JP3716449B2 - 1,2−ジオキセタン誘導体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式
【化4】
(式中、R1は水素原子、アルキル基又は−Si(R9R10R11)であり、R2、R3、R5及びR6は水素原子又はアルキル基であり、R4はアルキル基、水酸基、アルコキシル基又は−OSi(R9R10R11)である。R7はアルキル基である。Arは無置換又は−R8で置換されたアリール基である。R8はアルコキシル基、−OSi(R9R10R11)又はリン酸塩基である。R9、R10及びR11はアルキル基である。)で表される1,2−ジオキセタン誘導体に関する。前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は化学発光を誘導できる化合物であり、例えば免疫測定の基質として利用することができる。
【0002】
【従来の技術】
旧来より、1,2−ジオキセタン誘導体が種々合成されたが殊に3位にスピロアダマンチル基が結合した化合物は化学発光基質として有用であることが知られている(例えば、特公平5−21918号公報明細書及び特公平5−45590号公報明細書参照)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の化合物は、熱安定性が低く、且つ発光量も充分とは言えず、その改良が望まれていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体が従来の化合物のもつ欠点が克服できることを見出し本発明を完成することができたものである。又、本発明の前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体は、OR1(或いはR4)という官能基を備え、アミノ酸或いはペプチド等に容易に結合ができるよう分子設計したものであり、大変有用な化合物であるといえる。
【0005】
以下本発明を反応式に従い説明する。
【0006】
【化5】
(式中、R2、R3、R5、R6及びR7は前記と同じである。R41は水素原子又はアルキル基である。Ar′は無置換又は−R81で置換されたアリール基であり、R81はアルコキシル基又は−OSi(R9R10R11)である。9、R10及びR11は前記と同じである。)
【0007】
以下、本発明を詳細に説明するにあたって、本発明で「アルキル基」とは、置換基を有していてもよい炭素数1〜20個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいい、そのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチン、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコデシルの直鎖の基及び前記のアルキル基が適宜分枝状に結合した基をいう。前記置換していてもよい基とは、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、複素環基等である。そのアルコキシル基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ基等であり、またそのアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル基等であり、その複素環基としては、フリル、チエニル、ピリジル基等である。
【0008】
また、本発明で「アルコキシル基」とは、前記したアルキル基に置換してもよいアルコキシル基と同じであり、更に本発明で「アリール基」とは、フェニル、ナフチル基等の芳香族炭化水素基及び環内に窒素、酸素あるいは硫黄原子を有するヘテロアリール基を指すものである。
【0009】
(第1−1工程及び第1−2工程)
本工程は、一般式(II)或いは(V)で表されるエステルにt−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の強塩基の存在下
【化6】
(式中、R7は前記と同じであり、Xはハロゲン原子である)で表されるハロゲン化アルキル或いはジアルキル硫酸を反応させ、前記一般式(III)或いは(VI)で表されるエノールエーテルを製造するものである。
【0010】
本工程の原料である一般式(II)で表される化合物は、たとえば対応するアリールカルボン酸エステルと一般式
【化7】
(式中、R41、R5及びR6は前記と同じであり、Rはアルキル基である。)で表される酢酸エステル化合物から合成できる化合物であり、また、例えば対応するケトエステルと一般式
【化8】
(式中、R41、R5及びR6は前記と同じである。)で表される塩化物とから容易に製造でき、一般式(IX)、一般式(X)及び一般式(XI)で表される化合物は工業的に容易に入手可能な化合物である。
【0011】
(第2−1工程及び第2−2工程)
本工程は、前記一般式(III)或いは(VI)で表される化合物に水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤或いはアルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等の有機金属試薬を反応させることにより、一般式(IV)或いは(VII)で表される化合物を製造するものである。
【0012】
水素化ジイソブチルアルミニウムにて還元する場合は、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒を用い、−100℃〜0℃で反応させるものである。
【0013】
又、アルキルリチウムを使用する場合は、テトラヒドロフラン等の有機エーテル溶媒を用い0〜100℃で反応させるものである。
【0014】
(第3工程)
本工程は、一般式(IV)或いは(VII)で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化リチウム等の強塩基の存在下、一般式(IX)で表されるハロゲン化アルキルと反応させるか、或いはトリエチルアミン、イミダゾール等の有機アミンの存在下、ハロゲン化トリアルキルシランと反応させ、一般式
【化9】
(式中、R2、R3、R5、R6、R7及びAr′は前記と同じである。R21はアルキル基又は−Si(R9R10R11)であであり、R42はアルキル基、アルコキシル基又は−OSi(R9R10R11)である。)で表される化合物を製造するものである。
【0015】
本工程及び第1工程ともに、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒を用い0〜180℃で反応させるものである。アルキル化反応を収率よく行うには前記一般式(IV)或いは(VII)で表される原料を強塩基で処理した後にハロゲン化アルキルを反応させることが好ましい。
【0016】
(第4工程)
本工程は、前記一般式(VIII)で表される化合物の脱保護反応を行い、次いでシリルオキシ基或いはリン酸基形成のため対応するハロゲン化トリアルキルシラン或いはハロゲン化ホスフェートを反応させ、一般式
【化10】
(式中、Ar″は−OSi(R9R10R11)又は
【化11】
で置換したアリール基である。R42はアルキル基、アルコキシル基又は−OSi(R9R10R11)である。R9,R10,R11は前記と同じであり、R12及びR13はアルキル基或いはR12及びR13が一体となり環を形成してもよい基である。R21は前記と同じである。)で表される化合物を製造するものである。
【0017】
脱保護反応は、極めて当業者に熟知された方法、即ち、アルキルチオールのアニオンを反応させ行うか或いは水素添加反応に付すことにより行うことができるがどちらの反応を選択するかは脱保護すべき基により適宜選択すればよい。
【0018】
更に本工程は、前記した如く、ハロゲン化トリアルキルシラン或いはハロゲン化ホスフェートを反応させ、前記一般式(XII)で表される化合物を製造するものである。
【0019】
更に、本工程において、リン酸基が導入された場合には、リン酸塩として次の第5工程に付すことが好ましく、例えば所望のリン酸塩はクロロエチレンホスフェートを反応させた場合は、シアン化ナトリウムでシアノエチルホスフェートのナトリウム塩に変換し、さらにシアノエチル基を脱離し、アンモニウム ナトリウム塩に変換することによりその目的を達成することができる。また、アンモニウム ナトリウム塩は、例えば炭酸水素ナトリウムと反応させることにより容易にジナトリウム塩に変換できる。
【0020】
(第5工程)
本工程は、前記一般式(IV)、前記一般式(VII)、前記一般式(VIII)或いは前記一般式(XII)で表される化合物に一重項酸素を反応させ、前記一般式(I)で表される1,2−ジオキセタン誘導体を製造するものである。
【0021】
一重項酸素の反応は、前記一般式(IV)、前記一般式(VII)、前記一般式(VIII)或いは前記一般式(XII)で表されるエノールエーテル誘導体をジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、アルコール等の溶媒に溶解し、メチレンブルー、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィン(TPP)等の光増感剤の共存下、酸素雰囲気の下で可視光照射を行うことにより達成される。尚、反応は−80℃〜0℃で行うものである。
【0022】
【実施例】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。
【0023】
(参考例1)
【化12】
【0024】
窒素雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン30mlに、乾燥した塩化亜鉛4.99g(37mmol)、ベンゾイル酢酸エチル(化合物〔1〕)14.6g(76mmol)およびt−ブチルクロライド16.5ml(152mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を飽和食塩水に投じジクロロメタンで抽出した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、減圧蒸留を行ったところ2−ベンゾイル−2−t−ブチル酢酸エチル(化合物〔2〕)が、8.76g、収率46.5%で得られた。
【0025】
mp45−47℃/bp89−90℃(0.4mmHg)
1HNMR(400MHz,CDCl3);δ1.16(s,9H), 1.17(t,J=7.2Hz,3H),4.13(q,J=7.2H z,2H),4.31(s,1H),7.26〜7.96(m,5H)p pm
IR(KBr);3368,3173,3067,1662,1624,1404,686cm-1
Mass(m/z,%);248(M+,1),192(100),14 6(10),105(58),77(2)
【0026】
(参考例2)
【化13】
【0027】
参考例1で合成した化合物〔2〕6.23g(25mmol)を無水DMSO50mlに加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌した溶液にt−ブトキシカリウム5.61g(50mmol)を加え30分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却し、ジメチル硫酸4.75ml(50mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタンとヘキサンの1:2の混合溶媒で流しだしたところ、2−t−ブチル−3−メトキシ−3−フェニル−2−プロペン酸エチル(化合物〔3〕)が3.46g、収率52.6%で得られた。
【0028】
1HNMR(400MHz,CDCl3);δ0.86(t,J=6. 8Hz,3H),1.30(s,9H),3.30(s,3H),3.8 1(q,J=6.8Hz,2H),7.26〜7.34(m,5H)pp m
IR(liquid film);2959,1718,1296,1072cm-1
Mass(m/z,%);262(M+,43),247(100),1 87(30),105(30),87(17),77(15).
