JP4567107B2 - フラン環と環縮合した1,2−ジオキセタン誘導体 - Google Patents
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- YRAZOAORBWMMOJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(C)(C)CCOC(c1cc(OC)ccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)C(C(C)(C)CCOC(c1cc(OC)ccc1)=O)=O YRAZOAORBWMMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な1,2−ジオキセタン誘導体に関する。本発明の1,2−ジオキセタン誘導体は化学発光試薬として免疫測定等に使用することができる。
【0002】
【従来の技術】
従来より、1,2−ジオキセタン誘導体は種々合成されており、特に3位にスピロアダマンチル基が結合した化合物は化学発光基質として有用であることが知られている(例えば、特公平5−21918号公報明細書及び特公平5−45590号公報明細書参照)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の化合物は熱的な安定性に対して十分な効果があるとは言えず、その改良が望まれていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本願発明者は、従来の化合物の持つ欠点を克服すべく鋭意検討した結果、一般式(I)
【化3】
(式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 は水素原子、アルキル基又はアリール基である。また、R2 とR3 及びR4 とR5 は一体となり、環状アルキル基を形成することもできる。R6 はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、−OSi(R8 R9 R10)(ただし、R8 、R9 及びR10は互いに独立にアルキル基である。)又はリン酸塩基であり、R7 は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシル基である。)で表される1,2−ジオキセタン誘導体を見出し本発明を完成したものである。
【0005】
本発明の前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は以下の反応式に従い製造することができる。
【化4】
(式中、R1 〜R7 は前記と同じであり、R13は水素原子又は水酸基の保護基である。また、R61はアルコキシル基、アラルキルオキシ基であり、R62は−OSi(R8 R9 R10)(R8 〜R10は互いに独立にアルキル基である。)又はリン酸塩基である。)
【0006】
以下、本発明を詳細に説明するにあたって、本発明で「アルキル基」とは、置換基を有していてもよい炭素数1〜20個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいい、そのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニルの直鎖の基及び前記のアルキル基が適宜分枝状に結合した基をいう。前記置換していてもよい基とは、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、複素環基等である。そのアルコキシル基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ基等であり、またそのアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等であり、その複素環基としては、フリル、チエニル、ピリジル基等である。
【0007】
また、本発明で「アルコキシル基」とは、前記したアルキル基に置換してもよいアルコキシル基と同じであり、「アリール基」とは、フェニル、ナフチル基等の芳香族炭化水素基及び環内に窒素、酸素あるいは硫黄原子を有するヘテロアリール基を指すものであり、さらに「アラルキルオキシ基」とはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等である。また「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素等である。
【0008】
(第1工程)
本工程は、一般式(II)で表される酸クロリドにピリジン、トリエチルアミン等のアミン存在下一般式(III) で表されるアルコール誘導体を反応させ、一般式(IV−1)
【化5】
(式中、R1 〜R5 、R7 及びR61は前記と同じであり、R13は水素原子又は水酸基の保護基である。)で表されるエステル誘導体を生成し、次いでR13が水酸基の保護基であるときは脱保護を行い最終的に一般式(IV)で表されるアルコール誘導体を製造するものである。
【0009】
(第2工程)
本工程は、前記一般式(IV)で表されるアルコールをPCC、PDC等のクロム系酸化剤にジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を溶媒として用いるか或いはPy・SO3 /トリエチルアミン/DMSO、Ac2 O/DMSO系等の活性化剤及び溶媒の組み合わせで酸化を行い、前記一般式(V)のようなケトン誘導体を製造するものである。
【0010】
(第3工程)
本工程は、一般式(V)で表されるケトン誘導体をチタンの存在下、還元剤及び塩基を用いて一般式(VI)で表されるアルコール誘導体を製造するものである。
【0011】
反応はチタンの存在下に行うことを必須の要件とし、チタンとしては塩化チタン等のハロゲン化チタンを用いることが好ましい。
【0012】
また、還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム等、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等を用いて還元状態を形成させ、反応に供することが望ましい。
【0013】
反応を行うにあたってはテトラヒドロフラン(THF)等の有機エーテル中で行うことができる。
【0014】
反応は0〜100℃で進行するが、THFの還流下に行うことが操作及び反応性の観点から好ましい。
【0015】
(第4工程)
本工程は、一般式(VI)で表されるアルコール誘導体を酸触媒の存在下脱水環化反応を行うことにより一般式(VII) で表されるジヒドロフラン誘導体を製造するものである。
【0016】
酸触媒としてはPPTS、p−トルエンスルホン酸等を用いることが好ましい。
【0017】
溶媒としてはハロゲン化炭化水素又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素を用い反応を行うことができる。
【0018】
(第5工程)
本工程は、一般式(VII) で表される化合物の脱保護反応を行い一般式(VIII) で表されるアルコール誘導体を製造するものである。
【0019】
脱保護反応に供する化合物としては、前記一般式(VII) (ここでR1 〜R5 及びR7 は前記と同じであり、R61は水酸基の保護基(好ましくは、メトキシ基又はベンジルオキシ基である。)である。)で表される化合物で、本反応は当業者に熟知された方法、即ちアルキルチオールのアニオンを反応させ行うか或いは水素添加反応に付すことにより行うことができるが、どちらの反応を選択するかは脱保護すべき基により適宜選択すればよい。
【0020】
(第6工程)
本工程は、前記一般式(VIII) で表されるアルコール誘導体にシリルオキシ基或いはリン酸基形成のため対応するハロゲン化トリアルキルシラン或いはハロゲン化ホスフェートを反応させ、一般式(IX)
【化6】
(式中、R1 〜R5 及びR7 は前記と同じである。R62は−OSi(R8 R9 R10)(R8 〜R10は前記と同じである。)又は
【化7】
であり、R11及びR12はアルキル基或いはR11、R12が一体となり環を形成してもよい基である。)で表される化合物を製造するものである。
【0021】
本工程において、例えばリン酸基導入のためクロロエチレンホスフェートを反応させた場合には、シアン化ナトリウムでシアノエチルホスフェートのナトリウム塩に変換し、さらにシアノエチル基を脱離し、アンモニウム ナトリウム塩に変換することができる。このアンモニウム ナトリウム塩は、例えば炭酸水素ナトリウムと反応させることにより容易にジナトリウム塩に変換できる。
【0022】
(第7工程)
本工程は一般式(VII) 、(VIII)又は(IX)で表されるジヒドロフラン誘導体を一重項酸素と反応させ、前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体を製造するものである。
【0023】
一重項酸素との反応は、前記一般式(VII) 、(VIII)又は(IX)で表されるジヒドロフラン誘導体をジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素又はメタノール、エタノール等のアルコール等の溶媒に溶解し、メチレンブルー、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィン等の光増感剤の共存下、酸素雰囲気の下で可視光照射を行うことにより達成される。なお、反応は−80℃〜室温で行うものである。
【0024】
以下、実施例及び参考例により本発明を詳細に説明する。
【0025】
【実施例】
(参考例1)
【化8】
4−メチル−1,3−ペンタンジオール1.33g(11.3mmol)及びピリジン1.80ml(22.3mmol)を1,2−ジクロロエタン20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液に、1,2−ジクロロエタン15mlに溶解したm−アニソイルクロライド(化合物〔1〕)1.60ml(11.4mmol)を30分間かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけクロロホルムと酢酸エチルの100:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(3−ヒドロキシ−4−メチル)ペンチル(化合物〔2〕)が2.33g、収率81.2%で無色油状物として得られた。
【0026】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.95(d,J=6.8Hz,6H),1.65−1.85(m,2H),1.90−2.04(m,2H),3.48−3.59(m,1H),3.86(s,3H),4.43(ddd,J=11.1,6.0 and 5.1Hz,1H),4.60(ddd,J=11.1,8.8 and 5.3Hz,1H),7.11(ddd,J=8.3,2.6 and 0.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.3 and 7.7Hz,1H),7.56(dd,J=2.6 and 1.5Hz,1H),7.63(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);3524,2964,1722,1602,1588,1468,1282,1108,1046cm-1
Mass(m/z,%);252(M+ ,12),209(10),153(15),152(30),135(100),107(13),100(14),77(10)
【0027】
(参考例2)
【化9】
