPQPS(配列番号38);
(23)CDV−FのQPSTELEETRTSRARHS(配列番号39);
(24)CDV−FのRHSTTSAQRSTHYDPRT(配列番号40);
(25)CDV−FのPRTSDRPVSYTMNRTRS(配列番号41);
(26)CDV−FのTRSRKQTSHRLKNIPVH(配列番号42);
(27)CDV−FのTELLSIFGPSLRDPISA(配列番号43);
(28)CDV−FのPRYIATNGYLISNFDES(配列番号44);
(29)CDV−FのCIRGDTSSCARTLVSGT(配列番号45);
(30)CDV−FのDESSCVFVSESAICSQN(配列番号46);
(31)CDV−FのTSTIINQSPDKLLTFIA(配列番号47);
(32)CDV−FのSPDKLLTFIASDTCPLV(配列番号48);
(33)MUC−1のSTAPPAHGVTSAPDTRAPGSTAPP(配列番号49);
(34)MUC−1のGVTSAPDTRPAPGSTASSL(配列番号50);
(35)MUC−1のGVTSAPDTRPAPGSTASL(配列番号51);
(36)MUC−1のTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPKKG(配列番号52);
(37)MUC−1のSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPK(配列番号53);
(38)FMDV−VP3タンパク質のGVAE(配列番号54);
(39)FMDV−VP3タンパク質のTASGVAETTN(残基170から179)(配列番号55);および
(40)FMDVのTAKSKKFPSYTATYQF(配列番号56)。
(1)プラスモディウム・ファルシパルム(NANP)3のB細胞エピトープ(Good et al.、J.Exp.Med.164、655 1986)、
(2)サーカムスポロゾア(Circumsporozoa)のB細胞エピトープ(Good et al.、Protein Sci.、235、1059、1987)、
(3)リーシュマニア・ドノヴァニ(leishmania donovani)反復ペプチドのアミノ酸残基326〜343を含むB細胞エピトープ(Liew et al.、J.Exp.Med.172、1359(1990))、
(4)トキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondii)P30表面タンパク質のB細胞エピトープ(Darcy et al.、J.Immunol.149、3636(1992))、および
(5)シストソーマ・マンソニ(Schistosoma mansoni)Sm−28GST抗原のB細胞エピトープ(Wolowxzuk et al.、J.Immunol 146:1987(1991))。
(1)HIV gp120 V3 loop、アミノ酸残基308〜331(Jatsushita et al.、J.Virol.62、2107(1988))、
(2)HIV gp120アミノ酸残基428〜443(Ratner et al.、Nature 313:277(1985))、
(3)HIV gp120アミノ酸残基112〜124(Berzofsky et al.、Nature 334、706(1988))、
(4)HIV逆転写酵素のB細胞エピトープ(Hosmalin et al.Proc.Natl Acad.Sci.(USA)87、2344(1990))、
(5)インフルエンザウイルス核タンパク質アミノ酸残基335〜349(Townsend et al.Cell 44、959(1986))、
(6)インフルエンザウイルス核タンパク質アミノ酸残基366〜379(Townsend et al.Cell 44、959(1986))、
(7)インフルエンザウイルス赤血球凝集素アミノ酸残基48〜66(Mills et al.、J.Exp.Med.163、1477(1986))、
(8)インフルエンザウイルス赤血球凝集素アミノ酸残基111〜120(Hackett et al.、J.Exp.Med 158、294(1983))、
(9)インフルエンザウイルス赤血球凝集素アミノ酸114〜131(Lamb and Green、Immunology 50、659(1983))、
(10)エプスタインバーLMPアミノ酸残基43〜53(Thorley-Lawson et al.、Proc.Natl Acad.Sci.(USA)84、5384(1987))、
(11)B型肝炎ウイルス表面抗原アミノ酸残基95〜109(Milich et al.、J.Immunol.134、4203(1985))、
(12)B型肝炎ウイルス表面抗原アミノ酸残基140〜154、
(13)B型肝炎ウイルスPre−S抗原アミノ酸残基120〜132(Milich et al.、J.Exp.Med.164、532(1986))、
(14)単純ヘルペスウイルスgDタンパク質アミノ酸残基5〜23(Jayaraman et al.、J.Immunol.151、5777(1993))、
(15)単純ヘルペスウイルスgDタンパク質アミノ酸残基241〜260(Wyckoff et al.、Immunobiol.、177、134(1988))、
(16)狂犬病糖タンパク質アミノ酸残基32〜44(MacFarlan et al.、J.Immunol.133、2748(1984))、
(17)FMDV血清型O1のVP1キャプシドタンパク質の少なくともアミノ酸残基134〜168または137〜160または残基142〜160または残基137〜162または残基145〜150、あるいは別の血清型、例えば、血清型A、C、SAT1、SAT2、SAT3、ASIA1などの対応するアミノ酸残基を含む主要FMDVエピトープ(米国特許第5,864,008号および同第6,107,021号)、および
(18)C型肝炎ウイルス(HCV)変異体AD78のE2タンパク質の超可変領域−1(HVR1)(Zibert et al.、J.Virol.79、4123〜4127、1997)。
(1)マイコバクテリウム・ツベルキュローシス(Mycobacterium tuberculosis)65Kdタンパク質アミノ酸残基112〜126(Lamb et al.、EMBO J.、6、1245(1987))、
(2)マイコバクテリウム・ツベルキュローシス65Kdタンパク質アミノ酸残基163〜184(Lamb et al.、EMBO J.、6、1245(1987))、
(3)マイコバクテリウム・ツベルキュローシス65Kdタンパク質アミノ酸残基227〜243(Lamb et al.、EMBO J.、6、1245(1987))、
(4)マイコバクテリウム・ツベルキュローシス65Kdタンパク質アミノ酸残基242〜266(Lamb et al.、EMBO J.、6、1245(1987))、
(5)マイコバクテリウム・ツベルキュローシス65Kdタンパク質アミノ酸残基437〜459(Lamb et al.、EMBO J.、6、1245(1987))、
(6)マイコバクテリウム・ツベルキュローシスESAT−6タンパク質残基3〜15(Morten et al.、Infect.Immun.66、717〜723、1998)、
(7)マイコバクテリウム・ツベルキュローシスESAT−6タンパク質残基40〜62(Morten et al.、Infect.Immun.66、717〜723、1998)、
(8)マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)α抗原残基279〜290(Mikiko et al.、Microb.Path.23、95〜100、1997)、
(9)スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)ヌクレアーゼタンパク質アミノ酸残基61〜80(Finnegan et al.、J.Exp.Med.164、897(1986))、
(10)大腸菌耐熱性エンテロトキシンのB細胞エピトープ(Cardenas et al.、Infect.Immunity 61、4629(1993))、
(11)大腸菌易熱性エンテロトキシンのB細胞エピトープ(Clements et al.、Infect.Immunity 53、685(1986))、
(12)シゲラ・ソンネ(Shigella sonnei)I型抗原のB細胞エピトープ(Formal et al.、Infect.Immunity 34、746(1981))、