【0029】
(参考例3)
【化14】
【0030】
参考例2で合成した化合物〔3〕5.24g(20mmol)を無水トルエン10mlに加え、窒素雰囲気下、−78℃で攪拌した。この溶液に水酸化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液)2.92ml(44mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ、2−t−ブチル−3−メトキシ−3−フェニル−2−プロペン−1−オール(化合物〔4〕)が、3.99g、収率90.7%で無色不定型固体として得られた。
【0031】
1HNMR(400MHz,C6D6);δ1.48(s,9H) ,3.01(s,3H),3.86(d,J=4.8Hz,2H),7. 06〜7.31(m,5H)ppm
IR(KBr);3285,2957,1633,1292,1113,1010,696cm-1
Mass(m/z,%);220(M+,35),205(30),18 7(65),163(56),105(63),77(100).
【0032】
(実施例1)
【化15】
【0033】
参考例3で合成した化合物〔4〕210mg(0.95mmol)およびTPP5mgをジクロロメタン10mlに溶解し、酸素雰囲気下、0〜5℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(940W)で1時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取TLCにかけ、ヘキサンとジエチルエーテルの10:1混合溶媒で展開して、3−t−ブチル−3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−4−フェニル−1,2−ジオキセタン(化合物〔5〕)を収量86mg、収率35.8%で黄色油状物として単離した。
【0034】
1HNMR(400MHz,C6D6);δ0.59(t,J= 7.3Hz,1H),1.43(s,9H),2.80(s,3H), 3.83(qAB,J=7.3Hz,2H),7.00〜7.48( m,5H)ppm
IR(liquid film);3584,2966,1450,124 9,1107,1041,706cm-1
Mass(m/z,%);253(M++1,0.5),220(22) ,205(8),187(11),163(11),136(19),1 17(8),105(67),85(16),77(44),55(10 0)
【0035】
(参考例4)
【化16】
【0036】
窒素気流下、0℃で無水THF10mlに水素化ナトリウム0.24g(6mmol)、参考例3で合成した化合物〔4〕1.16g(5mmol)およびヨウ化メチル0.38ml(6mmol)の順次加え、続いて3時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ2−t−ブチル−1,3−ジメトキシ−1−フェニル−1−プロペン(化合物〔6〕)が1.15g収率93.2%で黄色油状物として得られた。
【0037】
1HNMR(400MHz,C6D6);δ1.07(s,9H) ,2.98(s,3H),3.05(s,3H),3.65(s,2H) ,7.07〜7.39(m,5H)ppm
IR(liquid film);2955,1086,704cm-1
Mass(m/z,%);234(M+,17),219(14),20 3(27),187(32),177(35),163(31),147 (32),121(76),105(95),77(100),55(7 1).
【0038】
(実施例2)
【化17】
【0039】
参考例4で合成した化合物〔6〕100mg(0.43mmol)およびTPP5mgをジクロロメタン10mlに溶解し、酸素雰囲気下、0〜5℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(940W)で1時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取TLCにかけ、ヘキサンとジエチルエーテルの10:1混合溶媒で展開して、3−t−ブチル−4−メトキシ−3−メトキシメチル−4−フェニル−1,2−ジオキセタン(化合物〔7〕)を77mg、収率67.7%で黄色油状物として単離した。
【0040】
1HNMR(400MHz,C6D6);δ1.50(s,9H) ,2.35(s,3H),2.85(s,3H),3.58(qAB, J=6.0Hz,2H),7.05〜7.59(m,5H)ppm
IR(liquid film);2932,1450,1255,109 9,975,704cm-1
Mass(m/z,%);234(M+−32,3),187(2),1 77(4),136(25),130(10),105(72),85 (14),77(46),55(100).
【0041】
(参考例5)
【化18】
【0042】
ジメトキシマグネシウム7.9g(92mmol)窒素雰囲気下、室温でジエチルエーテル50mlに加えて攪拌した溶液に、ジエチルエーテル30mlに溶解したマロン酸ジメチル11.0g(83mmol)を20分かけて滴下し、続いて30分間攪拌した。その溶液を冷却し、ジエチルエーテル20mlに溶解した3−アニソイルクロライド(化合物〔8〕)14.0g(82mmol)を20分かけて滴下し、続いて30分間攪拌した後、2時間還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し。硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物にジエチルエーテルを加え不溶物をろ過し、ろ液を濃縮したところ3−アニソイルマロン酸ジメチル(化合物〔9〕)が17.1g、収率78.3%で黄色油状物として得られた。
【0043】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ3.81(s,6H), 3.86(s,3H),7.12〜7.49(m,4H)ppm
IR(liquid film);3480,3009,2950,167 8,1637,1440,1396,1281,1238,1095cm -1
Mass(m/z,%);266(M+,18),234(11),13 5(100),107(27).
【0044】
(参考例6)
【化19】
【0045】
参考例5で合成した化合物〔9〕17.0g(64mmol)をDMF80mlに加え、氷冷下で攪拌した溶液に炭酸カリウム13.3g(96mmol)を加え1時間攪拌した。この溶液に、ジメチル硫酸12.9g(102mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンとジクロロメタンの1:4の混合溶媒で流しだしたところ、(3−メトキシフェニル)メトキシメチレンマロン酸ジメチル(化合物〔10〕)が8.1g、収率45.3%で単黄色油状物として得られた。
【0046】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ3.53(s,6H), 3.82(s,3H),3.84(s,3H),6.87〜7.37( m,4H)ppm
IR(liquid film);2957,1756,1739,169 3,1593,1533,1435,1217,1150,1035cm -1
Mass(m/z,%);280(M+,62),249(100),2 21(86),205(28),191(33),181(72),13 5(37).
【0047】
(参考例7)
【化20】
【0048】
参考例6で合成した化合物〔10〕7.0g(25mmol)をTHF50mlに加え、氷冷下で攪拌した溶液にメチルマグネシウムブロマイド(3M THF溶液)42ml(126mmol)を滴下し1時間攪拌し、続いて2時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をヘキサンで洗浄したところ、1,1−ビス(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシ−2−(3−メトキシフェニル)エテン(化合物〔11〕)が2.6g、収率37.1%で無色不定形固体として得られた。
【0049】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ1.21(s,6H), 1.67(s,6H),3.07(s,3H),3.81(broad s,5H),6.76〜7.35(m,4H)ppm
IR(KBr);3230,2979,1595,1485,1321,1234,1182,1094,1072,944,859,772cm-1
Mass(m/z,%);262(M+−H2O,5),247(5) ,230(60),215(31),199(29),187(30), 173(11),159(8),146(7),135(100),10 7(55).
【0050】
(参考例8)
【化21】
【0051】
参考例7で合成した化合物〔11〕1.00g(3.6mmol)をTHF20mlに加え、窒素気流下、0℃で攪拌した溶液に水素化ナトリウム0.43g(10.8mmol)を徐々に加え、30分間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル0.9ml(14.4mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ、1−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−2,2−ビス(2−メトキシプロパン−2−イル)エテン(化合物〔12〕)の粗精製物が1.24g、淡黄色油状物として得られた。
【0052】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ1.42(s,6H), 1.57(s,6H),2.72(s,3H),3.06(s,3H), 3.22(s,3H),3.80(s,3H),6.76〜7.50( m,4H)ppm
IR(liquid film);2957,1756,1739,169 8,1593,1533,1435,1217,1150,1035cm -1
Mass(m/z,%);308(M+,6),293(2),277 (4),261(4),245(4),229(3),189(3),1 81(8),173(2),135(3),107(3),89(17) ,73(100).
【0053】
(参考例9)
【化22】
【0054】
参考例7で合成した化合物〔11〕1.00g(3.6mmol)をTHF20mlに加え、窒素気流下、0℃で攪拌した溶液に水素化ナトリウム0.17g(4.3mmol)を徐々に加え、30分間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル0.34ml(5.4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ1−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1−(2−メトキシプロパン−2−イル)エテン(化合物〔13〕)の粗精製物が1.10g、淡黄色油状物として得られた。
【0055】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ1.21(s,6H), 1.61(s,6H),3.08(s,3H),3.24(s,3H), 3.82(s,3H),5.89(s,1H),6.72〜7.35( m,4H)ppm
IR(liquid film);3426,2967,2934,169 3,1482,1383,1288,1213,1170,1098,1 052,949,762cm-1
Mass(m/z,%);294(M+,5),262(15),247 (78),231(27),203(10),189(31),173 (36),149(13),135(45),107(22),96(5 3),73(100).