参考例1で合成した化合物〔2〕2.14g(8.49mmol)及びセライト6.1gをジクロロメタン40mlに加えアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にピリジニウムクロロクロメート2.0g(9.28mmol)を加え4時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの3:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(4−メチル−3−オキソ)ペンチル(化合物〔3〕)が1.811g、収率85.3%で無色油状物として得られた。
【0028】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.14(d,J=6.9Hz,6H),2.65(sept,J=6.9Hz,1H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),4.60(t,J=6.4Hz,2H),7.09(ddd,J=8.3,2.7 and 0.9Hz,1H),7.33(dd,J=8.3 and 7.6Hz,1H),7.52(s with fine coupling,1H),7.58(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2972,1724,1602,1588,1490,1280cm-1
Mass(m/z,%);250(M+ ,27),135(100),107(11),92(10)
【0029】
(参考例3)
【化10】
アルゴン雰囲気下、三塩化チタン4.9g(31.8mmol)を無水THF100mlに懸濁して15分間攪拌したのち、氷冷して水素化リチウムアルミニウム620mg(16.3mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン2.3ml(16.5mmol)を加え、30分間加熱還流した。この溶液に参考例2で合成した化合物〔3〕817mg(32.7mmol)を無水THF30mlに溶解した溶液を20分間かけて滴下し、さらに1時間加熱還流した。反応混合物を氷水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−(3−メトキシ)ベンゾイル−4−メチルペンタノール(化合物〔4〕)が450mg、収率58.3%で無色油状物として得られた。
【0030】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.90(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.29(t,J=5.2Hz,1H),1.75−1.88(m,1H),1.97−2.20(m,2H),3.40−3.70(m,3H),3.86(s,3H),7.11(ddd,J=8.2,2.7 and 0.9Hz,1H),7.38(dd,J=8.2 and 7.7Hz,1H),7.51(s with fine coupling,1H),7.56(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);3488,2964,1680,1598,1582,1432,1260,1046cm-1
Mass(m/z,%);236(M+ ,12),192(25),152(11),136(10),135(100),107(13)
【0031】
(参考例4)
【化11】
参考例3で合成した化合物〔4〕903mg(3.83mmol)を無水トルエン50mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム315mg(12.5mmol)及び硫酸ナトリウム3.0g(21.1mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−イソプロピル−5−(3−メトキシ)フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔5〕)が183mg、収率21.9%で無色油状物として得られた。
【0032】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.10(d,J=6.8Hz,6H),2.77(t,J=9.4Hz,2H),2.99(sept,J=6.8Hz,1H),3.82(s,3H),4.35(t,J=9.4Hz,2H),6.84(ddd,J=8.2,2.6 and 0.8Hz,1H),7.02(s with fine coupling,1H),7.05(dwith fine coupling,J=7.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.2 and 7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2964,1600,1580,1212,1040cm-1
Mass(m/z,%);218(M+ ,54),204(24),203(100),135(49),107(14),92(12)
【0033】
(実施例1)
【化12】
参考例4で合成した化合物〔5〕80mg(0.37mmol)及びTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1続いて10:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−イソプロピル−1−(3−メトキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔6〕)が52mg、収率56.7%で不定型固体として得られた。
【0034】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.40(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H),2.03(ddd,J=13.9,11.1 and 7.9Hz,1H),2.18(dd,J=13.9and 5.7Hz,1H),2.40(sept,J=6.8Hz,1H),3.84(s,3H),4.55(dd,J=8.6 and 7.9Hz,1H),4.79(ddd,J=11.1,8.6 and 5.7Hz,1H),6.96(d with fine coupling,J=6.8Hz,1H),7.24−7.38(m,3H)ppm
IR(KBr);2972,1612,1586cm-1
Mass(m/z,%);250(M+ ,26),218(2),207(4),203(3),135(100)
【0035】
(参考例5)
【化13】
2,2,4−トリメチル−1,3−ペンタンジオール6.03g(41.2mmol)及びピリジン5.20ml(64.3mmol)を1,2−ジクロロエタン40mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液に、1,2−ジクロロエタン60mlに溶解したm−アニソイルクロライド4.50ml(32.0mmol)を1時間かけて滴下し、40分間攪拌した。反応混合物を室温にし、さらに40分間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。
濃縮物をシリカゲルカラムにかけジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの7:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(3−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチル)ペンチル(化合物〔7〕)が6.93g、収率77.3%で無色油状物として得られた。
【0036】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.05(s,3H),1.07(s,3H),1.89(d,J=6.2Hz,1H),1.98(sept d,J=6.8 and 2.4Hz,1H),3.37(dd,J=6.2 and 2.4Hz,1H),3.86(s,3H),4.01(d,J=10.9Hz,1H),4.38(d,J=10.9Hz,1H),7.12(ddd,J=8.3,2.6 and 0.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.3 and 7.6Hz,1H),7.56(dd,J=2.6 and 1.6Hz,1H),7.63(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H)ppm
IR(liq.film);3544,2968,1718,1602,1588,1470,1280,1184cm-1
Mass(m/z,%);280(M+ ,4),237(7),152(100),135(75),107(11)
【0037】
(参考例6)
【化14】
参考例5で合成した化合物〔7〕2.582g(9.22mmol)及びセライト6.0gをジクロロメタン40mlに加えアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にピリジニウムクロロクロメート2.20g(10.2mmol)を加え3時間攪拌後、さらにピリジニウムクロロクロメート241mg(0.993mmol)を加え19時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの3:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(2,2,4−トリメチル−3−オキソ)ペンチル(化合物〔8〕)が2.407g、収率93.9%で無色油状物として得られた。
【0038】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.08(d,J=6.7Hz,6H),1.28(s,6H),3.16(sept,J=6.7Hz,1H),3.84(s,3H),4.39(s,2H),7.10(ddd,J=8.3,2.7 and 0.80Hz,1H),7.33(dd,J=8.3 and 7.6Hz,1H),7.50(s with fine coupling,1H),7.56(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2976,1724,1602,1588,1472,1278,1228cm-1
Mass(m/z,%);278(M+ ,9),222(42),152(48),135(100),107(14)
【0039】
(参考例7)
【化15】
三塩化チタン6.0g(38.9mmol)を無水THF100mlに懸濁してアルゴン雰囲気下、室温で20分間攪拌した。この溶液に氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム680mg(17.9mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン2.4ml(17.2mmol)を加え、35分間加熱還流し、続いて参考例6で合成した化合物〔8〕928mg(3.34mmol)を無水THF20mlに溶解して40分間かけて滴下し、1時間10分間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水及び水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−(3−メトキシ)ベンゾイル−2,2,4−トリメチルペンタノール(化合物〔9〕)が622mg、収率70.6%で不定形固体として得られた。この化合物に関しては、このまま次の反応に用いた。
【0040】
(参考例8)
【化16】