(13)A群ストレプトコッカスに由来するB細胞エピトープ、好ましくはMタンパク質に由来するB細胞エピトープ、より好ましくはMタンパク質のC末端半分に由来するB細胞エピトープ、ならびにより好ましくはMタンパク質の保存C末端半分に由来し、らせん状の折りたたみ、および最小、らせん状、非宿主交差反応性ペプチド内で示される抗原性を維持するように設計された非Mタンパク質ペプチドを含む最小、らせん状、非宿主交差反応性ペプチドに由来するB細胞エピトープ。例えば、非Mタンパク質ペプチド(例えば、ペプチドJ14)は、アルカン骨格から懸垂する個々のペプチドすべてが免疫原を示すことを可能にする化学を用いて、1個または複数の血清型Mタンパク質ペプチドに連結することができ、それによって優れた免疫原性および保護作用が得られる(米国特許第6,174,528号;Brandt et al.、Nat.Med.6:455〜459、2000)、
(14)コレラ(Cholera)毒素Bサブユニット(CTB)、例えば、Kazemi and Finkelstein Mol.Immunol.28、865〜876、1991に記載されたコレラ毒素BサブユニットのB細胞エピトープ、
(15)バチルス・アンスラシス(Bacillus anthracis)(炭疽)のタンパク質のB細胞エピトープ、例えば、250kDa糖タンパク質などの炭疽の外側の外膜タンパク質に由来するB細胞エピトープ(Sylvestre et al.、Proc.4th Int.Conf.Anthrax、St John's College Annapolid、Mayland、CA 2001年6月10〜13日、Abstract 31 B、および
(16)破傷風のタンパク質、例えば、破傷風トキソイドタンパク質などに由来するB細胞エピトープ。
(1)LHRHに由来するEHWSYGLRPG(本明細書では「LHRH1〜10」と称する;配列番号2)、
(2)LHRHに由来するHWSYGLRPG(本明細書では「LHRH2〜10」と称する;配列番号3)、
(2)LHRHに由来するGLRPG((本明細書では「LHRH6〜10」と称する;配列番号4)、
(3)リーシュマニア・メジャー(Leishmani major)に由来するEAEEAARLQA(配列番号57)、
(4)以下からなる群から選択されるFMDVの非構造タンパク質3A、3Bまたは3Cに由来する配列(米国特許第6,048,538号):
FRERTLTGQRACNDVNSE(配列番号58)、
NPLETSGASTVGFRERTL(配列番号59)、
IRETRKRQKMVDDAVNEY(配列番号60)、
AKAPVVKEGPYEGPVKKPV(配列番号61)、
AGPLERQKPLKVKAKAPVV(配列番号62)、
KVRAKLPQQEGPYAGPLER(配列番号63)、
GPYTGPLERQRPLKVRAKL(配列番号64)、
VGRLIFSGEALTYKDIVV(配列番号65)、
TKHFRDTARMKKGTPVVGV(配列番号66)、および
SGAPPTDLQKMVMGNTKPV(配列番号67);
(5)FMDV VP1主要エピトープに由来するNKYSASGSGVRGDFGSLAPRVARQLPASFNYGAIK(米国特許第6,107,021号;配列番号68)、
(6)LYTKVVHYRKWIKDTIVANP(配列番号69)、AVKVMDLPQEPALGTTCYA(配列番号70)、IVGGWECEKHSQPWQVLVAS(配列番号71)、CAQVHPQKVTKFML(配列番号72)、YLMLLRLSEPAELTDDAVKVM(配列番号73)、LLKNRFLRPGDDSSHDLMLLY(配列番号74)およびILLGRHSLFHPEDTGQVFQVY(配列番号75)からなる群から選択される前立腺特異抗原に由来する配列(米国特許第6326471号)、
(7)b−hCGに由来するTCDDPRFQDSSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ(配列番号76)、
(8)FSH受容体に由来するCQDSKVTEIPTLPRNAI(配列番号77)、
(9)ヒトZP3タンパク質に由来するNKGDCGTPSHSRRQPHVMS(配列番号78)、
(10)WLCFPLCLALP(配列番号79)LGGLYCGPSSF(配列番号80)、GSITRDSIFRLR(配列番号81)、SALPVNIQVFTL(配列番号82)、ELQIAKDERYGS(配列番号83)およびVKLLREPIYVEV(配列番号84)からなる群から選択されるブタZP3aタンパク質に由来する配列、
(11)癌胎児性抗原(CEA)に由来するPPAQYSWLIDGN(配列番号85)、
(12)ANASQTDNGVNRSGSEDPTV(配列番号86)およびPETKHPKKGVEKYGPEASAF(配列番号87)からなる群から選択されるブドウ球菌ヌクレアーゼに由来する配列(Cone et al.、J.Biol.Chem.246、3103〜3110、1971)、
(13)LVLLDYQGMLPVCPL(配列番号88)およびTKPSDGNCTCIPIPS(配列番号89)からなる群から選択されるB型肝炎ウイルス表面抗原の配列(Kobayashi and Koike、Gene 30、227〜232、1984)、
(14)B型肝炎ウイルス前駆体表面抗原に由来するMQWNSTTFHQALL(配列番号90)、
(15)AAFEDLRVSSFIRGT(配列番号91)およびSNENMETMDSSTLE(配列番号92)からなる群から選択されるインフルエンザウイルス核タンパク質に由来する配列(Gregory et al.、J.Gen.Virol.82、1397〜1406、2001)、
(16)HPLILDTCTIEGLIYGNPS(配列番号93)、YQRIQIFPDT(配列番号94)およびIQIFPDTIWNVSYSGTSK(配列番号95)からなる群から選択されるインフルエンザウイルス赤血球凝集素に由来する配列、
(17)FMDVエンベロープ糖タンパク質VP1に由来するCKYSASGSGVRGDFGSLAPRVARCLPASFNTGAIKNKY(配列番号96)、
(18)EQQWNFAGIEAAA(配列番号97)およびAAAWGGSGSEAYQGVQQKWDATA(配列番号98)からなる群から選択されるマイコバクテリウム・ツベルキュローシスESAT−6タンパク質に由来する配列、
(19)HCVに由来するGGPTRTIGGSQAQTASGLVSMFSVGPSQK(配列番号99)、
(20)マイコバクテリウム・スクロフラセウムα抗原に由来するKFQDAYNAAGGH(配列番号100)、
(21)A群ストレプトコッカスのMタンパク質(すなわち、本明細書で「J14」と命名されたペプチド)に由来するKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号101)、および
(22)ガストリンに由来するGWMDF(配列番号102)(すなわち、ガストリンC末端の5個のアミノ酸残基からなるペンタガストリン)。
(1)GALNNRFQIKGVELKSEHWSYGLRPG(配列番号5);
(2)EHWSYGLRPGGALNNRFQIKGVELKS(配列番号6);
(3)GALNNRFQIKGVELKSKEHWSYGLRPG(配列番号7);
(4)EHWSYGLRPGKGALNNRFQIKGVELKS(配列番号8);
(5)KLIPNASLIENCTKAELKHWSYGLRPG(配列番号9);
(6)AELGEYEKLLNSVLEPIKEHWSYGLRPG(配列番号10);
(7)TAAQITAGIALHQSNLNKEHWSYGLRPG(配列番号11);
(8)PRYIATNGYLISNFDESKEHWSYGLRPG(配列番号12);
(9)KLIPNASLIENCTKAELKGLRPG(配列番号13);
(10)AELGEYEKLLNSVLEPIKGLRPG(配列番号14);
(11)TAAQITAGIALHQSNLNKGLRPG(配列番号15);
(12)PRYIATNGYLISNFDESKGLRPG(配列番号16);
(13)KLIPNASLIENCTKAELHWSYGLRPG(配列番号103);および
(14)KLIPNASLIENCTKAELGLRPG(配列番号104)。
(1)KLIPNASLIENCTKAELKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号105);
(2)KLIPNASLIENCTKAELKKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号106);
(3)GALNNRFQIKGVELKSKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号107);および
(4)GALNNRFQIKGVELKSKKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号108)。
(1)KLIPNASLIENCTKAELGWMDF(配列番号109);
(2)KLIPNASLIENCTKAELKGWMDF(配列番号110);
(3)GALNNRFQIKGVELKSGWMDF(配列番号111);および
(4)GALNNRFQIKGVELKSKGWMDF(配列番号112)。
(i)Xは、硫黄、酸素、ジスルフィド(−S−S−)、メチレン(−CH2−)およびアミノ(−NH−)からなる群から選択され、
(ii)mは、1または2の整数であり、
(iii)nは、0〜5の整数であり、
(iv)R1は、水素、カルボニル(−CO−)およびR’−CO−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
(v)R2は、R’−CO−O−、R’−O−、R’−O−CO−、R’−NH−CO−およびR’−CO−NH−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
(vi)R3は、R’−CO−O−、R’−O−、R’−O−CO−、R’−NH−CO−およびR’−CO−NH−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
R1、R2およびR3の各々は同じでも異なっていてもよい〕。
(i)R4は、(i)約7〜約25個の炭素原子からなるα−アシル脂肪酸残基、(ii)α−アルキル−β−ヒドロキシ脂肪酸残基、(iii)α−アルキル−β−ヒドロキシ脂肪酸残基のβ−ヒドロキシエステル(エステル基は、好ましくは、8個を超える炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である)および(iv)リポアミノ酸残基、からなる群から選択され、
(ii)R5は、水素、またはアミノ酸残基の側鎖である〕。
本発明の第2の態様は、
(i)以下の(a)および(b):
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(b)1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基とを含むアミノ酸配列、
を含むポリペプチドを製造するステップ、ならびに
(iii)前記1個または複数の脂質部分の各々を直接的または間接的に、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に共有結合させて、前記内部リジン残基のεアミノ基に結合した脂質部分を含む、または前記内部リジン類似体残基の末端側鎖基に結合した脂質部分を含むリポペプチドを製造するステップ、
を含む、リポペプチドを製造する方法を提供する。
リポペプチドは、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤、例えば、水性溶媒、非水性溶媒、塩、防腐剤、緩衝剤などの無毒賦形剤中に有利に処方される。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、およびエチルオレイン酸エステルなどの注射用有機エステルである。水性溶媒としては、水、アルコール性溶液、水溶液、食塩水溶液、塩化ナトリウムなどの非経口ビヒクル、リンゲルのデキストロースなどがある。防腐剤としては、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどがある。医薬組成物中の様々な成分pHおよび正確な濃度は、当分野の常法に従って調節される。
本発明の新規リポペプチドは、可溶性および免疫原性が高く、追加のアジュバントを投与しなくても免疫応答を誘発できる点で、抗原の公知のリポペプチド複合体とは本質的な面で異なる。したがって、本発明のリポペプチドの特別な有用性は、抗体製造、合成ワクチン製剤、抗体および抗体リガンドを使用する診断法、ならびに動物およびヒト医療用免疫療法の分野にある。
(i)前記ポリペプチドは、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(b)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合している。
生殖ホルモンまたはホルモン受容体の抗原性B細胞エピトープを含む適切に構成された本発明のリポペプチドは、被験体において不妊を誘導する能力がある。
(i)前記ポリペプチドは、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、および生殖ホルモンまたはホルモン受容体のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(b)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合しており、
(iii)前記リポペプチドを、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な時間と条件下で投与する。
(i)前記ポリペプチドは、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、および生殖ホルモンまたはホルモン受容体のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(b)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合している。
A群ストレプトコッカス(GAS)は、比較的軽度の疾病、例えば、「連鎖球菌咽喉炎」および膿か疹、ならびにより稀な重症かつ生命にかかわることもある疾患、例えば、壊疽性筋膜炎および連鎖球菌毒素性ショック症候群の細菌病原体である。生命にかかわることもある重度のGAS疾患は、血液、筋肉または肺など細菌が通常存在しない体の部分に細菌が侵入したときに起こり得る「侵襲性GAS疾患」と称する感染症である。最も重篤な形態の侵襲性GAS疾患のうちの2つは、壊疽性筋膜炎および連鎖球菌毒素性ショック症候群(STSS)である。壊疽性筋膜炎は、筋肉組織、脂肪組織および皮膚組織を破壊する。STSSは、血圧を急激に降下させ、器官(例えば、腎臓、肝臓、肺)を衰えさせる。壊疽性筋膜炎患者の約20%、STSS患者の半分以上が死亡する。他の形態の侵襲性A群ストレプトコッカス疾患患者の約10%〜15%が死亡する。米国だけで1999年の侵襲性GAS疾患は約9,400例であった。
(iv)前記ポリペプチドは、
(b)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、およびA群ストレプトコッカス抗原のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(c)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(v)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合しており、
(vi)前記リポペプチドを、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な時間と条件下で投与する。
(iii)前記ポリペプチドは、
(b)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、およびA群ストレプトコッカス抗原のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(c)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(iv)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合している。