【0056】
(実施例3)
【化23】
【0057】
参考例7で合成した化合物〔11〕50mg(0.18mmol)およびシリカゲル担持メチレンブルー50mgを四塩化炭素15mlに加え、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(940W)で30分間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取TLCにかけ、ヘキサンと酢酸エチル3:1混合溶媒で展開して、3,3−ビス(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−1,2−ジオキセタン(化合物〔14〕)を8mg、収率14.4%で無色油状物として単離した。
【0058】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ1.47(s,3H), 1.61(s,3H),1.68(s,3H),1.70(s,3H), 3.46(s,3H),3.82(s,3H),6.84〜7.65( m,4H)ppm
【0059】
(実施例4)
【化24】
【0060】
参考例8で合成した化合物〔12〕100mg(0.32mmol)およびシリカゲル担持メチレンブル−100mgを四塩化炭素15mlに加え、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(940W)で1.5時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取TLCにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの1:4混合溶媒で展開して、3−メトキシ−3−(3−メトキシフェニル)−4,4−ビス(2−メトキシプロパン−2−イル)−1,2−ジオキセタン(化合物〔15〕)を40mg、収率36.2%で黄色油状物として単離した。
【0061】
1HNMR(400MHz,CDCl3);δ1.28(s,3H), 1.31(broad s,3H),1.50(s,3H),1.56 (s,3H),2.06(s,3H),3.27(s,3H),3.86 (m,3H),6.99〜7.55(m,4H)ppm
IR(liquid film);2979,2937,1729,166 4,1595,1484,1278,1256,1072,1041,7 82cm-1
Mass(m/z,%);308(M+−32,4),280(14), 262(5),247(9),235(22),208(54),175 (100),135(31),73(100).
【0062】
(参考例10)
【化25】
【0063】
ジイソプロピルアミン13.0ml(92.8mmol)を無水THF75mlにアルゴン雰囲気下、室温で加え攪拌した溶液に、ブチルリチウム(1.62Mヘキサン溶液)55.0ml(89.1mmol)を加え30分間攪拌した。この溶液を−78℃に冷却し、t−ブチル酢酸エチル15.0ml(89.5mmol)を加え20分間攪拌し、続いて、3−メトキシ安息香酸メチル〔16〕10.05g(60.5mmol)を加えた。この溶液を−78℃で2時間40分間攪拌し、続いて0℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてジクロロメタンで流し出したところ、2−t−ブチル−2−(3−メトキシベンゾイル)酢酸エチル(化合物〔17〕)が12.24g、収率72.7%で無色油状物として得られた。
【0064】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.15(s,9H), 1.18(t,J=7.2Hz,3H),3.86(s,3H),4.1 3(q,J=7.2Hz,2H),4.28(s,1H),7.11(d with fine coupling,J=8.3Hz,1H), 7.37(dd,J=8.3 and 7.6Hz,1H),7.48 (s with fine coupling,1H),7.54(d, J=7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2964,2912,1736,169 6,1598,1582cm-1
Mass(m/z,%);278(M+,10),222(26),17 6(18),135(100)
【0065】
(参考例11)
【化26】
【0066】
参考例10で合成した化合物〔17〕1.30g(4.68mmol)を無水DMSO10mlに加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌した溶液にt−ブトキシカリウム1.02g(9.09mmol)を加え15分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却し、ジメチル硫酸0.80ml(8.44mmol)を滴下し、50分間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの15:2の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−メトキシ−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン酸エチル(化合物〔18〕)が1.15g、収率84.2%で無色油状物として得られた。
【0067】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.91(t,J=7. 1Hz,3H),1.29(s,9H),3.33(s,3H),3.8 0(s,3H),3.86(q,J=7.1Hz,2H),6.81〜 6.96(m,3H),7.22(t,J=7.8Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2960,1720,1634,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);292(M+,60),278(31),27 7(100),247(21),231(21),135(35).
【0068】
(参考例12)
【化27】
【0069】
参考例11で合成した化合物〔18〕2.49g(8.53mmol)を無水トルエン30mlに加え、アルゴン雰囲気下、−78℃で攪拌した。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(25%トルエン溶液)10.0ml(17.6mmol)を加え1時間20分間攪拌した。反応混合物に発砲がなくなるまでメタノールを加えた後水と酢酸エチルの混合溶液に投じ、セライトロ過後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮したところ、2−t−ブチル−3−メトキシ−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン−1−オール(化合物〔19〕)が2.08g、収率97.6%で無色油状物として得られた。
【0070】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.32(s,9H), 3.24(s,3H),3.82(s,3H),3.94(d,J=5. 5Hz,2H),6.85〜6.95(m,3H),7.24〜7.32 (m,1H)ppm
IR(liquid film);3464,2956,1636,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);250(M+,67),235(89),21 9(35),217(73),193(100),187(21),13 5(28)133(27).
【0071】
(参考例13)
【化28】
【0072】
参考例12で合成した化合物〔19〕2.50g(10.0mmol)を無水DMF15mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム420mg(10.5mmol)を加え110℃で10分間加熱攪拌した。この溶液にネオペンチルブロマイド1.50ml(11.9mmol)を加え、110℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔20〕)が2.18g、68.1%の収率で無色油状物として得られた。
【0073】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.91(s,9H), 1.27(s,9H),2.83(s,2H),3.25(s,3H), 3.61(s,2H),3.81(s,3H),6.86(ddd,J= 8.2,2.6 and 1.0Hz,1H),6.92(s with fine coupling,1H),7.00(d with fi ne coupling,J=7.5Hz,1H).7.23(dd,J =8.2 and 7.5Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2868,1636,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);320(M+,31),263(73),24 9(19),234(19),233(43),219(42),217 (41),203(21),193(100),187(21),177 (29),121(29),111(25),97(33),83(2 8),71(37),57(55).
【0074】
(参考例14)
【化29】
【0075】
60%水素化ナトリウム530mg(13.3mmol)を無水DMF20mlに、アルゴン雰囲気下、0℃で懸濁した溶液に、エタンチオール1.0ml(13.5mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間攪拌後、参考例13で合成した化合物〔20〕2.16g(6.75mmol)を無水DMF15mlに溶解して加え、3時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔21〕)が1.23g、収率59.5%で無色油状物として得られた。
【0076】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.92(s,9H), 1.26(s,9H),2.83(s,2H),3.25(s,3H), 3.58(s,2H),6.80(ddd,J=8.1,2.6 and 1.0Hz,1H),6.90(dd,J=2.6 and 1.5H z,1H),6.98(d with fine coupling,J =7.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.1 and 7.6H z,1H)ppm
IR(liquid film);3400,2960,2908,287 2,1652,1596,1482cm-1
Mass(m/z,%);306(M+,25),249(56),21 9(60),205(39),204(62),203(34),189 (36),179(47),161(29),153(29),121 (100).
【0077】
(参考例15)
【化30】
【0078】
参考例14で合成した化合物〔21〕411mg(1.34mmol)を無水トルエン5mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.22ml(1.58mmol)、続いて2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.125ml(1.35mmol)を加え、0℃で30分間、続いて室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルを加え不溶物をロ過し、ロ液を濃縮したところ、3−(2−t−ブチル−1−メトキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルエチレンホスフェート(化合物〔22〕)の粗精製物が570mg,無色油状物として得られた。
【0079】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.93(s,9H), 1.26(s,9H),2.84(s,2H),3.25(s,3H), 3.56(s,2H),4.27〜4.41(m,2H),4.43〜 4.57(m,2H),7.15〜7.35(m,4H)ppm
【0080】
(参考例16)
【化31】
【0081】
参考例15で合成した化合物〔22〕570mg(1.38mmol)を無水DMF5mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)69mg(1.34mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物をヘキサンに溶解し水で抽出し抽出層を凍結乾燥したところ、ナトリウム 3−(2−t−ブチル−1−メトキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニル−2′−シアノエチルホスフェート(化合物〔23〕)の粗精製物が589mg,不定型固体として得られた。
【0082】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.95(s,9H), 1.31(s,9H),2.81(t,J=6.3Hz,2H),2.8 6(s,2H),3.29(s,3H),3.68(s,2H),4.1 5(dt,J=7.7 and 6.3Hz,2H),7.10〜7.3 5(m,4H)ppm
IR(KBr);2958,2868,2260,1601,1579,1482,1262,1104cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);485(〔M+H+Na〕+ ,26),484(〔M+Na〕+,100),382(24), 125(55).