参考例7で合成した化合物〔9〕621mg(2.35mmol)を1,2−ジクロロエタン12mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム60mg(0.239mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−イソプロピル−5−(3−メトキシ)フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔10〕)が471mg、収率81.4%で無色油状物として得られた。
【0041】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.15(d,J=7.2Hz,6H),1.26(s,6H),2.80(sept,J=7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.39(s,2H),6.85(ddd,J=8.3,2.7 and 0.9Hz,1H),6.97(s with finecoupling,1H),7.01(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.3 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2964,1600,1588,1466,1230,1048cm-1
Mass(m/z,%);246(M+ ,31),232(16),231(100),189(28),135(27)
【0042】
(実施例2)
【化17】
参考例8で合成した化合物〔10〕50mg(0.203mmol)及びTPP3mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの4:1、2:1続いて1:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−イソプロピル−1−(3−メトキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔11〕)が46mg、収率81.4%で無色油状物として得られた。
【0043】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.75(d,J=7.1Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),1.16(s,3H),1.24(s,3H),2.15−2.31(m,1H),3.83(s,3H),3.88(d,J=8.3Hz,1H),4.57(d with fine coupling,J=8.3Hz,1H),6.93(ddd,J=8.2,2.6 and 0.9Hz,1H),7.11(s with fine coupling,1H),7.14(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H),7.32(dd,J=8.2 and 7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2972,2892,1604,1588,1234,1046cm-1
Mass(m/z,%);278(M+ ,7),246(8),231(14),222(32),152(38),135(100)
【0044】
(参考例9)
【化18】
60%水素化ナトリウム100mg(2.50mmol)を無水DMF2.5mlに懸濁しアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、エタンチオール0.2ml(2.70mmol)を加え20分間攪拌した。この溶液に参考例9で合成した化合物〔10〕246mg(1.00mmol)を無水DMF3.5mlに溶解して加え、130℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの6:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−(3−ヒドロキシ)フェニル−4−イソプロピル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔12〕)が220mg、収率94.8%で無色油状物として得られた。
【0045】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.15(d,J=7.2Hz,6H),1.26(s,6H),2.81(sept,J=7.2Hz,1H),3.92(s,2H),4.69(s,1H),6.78(ddd,J=8.1,2.6 and 1.0Hz,1H),6.90(dd,J=2.6 and 1.5Hz,1H),7.00(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.1 and 7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);3416,2964,1582,1448,1310,1224,1036cm-1
Mass(m/z,%);232(M+ ,35),218(15),217(100),175(34),121(32)
【0046】
(参考例10)
【化19】
5−(3−ヒドロキシ)フェニル−4−イソプロピル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔12〕)204mg(0.879mmol)を無水DMF3mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール133mg(1.95mmol)及びt−ブチルジメチルクロロシラン270mg(1.79mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−4−イソプロピル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔13〕)が290mg、収率95.3%で無色油状物として得られた。
【0047】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.19(s,6H),0.98(s,9H),1.14(d,J=7.2Hz,6H),1.25(s,6H),2.79(sept,J=7.2Hz,1H),3.92(s,2H),6.77(ddd,J=8.1,2.5 and 1.1Hz,1H),6.90(s with fine coupling,1H),7.02(d withfine coupling,J=7.7Hz,1H),7.19(dd,J=8.1 and 7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2960,1600,1580,1486,1254cm-1
Mass(m/z,%);346(M+ ,22),332(27),331(100),289(14),231(14)
【0048】
(実施例3)
【化20】
参考例10で合成した化合物〔13〕77mg(0.223mmol)及びTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとエーテルの20:1の混合溶媒で流しだしたところ、1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔14〕)が71mg、収率84.4%で無色油状物として得られた。
【0049】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.18(s,6H),0.74(d,J=7.1Hz,3H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),0.98(s,9H),1.16(s,3H),1.23(s,3H),2.14−2.30(m,1H),3.87(d,J=8.3Hz,1H),4.56(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d with fine coupling,J=8.0Hz,1H),7.04(s with fine coupling,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.0 and 7.0Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2964,1606,1588,1256,1004cm-1
Mass(m/z,%);378(M+ ,29),346(5),322(25),292(18),291(82),266(22),265(62),235(67),222(19),221(100),179(31),150(31),135(35)
【0050】
(参考例11)
【化21】
参考例9で合成した化合物〔12〕387mg(1.67mmol)を無水トルエン5mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.28ml(2.01mmol)続いて、2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.154ml(1.66mmol)を加え、0℃で40分間、続いて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルを加え不溶物を濾過後、濾液を濃縮したところ、3−(4−イソプロピル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン−5−イル)フェニルエチレンホスフェート(化合物〔15〕)の粗生成物が604mg無色油状物として得られた。
【0051】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.16(d,J=7.1Hz,6H),1.26(s,6H),2.78(sept,J=7.1Hz,1H),3.93(s,2H),4.18−4.34(m,2H),4.40−4.56(m,2H) and 7.14−7.38(m,4H)ppm
【0052】
(参考例12)
【化22】
参考例11で合成した化合物〔15〕の粗生成物604mgを無水DMF7mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)95mg(1.84mmol)を加え一晩攪拌した後濃縮した。濃縮物を水に溶解しヘキサンで洗浄した。水層を凍結乾燥し、得られた不定形固体598mgにアルゴン雰囲気下室温で28%アンモニア水5ml及びTHF2mlを加え一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に溶解しヘキサンで洗浄した。水層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム 3−(4−イソプロピル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン−5−イル)フェニルホスフェート(化合物〔16〕)の粗生成物が542mg、不定形固体として得られた。
【0053】
1HNMR(300MHz,CD3 OD);δ1.14(d,J=7.2Hz,6H),1.25(s,6H),2.79(sept,J=7.2Hz,1H),3.88(s,2H),7.00−7.05(m,1H),7.19−7.30(m,3H)ppm
IR(KBr);2964,2872,1600,1582,1224,1108cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);379([M+Na−NH4 +Na]+ ,18),357([M+H−NH4 +Na]+ ,100),335(29),125(25)
【0054】
(実施例4)
【化23】