ガストリンは壁細胞による胃酸分泌を刺激することが知られている。またその活性は、ガストリンとガストリン受容体またはコレシステキニン受容体との結合によって媒介される。ガストリン末端の4〜5個のアミノ酸残基は、完全長タンパク質と同じ受容体特異性および活性をもたらす。ガストリン末端の5個のアミノ酸残基は「ペンタガストリン」と称される。無秩序なガストリン発現または分泌は高ガストリン血症を生じ、過剰で無秩序な胃酸分泌の結果、ゾリンジャーエリソン症候群、胃および十二指腸潰瘍の形成、あるいは膵臓または十二指腸におけるガストリノーマをもたらす恐れがある。ガストリンに対する抗体を用いてガストリンを免疫中和すると、ガストリンペプチドの胃内分泌に応じて胃酸の分泌が遮断されることも知られている。
(vii)前記ポリペプチドは、
(c)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、およびガストリンペプチド抗原のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(d)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(viii)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合しており、
(ix)前記リポペプチドを、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な時間と条件下で投与する。
(v)前記ポリペプチドは、
(c)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列、およびガストリンペプチド抗原のB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(d)内部リジンのε−アミノ基または内部リジン類似体の末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々を共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含み、
(vi)前記1個または複数の脂質部分の各々は、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に直接的もしくは間接的に共有結合している。
化学物質
別段の記載がないかぎり、化学物質は、分析グレードまたはそれと同等のグレードであった。N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)、ピペリジン、トリフルオロ酢酸(TFA)、O’ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)およびジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)を、Auspep Pty.Ltd.、Melbourne、AustraliaおよびSigma−Aldrich Pty.Ltd.、Castle Hill、Australiaから入手した。O’ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を、Bachem、(Bachem AG、Switzerland)から入手した。ジクロロメタン(DCM)およびジエチルエーテルをMerck Pty Ltd.(Kilsyth、Australia)から入手した。フェノールおよびトリイソプロピルシラン(TIPS)をAldrich(Milwaulke、WI)から、トリニトロベンジルスルホン酸(TNBSA)およびジアミノピリジン(DMAP)をFlukaから、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)をSigmaから、パルミチン酸をFlukaから入手した。
Pam3Cysを、Zeng et al.、J Pept Sci 2,:66(1996)に記載の方法によって改変されたWeismuller et al.、Hoppe Seylers Z Physiol Chem 364、593(1983)に記載された方法によって調製した。リポアミノ酸Pam3Cysを、Zeng et al.(上記)によって記載された手順に従ってリジンの露出したε−アミノ基に結合(couple)させる。簡単に説明すると、2倍過剰のPam3Cys、TBTUおよびHOBtをDCMに溶解し、3倍過剰のDIPEAを添加した。次いで、この溶液を、樹脂に結合したペプチドに添加して、リポペプチドを製造した。
Pam2Cysおよびその誘導体Fmoc−Pam2Cys−OHを、Jones et al.、Xenobiotica 5、155(1975)およびMetzger et al.、Int J Pept Protein Res 38、545(1991)に記載の方法によって調製した。
Pam2Cys、Ste2Cys、Oct2CysまたはLau2Cysを、Jones et al.、Xenobiotica 5、155(1975)およびMetzger et al.、Int J Pept Protein Res 38、545(1991)に記載の方法の変法を用いてペプチドに結合させた。
トリエチルアミン(6g、8.2ml、58mmol)を、L−システイン塩酸塩(3g、19mmol)と3−ブロモ−プロパン−1,2−ジオール(4.2g、2.36ml、27mmol)の水溶液に添加し、その均一溶液を室温で3日間保持した。その溶液を真空中40℃で濃縮して白色残渣とし、それをメタノール(100ml)とともに煮沸し、遠心分離して、その残渣を水(5ml)に溶解した。この水溶液をアセトン(300ml)に添加し、遠心分離して沈殿物を単離した。この沈殿物を、アセトンを用いて水から数回沈殿させて精製して、白色アモルファス粉末のS−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システイン(2.4g、12.3mmol、64.7%)を得た。
S−(2,3−ジヒドロキシプロピル)システイン(2.45g、12.6mmol)を、9%炭酸ナトリウム(20ml)に溶解した。フルオレニルメトキシカルボニル−N−ヒドロキシスクシンイミド(3.45g、10.5mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液を添加し、その混合物を2時間攪拌し、次いで水(240ml)で希釈し、ジエチルエーテル(25ml×3)で抽出した。その水相を濃塩酸でpH2に酸性化し、次いで、酢酸エチル(70ml×3)で抽出した。その抽出物を水(50ml×2)および塩化ナトリウム飽和溶液(50ml×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。エーテルおよび酢酸エチルから−20℃で再結晶させて無色粉末(2.8g、6.7mmol、63.8%)を得た。
Fmoc−Dhc−OH(100mg、0.24mmol)を、DCMおよびDMF(1:1、v/v、3ml)中でHOBt(36mg、0.24mmol)およびDICI(37ul、0.24mmol)を用いて0℃で5分間活性化した。次いで、その混合物を、樹脂に結合したペプチド(0.04mmol、0.25gアミノ−ペプチド樹脂)を含む容器に添加した。2時間振とうした後に、溶液をろ過して除去し、樹脂をDCMおよびDMF(各3×30ml)で洗浄した。TNBSA試験を用いて反応終了をモニターした。必要に応じて、カップリングを2回実施した。
パルミチン酸(204mg、0.8mmol)、DICI(154ul、1mmol)およびDMAP(9.76mg、0.08mmol)をDCM 2mlおよびDMF 1mlに溶解した。樹脂に結合したFmoc−Dhc−ペプチド樹脂(0.04mmol、0.25g)をこの溶液に懸濁し、16時間室温で振とうした。ろ過して溶液を除去し、次いで樹脂をDCMおよびDMFで十分洗浄して尿素の残渣を除去した。Fmoc基の除去を2.5%DBUを用いて実施した(2×5分)。
ステアリン酸(約0.8mmol)、DICI(154ul、1mmol)およびDMAP(9.76mg、0.08mmol)をDCM 2mlおよびDMF 1mlに溶解した。樹脂に結合したFmoc−Dhc−ペプチド樹脂(0.04mmol、0.25g)をこの溶液に懸濁し、室温で16時間振とうした。ろ過して溶液を除去し、次いで樹脂をDCMおよびDMFで十分洗浄して尿素の残渣を除去した。Fmoc基の除去を2.5%DBUを用いて実施した(2×5分)。
ラウリン酸(約0.8mmol)、DICI(154ul、1mmol)およびDMAP(9.76mg、0.08mmol)をDCM 2mlおよびDMF 1mlに溶解した。樹脂に結合したFmoc−Dhc−ペプチド樹脂(0.04mmol、0.25g)をこの溶液に懸濁し、室温で16時間振とうした。ろ過して溶液を除去し、次いで樹脂をDCMおよびDMFで十分洗浄して尿素の残渣を除去した。Fmoc基の除去を2.5%DBUを用いて実施した(2×5分)。