【0083】
(参考例17)
【化32】
【0084】
参考例16で合成した化合物〔23〕485mg(1.05mmol)をTHF2mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に28%アンモニア水3.0mlおよび水1.0mlを加え3日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物をヘキサンに溶解し、水で抽出した。抽出層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム 3−(2−t−ブチル−1−メトキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルホスフェート(化合物〔24〕が460mg,不定型固体として得られた。
【0085】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.94(s,9H), 1.31(s,9H),2.85(s,2H),3.29(s,3H), 3.69(s,2H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),7.2 0(s,1H),7.25(dd,J=7.4 and 8.0Hz,1 H),7.35(broad d,J=8.0Hz,1H)ppm
IR(KBr);2958,2866,1598,1579,1481,1217,1084cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);431(〔M+H−NH4+ Na〕+,48),343(30),329(35),125(10 0).
【0086】
(実施例5)
【化33】
【0087】
参考例17で合成した化合物〔24〕69mg(0.162mmol)およびTPP2mgをジクロロメタン15mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)により2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけジクロロメタン、ジクロロメタンとメタノールの4:1および2:1の混合溶媒で順次流し出したところ、3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン アンモニウム ナトリウム塩(化合物〔25〕)が23mg,不定型固体として得られた。
【0088】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.73(s,9H), 1.33(s,9H),2.25(d,J=8.2Hz,1H),2.6 4(d,J=8.2Hz,1H),3.07(s,3H),3.47( d,J=10.2Hz,1H),3.84(d,J=10.2Hz,1 H),7.13〜7.55(m,4H)ppm
【0089】
(実施例6)
【化34】
【0090】
実施例5で合成した化合物〔25〕13mg(0.028mmol)を0.01N炭酸水素ナトリウム水溶液2.8ml(0.028mmol)に溶解した後、凍結乾燥を行ったところ、3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔26〕)が13mg,不定型固体として得られた。
【0091】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.74(s,9H), 1.33(s,9H),2.28(d,J=8.2Hz,1H),2.6 3(d,J=8.2Hz,1H),3.06(s,3H),3.44( d,J=10.2Hz,1H),3.84(d,J=10.2Hz,1 H),7.00〜7.60(m,4H)ppm
IR(KBr);2960,2872,1590,1484,1296,1272,1108,992cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);485(〔M+Na〕+,2 1),463(〔M+H〕+,38),401(26),379(1 4),299(52),277(73),125(43),115(10 0).
【0092】
(参考例18)
【化35】
【0093】
参考例14で合成した化合物〔21〕168mg(0.549mmol)をDMF2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール66mg(0.969mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン100mg(0.663mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔27〕)が158mg,収率68.5%で無色油状物として得られた。
【0094】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ0.19(s,6H), 0.90(s,9H),0.98(s,9H),1.26(s,9H), 2.81(s,2H),2.33(s,3H),3.62(s,2H), 6.73〜6.87(m,2H),6.97〜7.03(m,1H), 7.14〜7.19(m,1H)ppm
【0095】
(実施例7)
【化36】
【0096】
参考例18で合成した化合物〔27〕50mg(0.119mmol)およびTPP5mgをジクロロメタン10mlに溶解し、酸素雰囲気下、−78℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(940W)で2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−1,2−ジオキセタン(化合物〔28〕)が35mg,収率65%で無色油状物として得られた。
【0097】
1HNMR(90MHz,CDCl3);δ0.20(s,6H), 0.68(s,9H),0.99(s,9H),1.29(s,9H), 2.38(qAB,J=8.4Hz,2H),3.04(s,3H), 3.63(qAB,J=10.0Hz,2H),6.78〜6.89 (m,1H),7.00〜7.24(m,3H)ppm
IR(liquid film);2960,1600,1480,1280,1100,920,840cm-1
【0098】
(参考例19)
【化37】
【0099】
ジイソプロピルアミン25.0ml(0.178mol)を無水THF200mlにアルゴン雰囲気下、室温で加え、攪拌した溶液にブチルリチウム(1.62Mヘキサン溶液)110ml(0.178mol)を加え、1時間攪拌した。この溶液を−78℃に冷却し、t−ブチル酢酸エチル30.0ml(0.178mol)を加え30分間攪拌し、続いて、3−ベンジルオキシ安息香酸メチル(化合物〔29〕)21.0g(86.8mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの9:1の混合溶媒で流し出したところ、2−(3−ベンジルオキシベンゾイル)−2−t−ブチル酢酸エチル(化合物〔30〕)が28.31g、収率92.2%で得られた。
【0100】
mp:53.5〜54.0℃(無色微粒状晶、メタノールより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.14(s,9H), 1.18(t,J=7.1Hz,3H),4.13(q,J=7.1H z,2H),4.26(s,1H),5.11(s,2H),7.18 (d with fine coupling,J=8.2Hz,1H) ,7.32〜7.48(m,6H),7.52〜7.59(m,2H)p pm
IR(KBr);2964,1728,1696,1592cm-1
Mass(m/z,%);354(M+,19),298(18),21 1(39),91(100).
【0101】
(参考例20)
【化38】
【0102】
参考例19で合成した化合物〔30〕28.1g(79.4mmol)を無水DMSO200mlに加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌した溶液にt−ブトキシカリウム20.1g(0.179mol)を加え15分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却し、ジメチル硫酸15.0ml(0.158mol)を15分間かけて滴下した後、室温で30分間攪拌した。この溶液を0℃に冷却し、t−ブトキシカリウム7.30g(65.1mmol)続いてジメチル硫酸5.4ml(56.9mmol)を2回に分けて加え4時間30分間、室温で攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、3−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−t−ブチル−3−メトキシ−2−プロペン酸エチル(化合物〔31〕)が24.9g、収率85.2%で無色油状物として得られた。
【0103】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.90(t,J=7. 1Hz,3H),1.29(s,9H),3.30(s,3H),3.8 5(q,J=7.1Hz,2H),5.06(s,2H),6.90〜 7.01(m,3H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.2 8〜7.47(m,5H)ppm
IR(liquid film);2960,1718,1636,159 6,1580cm-1
Mass(m/z,%);368(M+,59),354(25),35 3(100),91(83).
【0104】
(参考例21)
【化39】
【0105】
参考例20で合成した化合物〔31〕19.63g(53.3mmol)を無水トルエン150mlに加え、アルゴン雰囲気下、−78℃で攪拌した。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(25%トルエン溶液)70.0ml(0.123mol)を加え45分間攪拌した。この溶液にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム(25%トルエン溶液)7.0ml(12.3mmol)を加え2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物よりヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で結晶化したところ、3−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−t−ブチル−3−メトキシ−2−プロペン−1−オール(化合物〔32〕)が8.70g、収率50.0%で得られた。ロ液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、化合物〔32〕が6.80g、収率39.1%で得られた。
【0106】
mp:59.5〜60.0℃(無色粒状晶、ヘキサンと酢酸エチルより再結 晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.94(t,J=5. 4Hz,1H),1.31(s,9H),3.23(s,3H),3.9 2(d,J=5.4Hz,2H),5.09(s,2H),6.90〜 7.00(m,3H),7.25〜7.47(m,6H)ppm
IR(KBr);3464,2956,1634,1588cm-1
Mass(m/z,%);326(M+,46),311(43),26 9(39),91(100).
【0107】
(参考例22)
【化40】
【0108】
参考例21で合成した化合物〔32〕772mg(2.37mmol)を1−ブロモウンデカン2.0ml(8.96mmol)に加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に50%水酸化ナトリウム水溶液2.0ml(25.0mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド89mg(0.276mmol)を加え、80℃で3時間加熱攪拌した。この溶液にさらにテトラブチルアンモニウムブロマイド99mg(0.307mmol)を加え3時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、1−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−t−ブチル−1−メトキシ−3−ウンデカノキシ−1−プロペン(化合物〔33〕)が448mg、収率39.4%で無色油状物として得られた。
【0109】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.84〜0.92( m,3H),1.20〜1.36(m,16H),1.28(s,9H) ,1.44〜1.56(m,2H),3.20(t,J=6.6Hz,2 H),3.23(s,3H),3.67(s,2H),5.07(s,2 H),6.95(d with fine coupling,J=8. 2Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.05(s with fine coupling,1H),7.25(dd,J =8.2 and 7.6Hz,1H),7.28〜7.48(m,5 H)ppm
IR(liquid film);2928,2856,1636,159 6,1580cm-1
Mass(m/z,%);480(M+,28),424(31),42 3(100),333(19),109(16),91(67).