参考例12で合成した化合物〔16〕の粗生成物209mg及びTPP2.5mgをジクロロメタン20ml及びメタノール4mlの混合溶媒に溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)により2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、濃縮物にメタノールを加えて不溶物を0.45μのポリテトラフルオロエチレン製のフィルターで濾過し、再度濃縮した。濃縮物をメタノール(1.0ml)と0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液(0.8ml)の混合溶媒に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液とアセトニトリルのグラジエントで溶出させた画分を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を水に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、水とアセトニトリルのグラジエントで脱塩した画分を凍結乾燥したところ、5−イソプロピル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(化合物〔17〕)が52mg、不定形固体として得られた。
【0055】
1HNMR(300MHz,CD3 OD);δ0.74(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),1.12(s,3H),1.25(s,3H),2.25(sept,J=7.0Hz,1H),3.83(d,J=8.2Hz,1H),4.44(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H),7.22−7.31(m,2H),7.57(d with fine coupling,J=8.2Hz,1H)ppm
IR(KBr);2976,1608,1588,1280,1112cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);411([M+Na]+ ,80),389([M+H]+ ,100),367(18),115(54)
【0056】
(参考例13)
【化24】
2,2,4,4−テトラメチル−1,3−ペンタンジオール3.937g(24.6mmol)及びピリジン4.0ml(49.5mmol)を1,2−ジクロロエタン10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液に、1,2−ジクロロエタン40mlに溶解したm−アニソイルクロライド3.70ml(26.3mmol)を1時間かけて滴下し、0℃から水冷下で3.5時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、クロロホルムで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけクロロホルムと酢酸エチルの100:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル)ペンチル(化合物〔18〕)が6.263g、収率86.6%で無色油状物として得られた。
【0057】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.11(s,3H),1.19(s,3H),1.98−2.10(m,1H),3.28(d,J=4.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.99(d,J=10.8Hz,1H),4.46(d,J=10.8Hz,1H),7.12(ddd,J=8.2,2.6 and 0.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.2 and 7.7Hz,1H),7.57(dd,J=2.6 and 1.5Hz,1H),7.63(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);3556,2964,1716,1602,1588,1470,1372,1280cm-1
Mass(m/z,%);294(M+ ,3),237(19),153(22),152(85),135(100),107(11)
【0058】
(参考例14)
【化25】
参考例13で合成した化合物〔18〕3.511g(11.9mmol)及びセライト10.0gをジクロロメタン50mlに加えアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にピリジニウムクロロクロメート2.83g(13.1mmol)を加え5時間攪拌後、さらにピリジニウムクロロクロメート383mg(1.78mmol)を加え1.5時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソ)ペンチル(化合物〔19〕)が2.947g、収率84.5%で無色油状物として得られた。
【0059】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.28(s,9H),1.38(s,6H),3.83(s,3H),4.40(s,2H),7.09(ddd,J=8.3,2.7 and 1.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.3 and 7.7Hz,1H),7.50(dd,J=2.5 and 1.5Hz,1H),7.56(d with fine coupling,J=7.7Hz,1H)ppm
IR(liq.film);2968,1724,1690,1588,1482,1278,1230cm-1
Mass(m/z,%);292(M+ ,2),236(32),235(22),152(42),136(14),135(100),107(14),92(11),77(11),57(28)
【0060】
(参考例15)
【化26】
三塩化チタン6.4g(41.5mmol)を無水THF100mlに懸濁してアルゴン雰囲気下、室温で25分間攪拌した。この溶液に氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム750mg(19.8mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン2.9ml(20.8mmol)を加え、1時間10分間加熱還流し、続いて参考例14で合成した化合物〔19〕1.23g(4.21mmol)を無水THF20mlに溶解して50分間かけて滴下し、2時間40分間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水及び水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−(3−メトキシ)ベンゾイル−2,2,4,4−テトラメチルペンタノール(化合物〔20〕)が967mg、収率82.6%で無色油状物として得られた。
【0061】
IR(liq.film);3448,2960,1676,1596,1584,1488,1260,1048cm-1
Mass(m/z,%);278(M+ ,5),260(2),206(40),191(78),152(28),135(100),107(15),83(18)
【0062】
(参考例16)
【化27】
参考例15で合成した化合物〔20〕1.426g(5.13mmol)を1,2−ジクロロエタン20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。
この溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム130mg(0.517mmol)を加え3時間攪拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−メトキシ)フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔21〕)が1.155g、収率86.6%で無色油状物として得られた。
【0063】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.33(s,6H),3.81(s,3H),3.87(s,2H),6.81−6.92(m,3H),7.20−7.28(m,1H)ppm
IR(liq.film);2960,1596,1484,1316,1052cm-1
Mass(m/z,%);260(M+ ,40),246(27),245(100),189(29),135(49),107(10),57(18)
【0064】
(実施例5)
【化28】
参考例16で合成した化合物〔21〕72mg(0.277mmol)及びTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの3:1続いて2:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(3−メトキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔22〕)が71mg、収率87.8%で得られた。
【0065】
融点;92.5−93.5℃(粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルにより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.00(s,9H),1.15(s,3H),1.37(s,3H),3.81(d,J=8.1Hz,1H),3.83(s,3H),4.58(d,J=8.1Hz,1H),6.93(ddd,J=8.1,2.5 and 1.2Hz,1H),7.16−7.34(m,3H)ppm
IR(KBr);2972,2896,1612,1584,1222,1034cm-1
Mass(m/z,%);292(M+ ,1),260(8),245(15),236(18),235(13),152(25),135(100)
【0066】
(参考例17)
【化29】
60%水素化ナトリウム360mg(9.00mmol)を無水DMF7.5mlに懸濁しアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、エタンチオール0.7ml(9.45mmol)を加え20分間攪拌した。この溶液に参考例16で合成した化合物〔21〕1.049g(4.03mmol)を無水DMF7.5mlに溶解して加え、150℃で2.5時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの6:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシ)フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔23〕)が936mg、収率94.3%で得られた。
【0067】
融点;101.0−101.5℃(無色針状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.06(s,9H),1.32(s,6H),3.86(s,2H),4.69(s,1H),6.75−6.81(m,2H),6.88(broad d,J=7.7Hz,1H),7.16−7.23(m,1H)ppm
IR(KBr);3392,2968,1594,1442,1312,1048cm-1
Mass(m/z,%);246(M+ ,29),232(16),231(100),175(17),121(32)
【0068】
(参考例18)
【化30】
参考例17で合成した化合物〔23〕204mg(0.829mmol)を無水DMF3mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール122mg(1.79mmol)及びt−ブチルジメチルクロロシラン236mg(1.57mmol)を加え4時間攪拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔24〕)が296mg、収率99.2%で無色油状物として得られた。