オクタン酸(約0.8mmol)、DICI(154ul、1mmol)およびDMAP(9.76mg、0.08mmol)をDCM 2mlおよびDMF 1mlに溶解した。樹脂に結合したFmoc−Dhc−ペプチド樹脂(0.04mmol、0.25g)をこの溶液に懸濁し、室温で16時間振とうした。ろ過して溶液を除去し、次いで樹脂をDCMおよびDMFで十分洗浄して尿素の残渣を除去した。Fmoc基の除去を2.5%DBUを用いて実施した(2×5分)。
ペプチド合成に使用される一般的な手順は、Jackson et al.、Vaccine 18、355(1999)に記載されている。CD4+ T細胞エピトープとB細胞エピトープの間に脂質が結合するのを可能にするために、Fmoc−リジン(Mtt)−OHを、樹脂に結合したペプチドのほぼ中央の2個のエピトープ間に挿入した。ペプチド内の別の位置、例えば、配列番号24のLys−14残基に脂質を付加させる場合には、Fmoc−リジン(Mtt)−OHもその位置に挿入した。ペプチド合成終了後に、1%TFAのジクロロメタン溶液を連続して流しながら30〜45分間洗浄してMtt基を除去して、リジン残基のεアミノ基を露出させた。2個のセリン残基をスペーサーとして使用する場合には、2個のセリン残基をこのεアミノ基に結合させた。あるいは、2個のアルギニン残基をスペーサーとして使用する場合には、2個のアルギニン残基をこのεアミノ基に結合させた。あるいは、6−アミノヘキサン酸をこのεアミノ基に結合させた。続いて、脂質部分、例えば、Pam3Cys、Pam2Cys、Ste2Cys、Oct2Cys、またはLau2Cysのカップリングは上述した。
6〜8週齡の5匹のBALB/c雌マウスの各グループを0日および再度28日に接種した。あるいは、4〜6週齡の非近交系クァッケンブッシュ雌マウスを鼻腔内免疫し、21日間隔の一次免疫により追加免疫した。皮下(s.c.)接種(100μl容量/用量)の場合には、リポペプチド構築体を生理食塩水中に調製し、非脂質付加ペプチドを一次注射の場合には等容量の完全フロイントアジュバント(CFA)、二次接種の場合には等容量の不完全フロイントアジュバントのエマルジョンとして処方した。鼻腔内(i.n.)接種の場合には、ペントレン吸入によって麻酔したマウスの鼻孔にペプチド(生理食塩水中)50μlを投与した。血清を、一次接種から4週間後および二次接種から2週間後に採取した血液から調製し、あるいは、最終免疫から7日後に尾から採血して調製した。
血清試料について、被覆抗原として免疫抗原(例えば、LHRH、J14またはペンタガストリン)を用いて、基本的にGhosh et al.、Int Immun.11、1103、(1999)に記載されたとおりELISAアッセイを実施した。抗体力価を、0.2のODが得られる血清の最高希釈度の逆数として表す。これは、抗体不在下のバックグラウンド結合の約5倍である。Ghosh et al.、Int Immun.11、1103、(1999)に記載されたように、LHRHまたはJ14に特異的な抗体のアイソタイプを、マウスIgM、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3またはIgAに対するウサギ抗血清(ICN Pharmaceuticals Inc.、Costa Mesa、CA)を用いて求めた。
ペプチド免疫原を接種し、雄マウスに暴露した後に、雌マウスが同腹子を産めるかどうか試験した。CFA中の生理食塩水で免疫した雌マウスのグループを対照として使用した。雄マウスを、2匹または3匹の雌性のマウスを飼育するケージに入れ、各ケージ間を雄マウスを循環させて各グループの雌マウスをすべての雄に暴露した。オスおよびメスを一緒に合計3週間飼育し、その最後に雄を除去し、雌を観察しつづけた。
樹状細胞(DC)を、完全IDDMに基づく培地中で培養した。これは、25mM HEPESを含みα−チオグリセロールまたはL−グルタミン(JRH Bioscience、Lenexa、USA)を含まず、10%(v/v)熱失活(56℃、30分)ウシ胎児血清(CSL Ltd.、Parkville、Victoria、Australia)、ゲンタマイシン(24μg/mL)、グルタミン(2mM)、ピルビン酸ナトリウム(2mM)、ペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(180μg/mL)および2−メルカプトエタノール(0.1mM)を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)からなるものとした。DC産生の場合には、培養NIH/3T3細胞から得られる30%上清、およびGM−CSF遺伝子をトランスフェクトしたAg8653細胞から得られる上清の形態の5%GM−CSFを完全IMDMにさらに添加した(DC培地)。
D1細胞(1×105細胞/試料)を、DC培地1mlを含む新しいシャーレに播き、リポペプチド0.0045nmolとともにインキュベートし、完全IMDM培地に溶解した。大腸菌(E.coli)血清型O111:B4から精製されたリポ多糖(Difco、Detroit、Michigan、USA、Dr.E.Margot Anders、Department of Microbiology and Immunology、University of Melbourneの好意による)を5μg/mLでDC成熟の陽性対照として使用した。終夜インキュベートした後に、細胞を収集し、1%FCSを含むPBSで1回洗浄した。FCγRII/IIIへの非特異的結合を防止するために、細胞を正常マウス血清20μLとともに5分間室温でプレインキュベートした。次いで、細胞をFITC複合モノクローナル抗体14−4−4S(IgG2a、抗l−Ek,d;Ozato et al.、J.Immunol、124、533、1980)に氷上で30分間暴露した。インフルエンザウイルス赤血球凝集素に特異的であるモノクローナル抗体36/1(Brown et al.、Arch Virol 114、1 1990)をアイソタイプ対照として使用した。すべての抗体を2.5μg/mLで使用した。試料を、1%FCSを含むPBSで1回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドを含むPBSを用いて氷上で15分間かけて固定した。フローサイトメトリー分析をFACSort(Becton Dickinson、San Jose、USA)を用いて実施し、データをFlowJoソフトウェア(Tree Star,Inc.、San Carlos、CA、USA)を用いて分析した。
LHRHを含むリポペプチドの可溶性
LHRHを含む様々なリポペプチド調製物の目視検査によれば、それらは可溶性が著しく異なる(図2)。可溶性の増加は、脂質が、分子のほぼ中央にある2個のエピトープ間に結合した場合に最も明らかである。リポペプチド[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]および[Th]−Lys(Pam3Cys)−[B]は、生理食塩水に少なくとも8mg/ml(これよりも高い濃度は試験しなかった)の濃度で溶解したのに対して、配列のN末端に脂質が結合した構築体は、わずか0.25mg/mlの濃度で乳光色の溶液を形成した。
3個のリポペプチドPam2Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]、[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]および[Th]−Lys(Pam3Cys)−[B]は、生理食塩水に溶解してs.c.投与すると、高レベルの抗LHRH抗体を誘発した。実際に、これらのリポペプチドを2回投与した後に誘発される抗体価は、[Th]−[B]または[Th]−Lys−[B]をCFAに入れて投与したときに得られる抗体価と類似していた(図3)。Pam3Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]またはPam2Cys−[Th]−[B]を与えたマウス血清中の抗LHRH抗体の力価はわずかに低かった。2個の可溶性リポペプチド[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]、[Th]−Lys(Pam3Cys)−[B]は、一次接種後に、他の低可溶性リポペプチド構築体の10〜100倍高いレベルの抗LHRH抗体を誘発した。[Th]−[B]とPam3Cys−Ser−(Lys)4を1:1または1:5で混合して与えた5匹のマウスの2つのグループは、有意なレベルの抗LHRH抗体を誘発しなかった。この知見は、Pam3Cys−Ser−(Lys)4をアジュバントとして用いて報告された他の結果(Jung,G.、and W.G.Bessler.(1995)「Immunological recognition of peptides in medicine and biology」、N.D.Zegers、W.J.A.Boersma、and E.Claassen(編)CRC Press、Boca、New York、London、Tokyo、p.159)とは対照的である。