【0110】
(参考例23)
【化41】
【0111】
参考例22で合成した化合物〔33〕718mg(1.50mmol)および10% Pd−C 125mgを酢酸エチル7mlとメタノール2mlの混合溶媒に加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物をセライトロ過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−3−ウンデカノキシ−1−プロペン(化合物〔34〕)が528mg、収率90.5%で無色油状物として得られた。
【0112】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.84〜0.92( m,3H),1.18〜1.35(m,16H),1.27(s,9H) ,1.43〜1.59(m,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2 H),3.24(s,3H),3.66(s,2H),6.80(dd d,J=8.0,2.6 and 0.8Hz,1H),6.86(s with fine coupling,1H),6.95(d wit h fine coupling,J=7.6Hz,1H),7.21 (dd,J=8.0 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3384,2928,2856,163 6,1596,1584cm-1
Mass(m/z,%);390(M+,16),334(23),33 3(100),219(17),203(32),179(22),16 1(20).
【0113】
(参考例24)
【化42】
【0114】
参考例23で合成した化合物〔34〕84mg(0.215mmol)をDMF1.5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール30mg(0.441mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン60mg(0.398mmol)を加え、2時間攪拌した。この溶液にさらにイミダゾール18mg(0.264mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン36mg(0.239mmol)を加え1時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−3−ウンデカノキシ−1−プロペン(化合物〔35〕)が100mg,収率92.1%で無色油状物として得られた。
【0115】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.19(s,6H), 0.84〜0.92(m,3H),0.99(s,9H),1.18〜 1.35(m,16H),1.28(s,9H),1.42〜1.53 (m,2H),3.17(t,J=6.6Hz,2H),3.23(s, 3H),3.68(s,2H),6.80(ddd,J=8.1,2.5 and 0.9Hz,1H),6.84(s with fine c oupling,1H),6.96(d with fine coup ling,J=7.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.1 an d 7.6Hz,1H)ppm
【0116】
(実施例8)
【化43】
【0117】
参考例24で合成した化合物〔35〕60mg(0.119mmol)およびTPP5mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、分取TLCにかけ、ヘキサンとベンゼンの20:1混合溶媒で展開して、3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−3−ウンデカノキシメチル−1,2−ジオキセタン(化合物〔36〕)を38mg、収率59.6%で無色油状物として単離した。
【0118】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.20(s,6H), 0.84〜0.92(m,3H),0.99(s,9H),1.02〜 1.35(m,18H),1.28(s,9H),2.47(dt,J= 9.0 and 6.2Hz,1H),2.87(dt,J=9.0 a nd6.4Hz,1H),3.03(s,3H),3.50(d,J= 10.1Hz,1H),3.72(d,J=10.1Hz,1H),6. 84(ddd,J=8.0,2.4 and 1.0Hz,1H),6. 90〜7.18(m,2H),7.24(t,J=8.0Hz,1H)p pm
【0119】
(参考例25)
【化44】
【0120】
参考例12で合成した化合物〔19〕1.164g(4.66mmol)を無水DMF12mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム340mg(8.50mmol)およびベンジルブロマイド0.83ml(6.98mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ、3−ベンジルオキシ−2−t−ブチル−1−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−1−プロペン(化合物〔37〕)が1.099g,収率69.4%で無色油状物として得られた。
【0121】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.30(s,9H), 3.25(s,3H),3.76(s,2H),3.78(s,3H), 4.31(s,2H),6.87(ddd,J=8.2,2.6 and 1.1Hz,1H),6.93〜7.00(m,2H),7.19〜 7.39(m,6H)ppm
IR(liquid film);2956,1634,1596,1580cm-1
Mass(m/z,%);340(M+,36),283(30),23 4(75),233(29),219(32),217(46),203 (23),193(100),187(24),177(67),91 (88).
【0122】
(参考例26)
【化45】
【0123】
参考例25で合成した化合物〔37〕487mg(1.43mmol)および60%水素化ナトリウム150mg(3.75mmol)をDMF6mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にエタンチオール0.23ml(3.11mmol)を加え、10分間攪拌した後、120℃で2時間加熱攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流し出したところ、3−ベンジルオキシ−2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔38〕)が218mg,収率46.7%で得られた。
【0124】
mp:93.0〜94.0℃(無色粒状晶、ヘキサンより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.29(s,9H), 3.24(s,3H),3.76(s,2H),4.32(s,2H), 4.72(s,1H),6.79(ddd,J=8.1,2.5 and 0.7Hz,1H),6.85(broad s,1H),6.94 (dwith fine coupling,J=7.7Hz,1H) ,7.19(dd,J=8.1 and 7.7Hz,1H),7.20 〜7.35(m,5H)ppm
IR(KBr);3272,2956,2908,1638,1594cm -1
Mass(m/z,%);326(M+,36),269(32),22 0(76),219(27),205(33),203(60),179 (82),163(68),161(36),91(100).
【0125】
(参考例27)
【化46】
【0126】
参考例26で合成した化合物〔38〕127mg(0.390mmol)を無水DMF2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール55mg(0.808mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン85mg(0.564mmol)を加え、1晩攪拌した。反応溶液を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの100:1の混合溶媒で流し出したところ、3−ベンジルオキシ−2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔39〕)が144mg,収率84.0%で無色油状物として得られた。
【0127】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.17(s,6H), 0.97(s,9H),1.29(s,9H),3.23(s,3H), 3.77(s,2H),4.29(s,2H),6.80(ddd,J= 8.0,2.5 and 1.0Hz,1H),6.85(s with fine coupling,1H),6.97(d with fi ne coupling,J=7.6Hz,1H),7.18(dd,J =8.0 and 7.6Hz,1H),7.17〜7.35(m,5 H)ppm
IR(liquid film);2956,2936,1634,159 8,1580,1262cm-1
Mass(m/z,%);440(M+,22),383(19),33 5(28),334(100),333(29),293(52),27 7(42),235(13),91(65).
【0128】
(実施例9)
【化47】
【0129】
参考例27で合成した化合物〔39〕49mg(0.111mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン20mlに加え、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で4時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの200:1の混合溶媒で流し出したところ、3−ベンジルオキシメチル−3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−1,2−ジオキセタン(化合物〔40〕)が42mg,収率79.9%で無色油状物として得られた。
【0130】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.17(broad s,6H),0.98(s,9H),1.29(s,9H),3.05 (s,3H),3.57(d,J=10.2Hz,1H),3.71( d,J=11.5Hz,1H),3.84(d,J=10.2Hz,1 H),3.84(d,J=11.5Hz,1H),6.83〜6.90 (m,1H),6.95〜7.30(m,8H)ppm
IR(liquid film);2960,2936,1602,158 6,1256,1096cm-1
Mass(m/z,%);472(M+,trace),440(2), 266(26),210(22),209(100),177(20), 149(11),91(41).
【0131】
(参考例28)
【化48】
【0132】
参考例10で合成した化合物〔17〕4.00g(14.4mmol)を無水DMSO30mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した溶液にt−ブトキシカリウム3.26g(29.1mmol)を加え15分間攪拌した。この溶液にイソプロピルブロマイド2.7ml(28.8mmol)を加え、4時間攪拌した。この溶液にt−ブトキシカリウム11.02g(98.2mmol)およびイソプロピルブロマイド9.3ml(99.0mmol)を24時間かけて5回に分けて加えた。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの9:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−イソプロポキシ−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン酸エチル(化合物〔41〕)が3.73g,収率81.0%で無色油状物として得られた。
【0133】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.86(t,J=7. 1Hz,3H),1.15(d,J=6.2Hz,6H),1.30( s,9H),3.79(s,3H),3.79(q,J=7.1Hz,2 H),3.87(hept,J=6.2Hz,1H),6.83(dd d,J=8.2,2.6 and 0.8Hz,1H),6.87(s with fine coupling,1H),6.91(dd,J= 7.5and 0.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.2 a nd 7.5Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2976,1718,1632,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);320(37),275(12),263(15),233(24),232(94),217(55),176(20),135(100).
【0134】
(参考例29)
【化49】
【0135】
参考例28で合成した化合物〔41〕3.72g(11.6mmol)を無水トルエン35mlに加え、アルゴン雰囲気下、−78℃で攪拌した。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(25%ヘキサン溶液)15.0ml(26.4mmol)を加え4時間攪拌した。反応混合物を0℃で攪拌した水と酢酸エチルの混合溶液に投じ20分間攪拌後、セライトろ過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−イソプロポキシ−3−(3−メトキシフェニル)−2−プロペン−1−オール(化合物〔42〕)が2.47g,収率76.4%で無色油状物として得られた。
【0136】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.89(t,J=5. 6Hz,1H),1.12(d,J=6.2Hz,6H),1.33( s,9H),3.75(hept,J=6.2Hz,1H),3.82 (s,3H),3.89(d,J=5.6Hz,2H),6.82〜6. 92(m,3H),7.23〜7.31(m,1H)ppm
IR(liquid film);3460,2976,1628,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);278(M+,31),261(20),21 9(46),218(24),203(54),135(100),10 7(20).