【0069】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.18(s,6H),0.98(s,9H),1.05(s,9H),1.32(s,6H),3.86(s,2H),6.75−6.82(m,2H),6.88(d with finecoupling,J=7.5Hz,1H),7.13−7.22(m,1H)ppm
IR(liq.film);2960,1596,1580,1482,1314,1054cm-1
Mass(m/z,%);361(M+ +1,11),360(M+ ,40),346(52),345(100),289(21),231(10),57(11)
【0070】
(実施例6)
【化31】
参考例18で合成した化合物〔24〕105mg(0.292mmol)及びTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で1.5時間光照射を行った。
反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−t−ブチル−1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔25〕)が110mg、収率96.2%で無色油状物として得られた。
【0071】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.18(s,6H),0.98(s,9H),1.00(s,9H),1.15(s,3H),1.36(s,3H),3.80(d,J=8.2Hz,1H),4.47(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d with fine coupling,J=7.4Hz,1H),7.11(s with fine coupling,1H),7.18−7.29(m,1H)ppm
IR(liq.film);2964,2936,2896,2864,1604,1588,1256,1032cm-1
Mass(m/z,%);392(M+ ,5),360(3),336(24),335(16),279(44),235(100),195(20)
【0072】
(参考例19)
【化32】
参考例17で合成した化合物〔23〕511mg(2.08mmol)を無水トルエン7mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.35ml(2.51mmol)続いて、2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.2ml(2.16mmol)を加え、0℃で10分間、続いて室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルを加え不溶物を濾過後、濾液を濃縮したところ3−(4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン−5−イル)フェニルエチレンホスフェート(化合物〔26〕)の粗生成物が750mg無色油状物として得られた。
【0073】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.05(s,9H),1.33(s,6H),3.87(s,2H),4.13−4.30(m,2H),4.37−4.55(m,2H),7.14−7.37(m,4H)ppm
【0074】
(参考例20)
【化33】
参考例19で合成した化合物〔26〕の粗生成物750mgを無水DMF10mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)116mg(2.25mmol)を加え一晩攪拌した後溶液を濃縮した。濃縮物をヘキサンに溶解し、水で抽出した。抽出層を凍結乾燥したところ、ナトリウム 3−(4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン−5−イル)フェニル−2’−シアノエチルホスフェート(化合物〔27〕)の粗生成物828mgが、不定形固体として得られた。
【0075】
1HNMR(300MHz,CD3 OD);δ1.06(s,9H),1.33(s,6H),3.82(s,2H),6.96(d with fine coupling,J=6.6Hz,1H),7.15(s with fine
coupling,1H),7.20−7.31(m,2H)ppm
IR(KBr);2960,2256,1600,1580,1248,1108,1052cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);424([M+Na]+ ,100),402([M+H]+ ,22)
【0076】
(参考例21)
【化34】
参考例20で合成した化合物〔27〕の粗生成物736mgを28%アンモニア水7mlに加え3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物をヘキサンに溶解し、水で抽出した。抽出層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム3−(4−t−ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン−5−イル)フェニルホスフェート(化合物〔28〕)の粗生成物が745mg、不定形固体として得られた。
【0077】
1HNMR(300MHz,CD3 OD);δ1.06(s,9H),1.32(s,6H),3.81(s,2H),6.88−6.94(m,1H),7.15(broad s,1H),7.18−7.30(m,2H)ppm
IR(KBr);2960,2868,1598,1580,1212,1052cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);393([M+Na−NH4 +Na]+ ,14),371([M+H−NH4 +Na]+ ,100),349(41),125(20)
【0078】
(実施例7)
【化35】
参考例21で合成した化合物〔28〕の粗生成物220mgおよびTPP3.5mgをジクロロメタン20ml及びメタノール5mlの混合溶媒に溶解し、酸素雰囲気下、0℃で2時間攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)により2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、濃縮物にメタノールを加えて不溶物を0.45μのポリテトラフルオロエチレン製のフィルターで濾過し、再度濃縮した。濃縮物をメタノール(1.0ml)と0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液(0.8ml)の混合溶媒に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液とアセトニトリルのグラジエントで溶出させた画分を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を水に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、水とアセトニトリルのグラジエントで脱塩した画分を凍結乾燥したところ、5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(化合物〔29〕)が不定形固体として60mg得られた。
【0079】
1HNMR(300MHz,CD3 OD);δ0.99(s,9H),1.12(s,3H),1.38(s,3H),3.77(d,J=8.0Hz,1H),4.46(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d with finecoupling,J=7.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.1 and 7.9Hz,1H),7.30(broad s,1H),7.61(d with fine coupling,J=8.1Hz,1H)ppm
IR(KBr);2980,1606,1588,1218,1114cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);425([M+Na]+ ,54),403([M+H]+ ,100),381(30),115(78)
【0080】
(参考例22)
【化36】
60%水素化ナトリウム91mg(2.28mmol)を無水DMF3mlに懸濁しアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、エタンチオール0.2ml(2.70mmol)を加え20分間攪拌した。この溶液に4−フェニル−5−(3−メトキシ)フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン282mg(1.01mmol)を無水DMF2mlに溶解して加え、130℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−(3−ヒドロキシ)フェニル−3,3−ジメチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔31〕)が215mg、収率80.3%で無色粉状晶として得られた。
【0081】
融点;114−115℃(無色粉状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ1.19(s,6H),4.20(s,2H),4.49(s,1H),6.66(ddd,J=7.9,2.6and 1.0Hz,1H),6.74−6.78(m,1H),6.81(d with fine coupling,J=7.9Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),7.17−7.23(m,2H),7.30−7.39(m,3H)ppm
IR(liq.film);3260,2964,1580,1464,1366,1230,1088cm-1
Mass(m/z,%);266(M+ ,54),252(19),251(100),121(17)
【0082】
(参考例23)
【化37】
参考例22で合成した化合物〔31〕160mg(0.602mmol)を無水DMF3mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール90mg(1.32mmol)及びt−ブチルジメチルクロロシラン160mg(1.06mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水及び水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、5−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−3,3−ジメチル−4−フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔32〕)が217mg、収率94.9%で無色油状物として得られた。
【0083】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.01(s,6H),0.90(s,9H),1.19(s,6H),4.21(s,2H),6.66(ddd,J=7.9,2.4 and 1.1Hz,1H),6.70−6.73(m,1H),6.96(d with fine coupling,J=7.9Hz,1H),7.05(t,J=7.9Hz,1H),7.18−7.24(m,2H),7.28−7.39(m,3H)ppm