図3および表2に示す結果によれば、2個の分枝リポペプチド[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]および[Th]−Lys(Pam3Cys)−[B]は、免疫原Pam2Cys−[Th]−[B]、Pam2Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]およびPam3Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]よりも高度に可溶性であるだけでなく、高い抗体価も誘発し、特に一次抗体応答において高い抗体価を誘発する。
本発明者らは、生理食塩水中の[Th]−Lys(Pam2Cys−Ser−Ser)−[B]およびPam2Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]を鼻腔内経路で接種した。同じワクチンを皮下経路でも接種し、全身的抗LHRH抗体応答を測定した。[Th]−Lys(Pam2Cys−Ser−Ser)−[B]の接種に使用した溶液は透明であり、Pam2Cys−Ser−Ser−[Th]−[B]の接種に使用した溶液は乳光色であり、2つの調製物間の可溶性の違いを示している。
樹状細胞による二次リンパ器官中の未処置CD4+ T細胞の初回抗原刺激後に抗原暴露するとDCが成熟した。この成熟は、DC表面上のMHC産物および共刺激分子のアップレギュレーションを特徴とする。したがって、本発明者らは、これらのワクチン候補の様々な免疫原性を説明するために、様々なペプチドおよびリポペプチドが樹状細胞を示差的に活性化できるかどうかを判定した。
図6に示すように、[Th]がインフルエンザ赤血球凝集素の軽鎖に由来するCD4+ T細胞エピトープ(配列番号1)からなり、[B]がLHRH1〜10(配列番号2)またはLHRH6〜10(すなわち、LHRHの最終C末端5残基;配列番号4)である脂質付加[Th]−Lys(Pam2Cys)−[B]によって、脂質部分とペプチド部分の間に位置するセリンスペーサー(Ser−Ser)が存在してもしなくても、ほぼ同等の抗体応答が誘発される。これらのデータは、リポペプチドの有用性が、免疫抗原として使用される任意の特定のアミノ酸配列に限定されないという提案を支持するものである。
BALB/cマウス(6〜8週齡)の各グループに、配列番号9で示されるアミノ酸配列にコンジュゲートされた脂質部分Pam2Cys、Ste2Cys、Lau2CysまたはOct2Cysを含む図7に示すペプチド免疫原(すなわち、配列番号3で示されるLHRH2〜10にコンジュゲートされた配列番号24のCDV−F Tヘルパーエピトープを含み、内部リジン残基がこれらのエピトープ間に位置するペプチド)20nmolを、一次と二次ワクチン接種の両方で皮下接種した。ペプチド構造を図7に示す。すべてのリポペプチドを生理食塩水に溶解して投与した。対照として、非脂質付加ペプチドをCFAに入れて投与した。一次ワクチン接種後4週目および二次ワクチン接種後2週目に採取した血液から血清を得た。
BALB/cマウス(6〜8週齡)の各グループに、配列番号9で示されるアミノ酸配列にコンジュゲートされ、セリンホモ二量体、アルギニンホモ二量体または6−アミノヘキサン酸からなるスペーサーを用いてそれから分離された脂質部分Pam2Cysを含む図7に示すペプチド免疫原20nmolを皮下接種した。ペプチド構造を図7に示す。すべてのリポペプチドを生理食塩水に溶解して投与した。対照として、非脂質付加ペプチドをCFAに入れて投与した。一次ワクチン接種後4週目および二次ワクチン接種後2週目に採取した血液から血清を得た。
脂質部分が結合する内部リジン残基の位置決定要件の厳密性を明確にするために、本発明者らは、Tヘルパーエピトープ内の内部リジン残基に脂質が結合したリポペプチド構築体の免疫原性も試験した。BALB/cマウス(0週齢および4週齡)の各グループに、TヘルパーエピトープとB細胞エピトープの間の配列番号9で示されるアミノ酸配列にコンジュゲートされた、あるいは、Tヘルパーエピトープ内部のLys−14の位置において配列番号103で示されるアミノ酸配列にコンジュゲートされた脂質部分Pam2Cysを含むペプチド免疫原20nmolを皮下接種した。ペプチド構造を図7および10に示す。すべてのリポペプチドを生理食塩水に溶解して投与した。対照として、非脂質付加ペプチドをCFAに入れて投与した。一次ワクチン接種後4週目、および二次ワクチン接種後2週目に採取した血液から血清を得た。
この研究において、本発明者らは、CD4+ T細胞エピトープ、1個または複数のB細胞エピトープを含む自己ペプチドLHRH、およびPam3CysまたはPam2Cysから構成される様々なリポペプチド免疫原の構築について述べる。
複数の脂質の効果
リポペプチドの免疫原性が、ペプチドにコンジュゲートされた脂質の数によって決まるかどうかを試験するために、また、様々な抗原性B細胞エピトープ含有ペプチドに対して有効なリポペプチドを製剤化できることを実証するために、本発明者らは、CDV−F P25TヘルパーエピトープおよびA群ストレプトコッカスB細胞エピトープJ14を含むペプチド部分(すなわち、ペプチド部分は配列番号105のアミノ酸配列を有する)と、1個または2個の脂質部分とを含むリポペプチドを製造した。リポアミノ酸部分Pam2Cys−Ser−Serは、TヘルパーエピトープとB細胞エピトープの間に位置する内部リジンに付加され、1個の構築体中で、別のリポアミノ酸部分Pam2Cys−Ser−SerもTヘルパーエピトープ中のN末端のリジンに付加された。
ガストリンに基づくリポペプチド免疫原の免疫原性を判定した。BALB/c雌マウスの尾の付け根にペプチドまたはリポペプチド免疫原20nmolを皮下接種した。すべてのリポペプチドをPBS溶液として投与し、非脂質付加ペプチドをCFAに入れて投与した。CFAで乳化した生理食塩水を陰性対照として用いた。使用したペプチドは、ガストリン−17(配列EGPWLEEEEEAYGWMDF;配列番号113)、ペンタガストリンがガストリン−17のC末端配列GWMDF(すなわち、配列番号102)である[P25]−Lys−[ペンタガストリン](配列番号110)、および[P25]−Lys(Pam2Cys−Ser−Ser)−[ペンタガストリン]であった。免疫後4週目にマウスから血清を得た。同時に、ほぼ同じ用量の2回目の抗原をマウスに投与した。2回目の抗原投与からさらに2週間後に2回目の採血を行い、ペプチドガストリン−17配列と反応可能な抗体をELISAによって求めた。結果を抗ガストリン−17抗体力価として表す。
Claims (60)
- 1個または複数の脂質部分にコンジュゲートされたポリペプチドを含むリポペプチドであって、
(i)前記ポリペプチドが、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、ならびに
(b)内部リジンまたは内部リジン類似体のε−アミノ基または末端側鎖基を介して前記脂質部分の各々が共有結合するための1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基であって、
1個または複数の内部リジン類似体残基が式:
nは0〜3の整数であり、
Xは、NH、OおよびSからなる群から選択される、前記内部リジン類似体残基の末端側鎖基である〕を含み、
脂質部分が結合している1個もしくは複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基が、前記Thエピトープと前記B細胞エピトープの間に位置する、