【0137】
(参考例30)
【化50】
【0138】
参考例29で合成した化合物〔42〕1.195g(4.30mmol)を無水DMF12mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム325mg(8.13mmol)およびネオペンチルブロマイド1.20ml(9.53mmol)を加え100℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−イソプロポキシ−1−(3−メトキシフェニル)−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔43〕)が1.194g,収率79.8%で無色油状物として得られた。
【0139】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.88(s,9H), 1.12(d,J=6.2Hz,6H),1.29(s,9H),2.7 6(s,2H),3.56(s,2H),3.77(hept,J=6. 2Hz,1H),3.80(s,3H),6.84(ddd,J=8. 0,2.7 and 1.0Hz,1H),6.87(s with f ine coupling,1H),6.94(d with fine coupling,J=7.5Hz,1H),7.22(dd wit h fine coupling,J=8.0 and 7.5Hz,1 H)ppm
IR(liquid film);2956,2868,1632,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);348(M+,50),291(40),26 1(18),219(43),218(23),203(75),179 (27),135(100),107(18).
【0140】
(参考例31)
【化51】
【0141】
60%水素化ナトリウム389mg(9.73mmol)を無水DMF15mlに、アルゴン雰囲気下、0℃で縣濁した溶液に、エタンチオール0.8ml(10.8mmol)を加え20分間攪拌した。この溶液に参考例30で合成した化合物〔43〕1.522g(4.37mmol)を無水DMF10mlに溶解して加え、120℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1、続いて4:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔44〕)が1.208g,収率82.7%で淡黄色油状物として得られた。
【0142】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.90(s,9H), 1.12(d,J=6.1Hz,6H),1.27(s,9H),2.7 6(s,2H),3.53(s,2H),3.79(hept,J=6. 1Hz,1H),4.65(s,1H),6.78(ddd,J=8. 1,2.6 and 0.9Hz,1H),6.84(s with f ine coupling,1H),6.92(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H),7.18(dd,J= 8.1and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3400,2960,2872,1628cm-1
Mass(m/z,%);334(M+,41),277(35),24 7(23),205(55),204(37),189(72),165 (26),121(100),93(16).
【0143】
(参考例32)
【化52】
【0144】
参考例31で合成した化合物〔44〕122mg(0.365mmol)を無水DMF2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン110mg(0.730mmol)を加え、1晩攪拌した。反応混合物を水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの25:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン(化合物〔45〕)が121mg,収率73.9%で無色油状物として得られた。
【0145】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.18(s,6H), 0.87(s,9H),0.98(s,9H),1.11(d,J=6. 2Hz.6H),1.28(s,9H),2.75(s,2H),3.5 8(s,2H),3.74(hept,J=6.2Hz,1H),6.7 5〜6.82(m,2H),6.93(d with fine cou pling,J=7.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.6 a nd 7.4Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2864,1630,159 6,1578,1260,1086cm-1
Mass(m/z,%);448(M+,100),391(70),3 61(26),319(56),318(25),303(52),27 9(30),261(74),235(45).
【0146】
(実施例10)
【化53】
【0147】
参考例32で合成した化合物〔45〕68mg(0.152mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で2時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの100:1の混合溶媒で流し出したところ、3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−1,2−ジオキセタン(化合物〔46〕)が52mg,収率71.4%で無色油状物として得られた。
【0148】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.21(broad s,6H),0.72(s,9H),0.90〜1.10(m,12H) ,1.15〜1.30(m,3H),1.32(s,9H),2.10〜 2.24(m,1H),2.56(d,J=8.3Hz.1H),3.3 2(d,J=10,1Hz,1H),3.40〜3.64(m,2H), 6.70〜6.96(m,2H),7.14〜7.40(m,2H)pp m
IR(liquid film);2960,2936,2868,160 2,1586,1256,1100cm-1
Mass(m/z,%);448(M+−32,7),294(45), 238(25),237(67),235(25),196(36),1 95(100),167(19),135(21),71(54),57 (70).
【0149】
(参考例33)
【化54】
【0150】
参考例21で合成した化合物〔32〕652mg(2.00mmol)および2−(2−メトキシエトキシ)エチルブロマイド0.55ml(4.05mmol)をTHF4mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に水酸化ナトリウム408mg(10.2mmol),テトラブチルアンモニウムブロマイド67mg(0.208mmol)および水0.1mlを加え、8時間40分間加熱還流した。この溶液にさらに2−(2−メトキシエトキシ)エチルブロマイド0.60ml(4.42mmol),水酸化ナトリウム530mg(13.3mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド69mg(0.214mmol)を加え1晩加熱還流した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、1−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−t−ブチル−1−メトキシ−3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−プロペン(化合物〔47〕)が591mg,収率69.0%で無色油状物として得られた。
【0151】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.28(s,9H), 3.22(s,3H),3.34(s,3H),3.37〜3.42( m,2H),3.46〜3.51(m,2H),3.54〜3.61( m,4H),3.77(s,2H),5.07(s,2H),6.92〜 7.02(m,3H),7.22〜7.48(m,6H)ppm
IR(liquid film);2876,1636,1596,1580cm-1
Mass(m/z,%);428(M+,49),371(10),30 9(16),308(13),293(26),251(67),217 (29),91(100).
【0152】
(参考例34)
【化55】
【0153】
参考例33で合成した化合物〔47〕451mg(1.05mmol)および10%Pd−C,54mgを酢酸エチルとメタノールの5:2の混合溶媒7mlに加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの2:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−プロペン(化合物〔48〕)が300mg,収率84.2%で無色油状物として得られた。
【0154】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.26(s,9H), 3.29(s,3H),3.40〜3.46(m,2H),3.44( s,3H),3.62(s,2H),3.60〜3.74(m,6H), 6.80〜6.87(m,2H),7.18〜7.25(m,2H)pp m
IR(liquid film);3380,2956,2928,287 6,1634,1596,1582cm-1
Mass(m/z,%);338(M+,77),281(33),21 9(30),218(23),203(73),161(100),10 3(36),59(31).
【0155】
(参考例35)
【化56】
【0156】
参考例34で合成した化合物〔48〕135mg(0.399mmol)を無水DMF2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.11ml(0.789mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン78mg(0.518mmol)を加え、1.5時間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.10ml(0.717mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン58mg(0.385mmol)をさらに加え、1時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの4:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−プロペン(化合物〔49〕)が173mg,収率95.8%で無色油状物として得られた。
【0157】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.19(s,6H), 0.99(s,9H),1.28(s,9H),3.22(s,3H), 3.37(s,3H),3.34〜3.40(m,2H),3.49〜 3.62(m,6H),3.78(s,2H),6.77〜6.83( m,2H),6.95(d with fine coupling,J =7.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.7 and 7.6H z,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2936,2864,163 6,1596,1578cm-1
Mass(m/z,%);452(M+,55),395(11),33 3(27),317(45),376(29),275(100).
【0158】
(実施例11)
【化57】
【0159】
参考例35で合成した化合物〔49〕54mg(0.119mmol)およびTPP10mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で8時間光照射を行った。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの25:1の混合溶媒で流し出したところ、3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシメチル]−1,2−ジオキセタン(化合物〔50〕)が38mg,収率65.7%で淡黄色油状物として得られた。
【0160】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.20(s,6H), 0.99(s,9H),1.28(s,9H),2.66〜2.77( m,1H),2.99〜3.10(m,1H),3.04(s,3H), 3.20〜3.32(m,2H),3.35(s,3H),3.40〜 3.52(m,4H),3.61(d,J=10.3Hz,1H),3. 77(d with fine coupling,J=10.3Hz, 1H),6.81〜6.87(m,1H),6.92〜7.30(m,3 H)ppm
IR(liquid film);2936,2888,1604,158 6,1256,1104cm-1
Mass(m/z,%);452(M+−32,1),266(27), 210(22),209(100),177(19).
【0161】
(参考例36)
【化58】
【0162】
参考例12で合成した化合物〔19〕960mg(3.84mmol)を無水DMF10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム330mg(8.25mmol)及びヨウ化エチル0.6ml(7.50mmol)を順次加え、室温で5.5時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−エトキシ−1−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−1−プロペン(化合物〔51〕)が1.00g、収率93.7%で無色油状物として得られた。
【0163】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.13(t,J=7. 0Hz,3H),1.29(s,9H),3.25(s,3H),3.2 9(q,J=7.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.82( s,3H),6.84〜6.90(m,1H),6.94〜6.99( m,2H),7.22〜7.29(m,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2868,1636,159 8,1580cm-1
Mass(m/z,%);278(M+,31),263(8),233 (22),221(100),217(42).