IR(liq.film);2932,1600,1578,1440,1276cm-1
Mass(m/z,%);380(M+ ,47),366(30),365(100)
【0084】
(実施例8)
【化38】
参考例23で合成した化合物〔32〕102mg(0.268mmol)及びTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとエーテルの20:1の混合溶媒で流しだしたところ、1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−4,4−ジメチル−5−フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔33〕)が77mg、収率69.6%で不定型固体として得られた。
【0085】
1HNMR(300MHz,CDCl3 );δ0.05(s,6H),0.85(s,3H),0.92(s,9H),1.02(s,3H),4.22(d,J=8.2Hz,1H),4.86(d,J=8.2Hz,1H),6.65−6.72(m,2H),6.82−6.88(m,1H),7.05−7.09(m,1H),7.11−7.22(m,5H)ppm
IR(liq.film);2956,2932,2896,2860,1606,1590,1490,1230,1012cm-1
Mass(m/z,%);412(M+ ,14),356(20),355(26),326(25),325(100),300(20),299(49),256(11),255(55),235(36),179(28),151(12),150(17),135(19),105(49)
【0086】
(参考例24)
【化39】
2,2,4,4,6,6−ヘキサメチル−3,5−ヘプタンジオール1.14g(5.69mmol)及びピリジン1.0ml(12.4mmol)を1,2−ジクロロエタン15mlに溶解し、窒素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にm−アニソイルクロライド(化合物〔1〕)0.80ml(5.68mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。
濃縮物よりヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化を行ったところ、3−メトキシ安息香酸(3−ヒドロキシ−1−t−ブチル−2,2,4,4−テトラメチル)ペンチル(化合物〔34〕)が264mg、収率14.3%で無色粒状晶として得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流しだしたところ、化合物〔34〕がさらに1.26g、収率68.5%で得られた。
【0087】
融点;89.0−89.5℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結晶) 1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.03(s,9H),1.14(s,9H),1.16(s,3H),1.28(s,3H),2.98(d,J=3.9Hz,1H),3.36(d,J=3.9Hz,1H),3.87(s,3H),5.11(s,1H),7.13(ddd,J=8.3,2.4 and 1.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.3 and 7.8Hz,1H),7.59(s with fine coupling,1H),7.65(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H)ppm
【0088】
(参考例25)
【化40】
参考例24で合成した化合物〔34〕1.37g(3.92mmol)及びセライト2.8gをジクロロメタン25mlに加え窒素雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にピリジニウムクロロクロメート903mg(4.19mmol)を加え7.7時間攪拌後、さらにピリジニウムクロロクロメート305mg(1.41mmol)を加え48時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンとジクロロメタンの2:1の混合溶媒、続いてジクロロメタンで流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(1−t−ブチル−2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソ)ペンチル(化合物〔35〕)が1.34g、収率98.5%で無色油状物として得られた。
【0089】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.98(s,9H),1.18(s,3H),1.35(s,9H),1.46(s,3H),3.87(s,3H),5.94(s,1H),7.13(ddd,J=8.3,3.0 and 1.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.3 and 7.8Hz,1H),7.63(dd,J=3.0 and 1.5Hz,1H),7.70(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H)ppm
【0090】
(参考例26)
【化41】
三塩化チタン5.82g(37.7mmol)を無水THF100mlに懸濁して窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム820mg(21.6mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン3.0ml(21.5mmol)を加え、1時間加熱還流し、続いて参考例25で合成した化合物〔35〕1.28g(6.68mmol)を無水THF20mlに溶解して10分かけて滴下し、50分間攪拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンで流しだしたところ、2,4−ジ−t−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔36〕)が1.03g、収率88.0%で無色油状物として得られた。
【0091】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.04(s,9H),1.08(s,9H),1.36(s,3H),1.41(s,3H),3.62(s,1H),3.81(s,3H),6.82−6.91(m,3H),7.21−7.26(m,1H)ppm
【0092】
(実施例9)
【化42】
参考例26で合成した化合物〔36〕102mg(0.323mmol)及びTPP1mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下0℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(940W)で1時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンで流しだしたところ、3,5−ジ−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3−メトキシフェニル)−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔37〕)が、105mg、収率93.5%で得られた。
【0093】
融点;132.0−134.0℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.02(s,9H),1.19(s,9H),1.25(s,3H),1.31(s,3H),3.82(s,3H),4.42(s,1H),6.92(ddd,J=8.3,2.4 and 1.0Hz,1H),7.16−7.23(m,2H),7.30(dd,J=8.3 and 7.3Hz,1H)ppm
【0094】
(実施例27)
【化43】
60%水素化ナトリウム128mg(3.20mmol)を無水DMF4mlに懸濁し窒素雰囲気下、室温で攪拌した溶液に、エタンチオール0.25ml(3.38mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液に、参考例26で合成した化合物〔36〕505mg(1.60mmol)を無水DMF4mlに溶解して加え、1時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で3回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1、続いて5:1で流しだしたところ、2,4−ジ−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔38〕)が、474mg、収率98.2%で無色針状晶として得られた。
【0095】
融点;97.0−97.5℃(無色針状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.04(s,9H),1.08(s,9H),1.36(s,3H),1.40(s,3H),3.61(s,1H),4.84(s,1H),6.75−6.79(m,2H),6.87(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.8 and 7.8Hz,1H)ppm
【0096】
(参考例28)
【化44】
参考例27で合成した化合物〔38〕251mg(0.803mmol)を無水DMF5mlに溶解し、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール138mg(2.03mmol)及びt−ブチルジメチルクロロシラン225mg(1.49mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で2回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンで流しだしたところ、2,4−ジ−t−ブチル−5−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔39〕)が,326mg、収率94.3%で無色油状物として得られた。
【0097】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.19(s,6H),0.98(s,9H),1.03(s,9H),1.07(s,9H),1.36(s,3H),1.40(s,3H),3.61(s,1H),6.75−6.80(m,2H),6.88(d with fine coupling,J=7.4Hz,1H),7.13−7.19(m,1H)ppm
【0098】
(実施例10)
【化45】
参考例28で合成した化合物〔39〕58mg(0.139mmol)及びTPP1.5mgをジクロロメタン15mlに溶解し、酸素雰囲気下0℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(940W)で1時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンで流しだしたところ、3,5−ジ−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔40〕)が、59mg、収率94.5%で無色油状物として得られた。