前記内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含むアミノ酸配列を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々が、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に共有結合している、
上記リポペプチド。 - 前記脂質がリジン残基のε−アミノ基に結合している、請求項1に記載のリポペプチド。
- 前記脂質部分が一般式(VII):
(i)Xは、硫黄、酸素、ジスルフィド(−S−S−)、メチレン(−CH2−)およびアミノ(−NH−)からなる群から選択され、
(ii)mは、1または2の整数であり、
(iii)nは、0〜5の整数であり、
(iv)R1は、水素、カルボニル(−CO−)およびR’−CO−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
(v)R2は、R’−CO−O−、R’−O−、R’−O−CO−、R’−NH−CO−およびR’−CO−NH−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
(vi)R3は、R’−CO−O−、R’−O−、R’−O−CO−、R’−NH−CO−およびR’−CO−NH−(式中、R’は、7〜25個の炭素原子を有するアルキル、7〜25個の炭素原子を有するアルケニル、および7〜25個の炭素原子を有するアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、場合によっては、ヒドロキシル基、アミノ基、オキソ基、アシル基またはシクロアルキル基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
R1、R2およびR3の各々は同じでも異なっていてもよい。)
の構造を有する、請求項1または2に記載のリポペプチド。 - Xが硫黄であり、mとnがともに1であり、R1が水素およびR’−CO−(式中R’は7〜25個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群から選択され、R2およびR3がR’−CO−O−、R’−O−、R’−O−CO−、R’−NH−CO−およびR’−CO−NH−(式中、R’は7〜25個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群から選択される、請求項3に記載のリポペプチド。
- R’が、パルミトイル、ミリストイル、ステアロイル、ラウロイル、オクタノイルおよびデカノイルからなる群から選択される、請求項4に記載のリポペプチド。
- 前記脂質が、Pam2Cys、Pam3Cys、Ste2Cys、Lau2CysおよびOct2Cysからなる群から選択されるリポアミノ酸部分内に含まれる、請求項3から5のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記リポアミノ酸部分が、Pam2Cys、Ste2Cys、Lau2CysおよびOct2Cysからなる群から選択される、請求項6に記載のリポペプチド。
- 前記脂質部分が前記ペプチド部分からスペーサーによって分離されている、請求項1から9のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記スペーサーが、アルギニン、セリンまたは6−アミノヘキサン酸を含む、請求項10に記載のリポペプチド。
- 前記スペーサーがセリンホモ二量体またはアルギニンホモ二量体からなる、請求項10または11に記載のリポペプチド。
- 前記Tヘルパーエピトープが、インフルエンザウイルス赤血球凝集素のTヘルパーエピトープ、またはイヌジステンパーウイルスF(CDV−F)タンパク質のTヘルパーエピトープである、請求項1から12のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記インフルエンザウイルス赤血球凝集素のTヘルパーエピトープが、配列番号1または配列番号18で示されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のリポペプチド。
- 前記CDV−Fタンパク質のTヘルパーエピトープが、配列番号24で示されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、ウイルスの免疫原性タンパク質、リポタンパク質または糖タンパク質に由来する、請求項1から15のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、原核生物の免疫原性タンパク質、リポタンパク質または糖タンパク質に由来する、請求項1から15のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、A群ストレプトコッカスのMタンパク質に由来する、請求項17に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、配列番号101で示されるアミノ酸配列を含む、請求項18に記載のリポペプチド
- 前記B細胞エピトープが、真核生物の免疫原性タンパク質、リポタンパク質または糖タンパク質に由来する、請求項1から15のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記真核生物が寄生生物である、請求項20に記載のリポペプチド。
- 前記真核生物が哺乳動物である、請求項20に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、哺乳動物のペプチドホルモンに由来する、請求項22に記載のリポペプチド。
- 前記ペプチドホルモンが、消化ホルモンまたは生殖ペプチドホルモンである、請求項23に記載のリポペプチド。
- 前記消化ホルモンが、ガストリンまたはペンタガストリンである、請求項24に記載のリポペプチド。
- 配列番号102または配列番号113で示されるアミノ酸配列を含む、請求項25に記載のリポペプチド。
- 前記生殖ホルモンが、黄体形成ホルモン−放出ホルモン(LHRH)またはその断片である、請求項24に記載のリポペプチド。
- 配列番号2または配列番号3または配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む、請求項21に記載のリポペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
(xv)GALNNRFQIKGVELKSEHWSYGLRPG(配列番号5);
(xvi)GALNNRFQIKGVELKSKEHWSYGLRPG(配列番号7);
(xvii)KLIPNASLIENCTKAELKHWSYGLRPG(配列番号9);
(xviii)KLIPNASLIENCTKAELKGLRPG(配列番号13);
(xix)KLIPNASLIENCTKAELHWSYGLRPG(配列番号103);
(xx)KLIPNASLIENCTKAELGLRPG(配列番号104);
(xxi)KLIPNASLIENCTKAELKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号105);
(xxii)KLIPNASLIENCTKAELKKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号106);
(xxiii)GALNNRFQIKGVELKSKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号107);
(xxiv)GALNNRFQIKGVELKSKKQAEDKVKASREAKKQVEKALEQLEDKVK(配列番号108);
(xxv)KLIPNASLIENCTKAELGWMDF(配列番号109);
(xxvi)KLIPNASLIENCTKAELKGWMDF(配列番号110);
(xxvii)GALNNRFQIKGVELKSGWMDF(配列番号111);および
(xxviii)GALNNRFQIKGVELKSKGWMDF(配列番号112)。
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載のリポペプチド。 - 未成熟樹状細胞(DC)上でのMHCクラスII分子の表面発現をアップレギュレート可能である、請求項1から29のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記DCがD1細胞である、請求項30に記載のリポペプチド。
- 1個または複数の脂質部分にコンジュゲートされたポリペプチドを含むリポペプチドであって、