【0164】
(参考例37)
【化59】
【0165】
参考例36で合成した化合物〔51〕1.00g(3.60mmol)および60%水素化ナトリウム305mg(7.63mmol)を無水DMF10mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にエタンチオール0.53ml(7.16mmol)を加え10分間攪拌し、続いて120℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの7:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−エトキシ−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔52〕)が492mg,収率51.8%で無色油状物として得られた。
【0166】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.13(t,J=7. 0Hz,3H),1.28(s,9H),3.24(s,3H),3.2 9(q,J=7.0Hz,2H),3.69(s,2H),4.78〜 4.83(m,1H),6.81(ddd,J=8.0,2.6 and 0.9Hz,1H),6.87(s with fine coupl ing,1H),6.94(d with fine couplin g,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J=8.0 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);3320,2956,2872,163 4,1596,1582cm-1
Mass(m/z,%);264(M+,30),249(6),219 (13),207(100),203(64),161(51).
【0167】
(参考例38)
【化60】
【0168】
参考例37で合成した化合物〔52〕124mg(0.470mmol)を無水DMF1.5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール69mg(1.01mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン137mg(0.909mmol)を加え8時間40分間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンとジクロロメタンの1:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−3−エトキシ−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔53〕)が152mg,収率85.6%で無色油状物として得られた。
【0169】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.20(s,6H), 0.99(s,9H),1.12(t,J=7.0Hz,3H),1.2 8(s,9H),3.23(s,3H),3.26(q,J=7.0H z,2H),3.70(s,2H),6.80(ddd,J=8.1, 2.5and 1.0Hz,1H),6.86(s with fin e coupling,1H),6.95(d with fine c oupling,J=7.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.1 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2936,2864,163 4,1598,1578,1260,1086cm-1
Mass(m/z,%);378(M+,31),333(13),32 2(25),321(100),319(15),317(31).
【0170】
(実施例12)
【化61】
【0171】
参考例38で合成した化合物〔53〕105mg(0.278mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン30mlに溶解し、酸素雰囲気下0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で7時間光照射を行った。反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムにかけヘキサンとジクロロメタンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−3−エトキシメチル−4−メトキシ−1,2−ジオキセタン(化合物〔54〕)が88mg,収率77.3%で淡黄色油状物として得られた。
【0172】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.20(s,3H), 0.20(s,3H),0.81(t,J=7.0Hz,3H),0.9 9(s,9H),1.28(s,9H),2.48〜2.62(m,1 H),2.94(dq,J=9.2 and 7.0Hz,1H),3. 04(s,3H),3.52(d,J=10.1Hz,1H),3.71 (d,J=10.1Hz,1H),6.80〜7.30(m,4H)pp m
IR(liquid film);2960,2936,1604,158 6,1256,1106cm-1
Mass(m/z,%);378(M+−32,8),321(13), 266(25),208(24),209(100),177(33), 149(18).
【0173】
(参考例39)
【化62】
【0174】
参考例37で合成した化合物〔52〕483mg(1.83mmol)を無水トルエン6mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.31ml(2.22mmol)続いて、2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.175ml(1.89mmol)を加え、0℃で10分間、続いて室温で50分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した。濾液を濃縮したところ、3−(2−t−ブチル−3−エトキシ−1−メトキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルエチレンホスフェート(化合物〔55〕)の粗精製物が無色油状物として得られた。
【0175】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.15(t,J=7. 0Hz,3H),1.28(s,9H),3.24(s,3H),3.3 0(q,J=7.0Hz,2H),3.66(s,2H),4.26〜 4.60(m,4H),7.12〜7.38(m,4H)ppm
【0176】
(参考例40)
【化63】
【0177】
参考例39で合成した化合物〔55〕の粗精製物680mgを無水DMF8mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)94mg(1.82mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、28%アンモニア水5mlおよびTHF2mlを加え1日攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に溶解しヘキサンで洗浄した。水層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム 3−(2−t−ブチル−3−エトキシ−1−メトキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルホスフェート(化合物〔56〕)の粗精製物が、733mg、無色不定形固体として得られた。
【0178】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ1.13(t,J=7. 0Hz,3H),1.31(s,9H),3.28(s,3H),3.2 9(q,J=7.0Hz,2H),3.79(s,2H),7.03(d with fine coupling,J=7.1Hz,1H), 7.20(broad s,1H),7.29(dd,J=8.3 an d 7.1Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H)ppm IR(KBr);2960,2868,1634,1600,1580,12 96,1110cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);389(〔M+H−NH4+ Na〕+,28),343(24),329(23),125(10 0),115(19).
【0179】
(実施例13)
【化64】
【0180】
参考例40で合成した化合物〔56〕106mg(0.277mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン30mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)により8時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、濃縮物にメタノールを加えて不溶物を濾過し、再度濃縮した。濃縮物をメタノール(2ml)と0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)の混合溶媒に溶解し、0.45μのポリテトラフルオロエチレン製のフィルターで濾過した。濾液中0.3mlをポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液とアセトニトリルのグラジエント で溶出させた画分を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にメタノールを加え可溶部分を濃縮したところ、3−t−ブチル−3−エトキシメチル−4−メトキシ−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔57〕)の粗精製物が、無色不定形固体として得られた。
【0181】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.87(t,J=7. 0Hz,3H),1.30(s,9H),2.54〜2.68(m、1 H),2.97(dq,J=9.0 and 7.0Hz,1H),3. 05(s,3H),3.51(d,J=10.2Hz,1H),3.76 (d,J=10.2Hz,1H),6.96〜7.10(m,1H), 7.24〜7.44(m,2H),7.56〜7.68(m,1H)pp m
Mass(FAB−pos,m/z,%);443(〔M+Na〕+,2 0),421(〔M+H〕+,24),299(22),277(2 3),207(17),115(100).
【0182】
(参考例41)
【化65】
【0183】
参考例12で合成した化合物〔19〕316mg(1.26mmol)を無水DMF4mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール180mg(2.64mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン286mg(1.90mmol)を加え1時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてヘキサンとジクロロメタンの2:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−1−プロペン(化合物〔58〕)が438mg、収率95.2%で無色油状物として得られた。
【0184】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ−0.12(s,6H) ,0.86(s,9H),1.28(s,9H),3.23(s,3H) ,3.81(s,3H),3.89(s,2H),6.82〜6.91 (m,1H),6.88(s,1H),6.96(d with fin e coupling,J=7.5Hz,1H),7.18〜7.29 (m,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2932,2860,163 8,1596,1580,1254,1046cm-1
Mass(m/z,%);364(M+,5),308(24),307(100),251(19),233(65),201(61),177(17)
【0185】
(参考例42)
【化66】
【0186】
参考例41で合成した化合物〔58〕484mg(1.33mmol)および60%水素化ナトリウム106mg(2.65mmol)を無水DMF5mlに加えアルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にエタンチオール0.19ml(2.57mmol)を加え15分間攪拌し、続いて110℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔59〕)が221mg,収率47.5%で無色不定形固体として得られた。
【0187】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ−0.10(s,6H) ,0.87(s,9H),1.27(s,9H),3.24(s,3H) ,3.88(s,2H),4.57〜4.67(m,1H),6.79 (ddd,J=8.1,2.6 and 0.9Hz,1H),6.85 (swith fine coupling,1H),6.94(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H),7. 20(dd,J=8.1 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(KBr);3320,2956,2860,1642,1598,1254,1048cm-1
Mass(m/z,%);350(M+,4),294(22),293 (100),261(14),237(19),219(64),203 (18),187(76),163(22),161(22),161 (18),119(24)
【0188】
(参考例43)
【化67】
【0189】
参考例42で合成した化合物〔59〕278mg(0.794mmol)を無水DMF3mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール115mg(1.69mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン228mg(1.51mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてヘキサンとジクロロメタンの3:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−1−プロペン(化合物〔60〕)が270mg、収率73.3%で無色油状物として得られた。
【0190】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ−0.14(s,6H) ,0.19(s,6H),0.85(s,9H),0.98(s,9H) ,1.28(s,9H),3.22(s,3H),3.90(s,2H) ,6.76〜6.83(m,2H),6.96(d with fine coupling,J=7.6Hz,1H),7.17(dd,J= 8.8 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2960,2936,2860,164 0,1596,1578,1256,1046cm-1
Mass(m/z,%);464(M+,5),408(34),407 (100),351(19),334(20),333(66),302 (21),301(80).