【0099】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.19(s,6H),0.98(s,9H),1.02(s,9H),1.19(s,9H),1.24(s,3H),1.30(s,3H),4.41(s,1H),6.82−6.89(m,1H),7.09(broad s,1H),7.20−7.26(m,2H)ppm
【0100】
(参考例29)
【化46】
2,2,4,4−テトラメチル−1−フェニル−1,3−ペンタンジオール1.07g(4.53mmol)及びピリジン0.73ml(9.04mmol)をジクロロメタン6ml及びジエチルエーテル3mlの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にm−アニソイルクロライド(化合物〔1〕)0.76ml(5.40mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物よりヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化を行ったところ、3−メトキシ安息香酸(3−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチル−1−フェニル)ペンチル(化合物〔41〕)が1.38g、収率82.2%で無色針状晶として得られた。
【0101】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.00(s,9H),1.16(s,3H),1.23(s,3H),1.62(d,J=6.0Hz,1H),3.14(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),6.16(s,1H),7.11(dd,J=8.0 and 2.6Hz,1H),7.26−7.32(m,3H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=6.4Hz,2H),7.60(s with fine coupling,1H),7.70(d,J=7.0Hz,1H)ppm
【0102】
(参考例30)
【化47】
参考例29で合成した化合物〔41〕1.30g(3.51mmol)及びセライト5.32gをジクロロメタン27mlに加え窒素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にピリジニウムクロロクロメート0.742g(3.44mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流しだしたところ、3−メトキシ安息香酸(2,2,4,4−テトラメチル−3−オキソ−1−フェニル)ペンチル(化合物〔42〕)が1.12g、収率86.7%で無色油状物として得られた。
【0103】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ1.19(s,9H),1.27(s,3H),1.44(s,3H),3.84(s,3H),6.51(s,1H),7.10(dd,J=8.2 and 2.3Hz,1H),7.26−7.31(m,5H),7.35(t,J=8.2Hz,1H),7.56(t,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H)ppm
【0104】
(参考例31)
【化48】
三塩化チタン4.65g(30.1mmol)を無水THF100mlに懸濁して窒素雰囲気下、0℃で30分間攪拌した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム572mg(15.1mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、トリエチルアミン2.1ml(15mmol)を加え1時間攪拌した。この溶液に、加熱還流下、参考例30で合成した化合物〔42〕1.12g(2.71mmol)を無水THF20mlに溶解して1.5時間かけて滴下し、さらに2時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物よりヘキサンで結晶化を行ったところ、4−t−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−3,3−ジメチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔43〕)が717mg、収率70.1%で無色粒状晶として得られた。
【0105】
融点;79.0−80.0℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.85(s,3H),1.10(s,9H),1.41(s,3H),3.83(s,3H),4.98(s,1H),6.86−6.99(m,3H),7.25−7.40(m,6H)ppm
【0106】
(実施例11)
【化49】
参考例31で合成した化合物〔43〕90.7mg(0.270mmol)及びローズベンガル0.5mgをアセトン2.0mlに溶解し、酸素雰囲気下0℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(940W)で2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で展開したところ、5−t−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−3フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔44〕)が、65.5mg、収率65.6%で無色油状物として得られた。
【0107】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.88(s,3H),1.06(s,9H),1.20(s,3H),3.86(s,3H),5.76(s,1H),6.95−6.97(m,1H),7.25−7.40(m,8H)ppm
【0108】
(参考例32)
【化50】
60%水素化ナトリウム120mg(3.00mmol)を無水DMF5mlに懸濁し窒素雰囲気下、0℃で攪拌した溶液に、エタンチオール0.26ml(3.51mmol)を加え10分間攪拌した。この溶液に、参考例31で合成した化合物〔43〕500mg(1.49mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−t−ブチル−5−(3−ヒドロキシフェニル)−3,3−ジメチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔45〕)が、448mg、収率93.3%で無色針状晶として得られた。
【0109】
融点;93.0−94.0℃(無色針状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.84(s,3H),1.10(s,9H),1.41(s,3H),4.69(s,1H),4.97(s,1H),6.80(dd,J=8.3 and 2.4Hz,1H),6.86−6.87(m,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.28−7.39(m,5H)ppm
【0110】
(参考例33)
【化51】
参考例32で合成した化合物〔45〕257mg(0.797mmol)を無水DMF2mlに溶解し、窒素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にイミダゾール110mg(1.60mmol)を加え30分間攪拌後、t−ブチルジメチルクロロシラン216mg(1.43mmol)を加え1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの7:1の混合溶媒で流しだしたところ、4−t−ブチル−5−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−3,3−ジメチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロフラン(化合物〔46〕)が、294mg、収率84.6%で無色油状物として得られた。
【0111】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.20(s,6H),0.84(s,3H),0.99(s,9H),1.09(s,9H),1.41(s,3H),4.98(s,1H),6.79−6.86(m,2H),6.96−6.99(m,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.28−7.40(m,5H)ppm
【0112】
(実施例12)
【化52】
参考例33で合成した化合物〔46〕52.7mg(0.121mmol)及びTPP0.5mgをジクロロメタン5mlに溶解し、酸素雰囲気下−78℃で攪拌した。この溶液にナトリウムランプ(940W)で1.5時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で展開したところ、5−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−3−フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔47〕)が、48.5mg、収率85.7%で無色油状物として得られた。
【0113】
1HNMR(400MHz,CDCl3 );δ0.20(s,6H),0.87(s,3H),1.00(s,9H),1.06(s,9H),1.20(s,3H),5.75(s,1H),6.90(dt,J=7.3 and 2.4Hz,1H),7.21−7.45(m,8H)ppm
【0114】
(試験例1)
実施例7で得られた5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(化合物〔29〕)1mgをメタノール−d4 (0.35ml)に溶解後、60℃の恒温槽で加熱して経時的に 1HNMRを測定した。その結果、5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(化合物〔29〕)の60℃での半減期は17.0時間と見積もられた。
比較のために、市販のAMPPD(3−(2’−スピロアダマンタン)−4−メトキシ−(3''−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩)も同様に測定したところ、60℃での半減期は5.5時間と見積もられた。
【0115】
(試験例2)
実施例5で得られた5−t−ブチル−1−(3−メトキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔22〕)10mgをp−キシレン−d10(0.35ml)に溶解後、100℃、110℃及び120℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は51.8年と見積もられた。
【0116】
(試験例3)
実施例6で得られた5−t−ブチル−1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔25〕)10mgをp−キシレン−d10(0.35ml)に溶解後、80℃、100℃、110℃及び120℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は20.4年と見積もられた。なお、4−(3−t−ブチルジメチルシロキシフェニル)−4−メトキシスピロ[1,2−ジオキセタン−3,2’−アダマンタン]の25℃での半減期は3.8年と見積もられている。(A.P.Schaap,et.al.,Tetrahedron Lett.,28,1155(1987)参照).