(i)前記ポリペプチドが、
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、ならびに
(b)1個または複数の内部リジン残基のε−アミノ基を介して前記脂質部分の各々が共有結合するための1個または複数の内部リジン残基、
を含むアミノ酸配列を含み、
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々が、前記1個または複数の内部リジン残基のε−アミノ基に共有結合しており、
(iii)前記リポペプチドが一般式(VI):
エピトープは、TヘルパーエピトープまたはB細胞エピトープであり、
Aは、存在しても存在しなくてもよく、1〜6アミノ酸長のアミノ酸スペーサーからなり、
nは、1、2、3または4の整数であり、
Xは、NH、OおよびSからなる群から選択される末端側鎖基であり、
Yは、存在しても存在しなくてもよく、1〜6アミノ酸長の、アルギニン、セリンまたは6−アミノヘキサン酸を含むスペーサーからなり、
Zは、Pam2Cys、Pam3Cys、Ste2Cys、Lau2CysおよびOct2Cysからなる群から選択されるリポアミノ酸部分である。)
を有する、上記リポペプチド。 - Aが存在しない、請求項32に記載のリポペプチド。
- 前記B細胞エピトープが、配列番号2または配列番号3または配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む、請求項33に記載のリポペプチド。
- (i)前記B細胞エピトープが配列番号101で示されるアミノ酸配列を含み、(ii)Yが存在し、かつセリンホモ二量体からなり、(iii)ZがPam2Cysからなる、請求項33に記載のリポペプチド。
- 前記Tヘルパーエピトープが配列番号24で示されるアミノ酸配列を含み、前記脂質部分が配列番号24内のリジン残基のε−アミノ基を介して前記ポリペプチドに結合している、請求項35に記載のリポペプチド。
- 前記脂質部分が、配列番号24のLys−14を介して前記ポリペプチドに結合している、請求項35に記載のリポペプチド。
- (i)前記B細胞エピトープが配列番号102で示されるアミノ酸配列を含み、(ii)Yが存在し、かつセリンホモ二量体からなり、(iii)ZがPam2Cysからなる、請求項33に記載のリポペプチド。
- 未成熟樹状細胞(DC)上のMHCクラスII分子の表面発現をアップレギュレート可能である、請求項32から38のいずれか一項に記載のリポペプチド。
- 前記DCがD1細胞である、請求項39に記載のリポペプチド。
- (i)以下の(a)および(b):
(a)Tヘルパー細胞(Th)エピトープのアミノ酸配列およびB細胞エピトープのアミノ酸配列(前記各アミノ酸配列は異なる)、
(b)1個または複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基であって、
1個または複数の内部リジン類似体残基が式:
nは0〜3の整数であり、
Xは、NH、OおよびSからなる群から選択される、前記内部リジン類似体残基の末端側鎖基である〕を含み、
1個もしくは複数の内部リジン残基または内部リジン類似体残基が、前記Thエピトープと前記B細胞エピトープの間に位置する、
前記内部リジン残基または内部リジン類似体残基、
を含むアミノ酸配列を含むポリペプチドを製造するステップ、ならびに
(ii)前記1個または複数の脂質部分の各々を直接的または間接的に、前記1個もしくは複数の内部リジン残基のε−アミノ基、または前記1個もしくは複数の内部リジン類似体残基の末端側鎖基に共有結合させて、前記内部リジン残基のεアミノ基に結合した前記脂質部分を含む、または前記内部リジン類似体残基の末端側鎖基に結合した前記脂質部分を含むリポペプチドを製造するステップ、
を含む、リポペプチドを製造する方法。 - スペーサーを前記リポアミノ酸のアミノ酸部分に付加するステップをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、単一の内部リジンまたはリジン類似体残基とブロッキングされたN末端とを含むアミノ酸配列を有する、請求項41または42に記載の方法。
- 請求項1から40のいずれか一項に記載のリポペプチドを含む、被験体中の抗原性B細胞エピトープに対する抗体の産生を誘発する組成物であって、前記抗原性B細胞エピトープに対する抗体の産生を誘発するのに十分な上記組成物。
- 高力価抗体の産生を誘発するステップを含む、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗原性B細胞エピトープが病原体に由来し、前記病原体に対する中和抗体を産生させるステップを含む、請求項44または45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原性B細胞エピトープに対するモノクローナル抗体を産生させるステップをさらに含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から15、20、22から24、27、29から34、39および40のいずれか1項に記載のリポペプチドを含む、被験体において不妊を誘導する組成物であって、該組成物が、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な上記組成物。
- 前記被験体における卵形成、精子形成、受精、着床または胚発生を阻止するのに十分な前記B細胞エピトープに対する二次免疫応答を発生させる、請求項48に記載の組成物。
- 抗体レベルが、免疫された雌性被験体の少なくとも単一生殖サイクルの間持続される、請求項48または49のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から15、20、22から24、27、29から34、39および40のいずれか一項に記載のリポペプチドを含む避妊薬であって、前記B細胞エピトープが生殖ホルモンまたはホルモン受容体に由来するものである、上記避妊薬。
- 請求項1から15、17から19、29から37、39および40のいずれか1項に記載のリポペプチドを含む、被験体中のA群ストレプトコッカス抗原に対する免疫応答を誘発する組成物であって、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な上記組成物。
- A群ストレプトコッカスによる感染の蔓延を防止し、かつ/またはそれに続くA群ストレプトコッカスへの暴露後の被験体の罹患率もしくは死亡率を低下させるのに十分な、前記B細胞エピトープに対する二次免疫応答を発生させる、請求項52に記載の組成物。
- 請求項1から15、17から19、29から37、39および40のいずれか一項に記載のリポペプチドを含むワクチンであって、前記B細胞エピトープがA群ストレプトコッカスのMタンパク質に由来するものである、上記ワクチン。
- 請求項1から15、20、22から26、29から34、38から40のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、被験体中のガストリンペプチドに対する免疫応答を誘発する組成物であって、前記抗原性B細胞エピトープに対する液性免疫応答を誘発するのに十分な上記組成物。
- それを必要とする動物において胃酸分泌を阻害または遮断するのに十分な前記B細胞エピトープに対する二次免疫応答を発生させる、請求項55に記載の組成物。
- 前記動物が、高ガストリン血症、ゾリンジャーエリソン症候群、胃潰瘍、十二指腸潰瘍およびガストリノーマからなる群から選択される症状に罹患している、請求項56に記載の組成物。
- 請求項1から15、20、22から26、29から34、38から40のいずれか一項に記載のリポペプチドを含むワクチンであって、前記B細胞エピトープがガストリンポリペプチドに由来するものである、上記ワクチン。
- 前記抗体が、IgM、IgAおよびIgGからなる群から選択される免疫グロブリンを含む、請求項44から47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IgGが、IgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3からなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
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