【0117】
(試験例4)
実施例2で得られた5−イソプロピル−1−(3−メトキシ)フェニル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔11〕)10mgをトルエン−d8 (0.35ml)に溶解後、80℃、90℃及び100℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は12.7年と見積もられた。
【0118】
(試験例5)
実施例3で得られた1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔14〕)10mgをトルエン−d8 (0.35ml)に溶解後、80℃、90℃及び100℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は7.0年と見積もられた。
【0119】
(試験例6)
実施例10で得られた3,5−ジ−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔40〕)10mgをp−キシレン−d10(0.35ml)に溶解後、100℃、110℃及び120℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は247年と見積もられた。
【0120】
(試験例7)
実施例11で得られた5−t−ブチル−1−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−3−フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔44〕)10mgをp−キシレン−d10(0.35ml)に溶解後、80℃、90℃、100℃及び110℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は72年と見積もられた。
【0121】
(試験例8)
実施例12で得られた5−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−3−フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔47〕)10mgをp−キシレン−d10(0.35ml)に溶解後、80℃、90℃、100℃及び110℃における恒温槽でそれぞれ加熱して経時的に 1HNMRを測定し、各温度での反応速度定数を算出した。その結果、25℃における半減期は52年と見積もられた。
【0122】
(試験例9)
実施例7で得られた5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(化合物〔29〕)を、0.2mg/mlの濃度になるように、1mM塩化マグネシウム及び0.05%アジ化ナトリウムを含む0.1Mジエタノールアミン−塩酸緩衝液(pH10.0)に溶解し、さらに4級アンモニウム塩 TBQを0.4mg/mlの濃度になるように添加して攪拌後、この溶液の300μlをアッセイ用カートリッジに入れ、15分間インキュベーションした。EIA用アルカリフォスファターゼ溶液(ベーリンガー マンハイム(株))を、0.15M塩化ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、0.1mM塩化亜鉛及び0.1%アジ化ナトリウムを含む50mM Tris/HCl緩衝液(pH7.2)で希釈した2.9×10-12 の濃度の酵素溶液を20μl加え攪拌後、37℃で発光量を経時的に測定した。比較のために、同一条件下で市販のAMPPDの発光量を測定した。その結果を図1に示す。
【0123】
(試験例10)
実施例3で得られた1−(3−t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル−5−イソプロピル−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔14〕)の6.35×10-6M DMSO溶液1mlを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0×10-1M DMSO溶液2mlに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は0.12と見積もられ、発光の半減期は6.7秒、λmax は464nmであった。
【0124】
(試験例11)
実施例10で得られた3,5−ジ−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔40〕)の1.00×10-5M DMSO溶液1mlを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.00×10-2M DMSO溶液2mlに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。
このときの発光量子収率は0.19と見積もられ、発光の半減期は26秒、λmax は461nmであった。
【0125】
(試験例12)
実施例12で得られた5−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4,4−ジメチル−3−フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン(化合物〔47〕)の1.00×10-5M DMSO溶液1mlを、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.00×10-2M DMSO溶液2mlに25℃で加え、そのときの発光を蛍光分析計で測定した。このときの発光量子収率は0.13と見積もられ、発光の半減期は165秒、λmax は458nmであった。
【0126】
【発明の効果】
本発明の1,2−ジオキセタン誘導体(I)は、熱的安定性が極めて高いという特徴を有している。即ち保存にあたっては冷凍保存等の必要がなく、要時調整又は温度管理等の手間を省くことができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】5−t−ブチル−4,4−ジメチル−1−(3’−ホスホリルオキシ)フェニル−2,6,7−トリオキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン ジナトリウム塩(実施例7の(化合物〔29〕))をアルカリフォスファターゼを用いて発光せしめた際の発光強度と時間の関係を示す図である。比較としてAMPPDの発光強度と時間の関係も示した。
Claims (16)
- R1 、R2 及びR3 がアルキル基、R4 がアリール基、R5 及びR7 が水素原子である請求項2に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R1 、R2 、R3 及びR4 がアルキル基、R5 及びR7 が水素原子である請求項2に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R1 、R2 及びR3 が炭素数1〜4のアルキル基、R4 がフェニル基である請求項3に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R1 、R2 、R3 及びR4 が炭素数1〜4のアルキル基である請求項4に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 が−OSi(R8 R9 R10)(ただし、R8 、R9 及びR10は互いに独立にアルキル基である。)である請求項5に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R8 、R9 及びR10が互いに独立に炭素数1〜4のアルキル基である請求項7に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 がリン酸塩基である請求項5に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 がアルコキシル基である請求項5に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 が炭素数1〜4のアルコキシル基である請求項10に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 が−OSi(R8 R9 R10)(ただし、R8 、R9 及びR10は互いに独立にアルキル基である。)である請求項6に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R8 、R9 及びR10が互いに独立に炭素数1〜4のアルキル基である請求項12に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 がリン酸塩基である請求項6に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 がアルコキシル基である請求項6に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
- R6 が炭素数1〜4のアルコキシル基である請求項15に記載の1,2−ジオキセタン誘導体。
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