【0191】
(実施例14)
【化68】
【0192】
参考例43で合成した化合物〔60〕80mg(0.172mmol)およびTPP2mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で3時間光照射を行った。反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムにかけヘキサンとジクロロメタンの4:1の混合溶媒で流し出したところ、3−t−ブチル−3−[(t−ブチルジメチルシロキシ)メチル]−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−1,2−ジオキセタン(化合物〔61〕)が70mg、収率81.9%で無色油状物として得られた。
【0193】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ−0.44(s,3H) ,−0.21(s,3H),0.20(s,6H),0.73(s,9 H),0.98(s,9H),1.31(s,9H),3.00(s,3 H),3.64(d,J=10.8Hz,1H),4.08(d,J=1 0.8Hz,1H),6.78〜7.28(m,4H)ppm
IR(liquid film);2960,2932,2860,160 2,1586,1256,1086cm-1
Mass(m/z,%);464(M+−32),266(28),21 0(22),209(100),177(19)173(73),115 (23).
【0194】
(参考例44)
【化69】
【0195】
参考例31で合成した化合物〔44〕504mg(1.51mmol)を無水トルエン6mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.25ml(1.79mmol)続いて、2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.136ml(0.147mmol)を加え、0℃で10分間、続いて室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した。濾液を濃縮したところ、3−(2−t−ブチル−1−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルエチレンホスフェート(化合物〔62〕)の粗精製物が664mg無色油状物として得られた。
【0196】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.90(s,9H), 1.12(d,J=6.2Hz,6H),1.28(s,9H),2.7 7(s,2H),3.51(s,2H),3.74(hept,J=6. 2Hz,1H),4.20〜4.57(m,4H),7.11〜7.35 (m,4H)ppm
【0197】
(参考例45)
【化70】
【0198】
参考例44で合成した化合物〔62〕664mg(1.51mmol)を無水DMF7mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)80mg(1.55mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に溶解して凍結乾燥したところ、ナトリウム 3−(2−t−ブチル−1−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニル−2′−シアノエチルホスフェート(化合物〔63〕)の粗精製物が、730mg、無色不定形固体として得られた。
【0199】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.93(s,9H), 1.17(d,J=6.1Hz,6H),1.33(s,9H),2.8 0(t,J=6.2Hz,2H),2.81(s,2H),3.64( s,2H),3.87(hept,J=6.1Hz,1H),4.15 (dt,J=7.8 and 6.2Hz,2H),7.04〜7.40 (m,4H)ppm
【0200】
(参考例46)
【化71】
【0201】
参考例45で合成した化合物〔63〕の粗精製物710mgをTHF3mlに加え、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に28%アンモニア水5mlを加え2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に溶解しヘキサンで洗浄した。水層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム 3−(2−t−ブチル−1−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシ−1−プロペン−1−イル)フェニルホスフェート(化合物〔64〕)の粗精製物が、562mg、無色不定形固体として得られた。
【0202】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.92(s,9H), 1.15(d,J=6.2Hz,6H),1.33(s,9H),2.8 0(s,2H),3.65(s,2H),3.89(hept,J=6. 2Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),7.13(s with fine coupling,1H),7.25(dd,J =8.2 and 7.5Hz,1H),7.37(d with fi ne coupling,J=8.2Hz,1H)ppm
IR(KBr);2956,2868,1627,1599,1578,1294,1110cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);459(〔M+H−NH4+ Na〕+,28),431(22),329(100),307(4 3),125(67),115(35).
【0203】
(実施例15)
【化72】
【0204】
参考例46で合成した化合物〔64〕198mg(0.438mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン30mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)により4時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し、濃縮物にメタノールを加えて不溶物を濾過し、再度濃縮した。濃縮物をメタノール(1ml)と0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)の混合溶媒に溶解し、0.45μのポリテトラフルオロエチレン製のフィルターで濾過した。ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液とアセトニトリルのグラジエントで溶出させた画分を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を水に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、水とアセトニトリルのグラジエントで脱塩した画分を凍結乾燥したところ、3−t−ブチル−4−イソプロポキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔65〕)が80mg、収率37.4%で不定形固体として得られた。
【0205】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ0.79(s,9H), 1.00〜1.13(m,3H),1.21(d,J=6.1Hz,3 H),1.37(s,9H),2.24〜2.37(m,1H),2.6 0(d,J=8.2Hz,1H),3.23〜3.40(m,1H), 3.50〜3.70(m,2H),6.82〜6.87(m,1H), 7.20〜7.40(m,1H),7.52〜7.70(m,2H)pp m
IR(KBr);2976,2872,1588,1270,1104cm -1
Mass(FAB−pos,m/z,%);513(〔M+Na〕+,1 7),491(〔M+H〕+,37),429(50),407(2 9),327(52),305(100),263(38),125(6 5),115(49)
【0206】
(参考例47)
【化73】
【0207】
参考例21で合成した化合物〔32〕824mg(2.53mmol)を無水DMF10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム202mg(5.05mmol)、2−メトキシエチルブロマイド0.48ml(5.11mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド73mg(0.226mmol)を加え、100℃で5時間加熱攪拌した。この溶液に60%水素化ナトリウム220mg(5.50mmol)、2−メトキシエチルブロマイド0.50ml(5.32mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド81mg(0.310mmol)をさらに加え、100℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてヘキサンと酢酸エチルの10:1の混合溶媒で流し出したところ、1−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−t−ブチル−1−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロペン(化合物〔66〕)が630mg、収率64.9%で得られた。
【0208】
mp:48.0〜49.0℃(無色柱状晶、メタノールより再結晶)
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.29(s,9H), 3.22(s,3H),3.30(s,3H),3.34〜3.40( m,2H),3.42〜3.48(m,2H),3.78(s,2H), 5.08(s,2H),6.92〜7.00(m,2H),7.00〜 7.04(m,1H),7.22〜7.48(m,6H)ppm
IR(KBr);2952,2928,2900,1628,1596,1582cm-1
Mass(m/z,%);384(M+,27),327(10),30 9(11),293(21),251(55),161(13),91 (100).
【0209】
(参考例48)
【化74】
【0210】
参考例47で合成した化合物〔66〕341mg(0.888mmol)および10%Pd−C、30mgを酢酸エチルとメタノールの2:1の混合溶媒4.5mlに加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけて、ヘキサンと酢酸エチルの5:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロペン(化合物〔67〕)が236mg、収率90.4%で無色油状物として得られた。
【0211】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.27(s,9H), 3.34(s,3H),3.41〜3.47(m,2H),3.48( s,3H),3.59〜3.65(m,2H),3.64(broad s,2H),6.77(s with fine coupling,1 H),6.83(ddd,J=8.0,2.6 and 0.9Hz,1 H),6.89(d with fine coupling,J=7. 7Hz,1H),7.22(dd,J=8.0 and 7.7Hz,1 H),7.41(broad s,1H)ppm
IR(liquid film);3384,2952,2836,163 4,1596,1582cm-1
Mass(m/z,%);294(M+,32),237(24),21 9(20),218(24),203(87)162(26),161 (100).
【0212】
(参考例49)
【化75】
【0213】
参考例48で合成した化合物〔67〕105mg(0.357mmol)を無水DMF2mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。この溶液にイミダゾール52mg(0.764mmol)およびt−ブチルジメチルクロロシラン98mg(0.65mmol)を加え5時間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水および水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけてヘキサンと酢酸エチルの20:1の混合溶媒で流し出したところ、2−t−ブチル−1−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−1−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロペン(化合物〔68〕)が124mg、収率85.1%で無色油状物として得られた。
【0214】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.19(s,6H), 0.99(s,9H),1.28(s,9H),3.22(s,3H), 3.33(s,3H),3.31〜3.37(m,2H),3.41〜 3.47(m,2H),3.80(s,2H),6.77〜6.84( m,1H).6.81(d,J=1.4Hz,1H),6.94(d w ithfine coupling,J=7.6Hz,1H),7.1 9(dd,J=8.7 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2956,2936,1636,159 6,1578,1260cm-1
Mass(m/z,%);408(M+,33),351(12),33 3(22),317(47),276(29),275(100),24 9(29),219(35),179(27),121(40).
【0215】
(実施例16)
【化76】
【0216】
参考例49で合成した化合物〔68〕55mg(0.134mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン20mlに溶解し、酸素雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)で6.5時間光照射を行った。反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムにかけジクロロメタン続いてジクロロメタンと酢酸エチルの50:1の混合溶媒で流し出したところ、3−t−ブチル−4−[3−(t−ブチルジメチルシロキシ)フェニル]−4−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)メチル−1,2−ジオキセタン(化合物〔69〕)が42mg、収率70.8%で黄色油状物として得られた。
【0217】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ0.20(s,6H), 0.99(s,9H),1.28(s,9H),2.69(dt,J=1 0.5 and 4.7Hz,1H),3.02(dt,J=10.5 and 5.3Hz,1H),3.04(s,3H),3.16(dd, J=5.3 and 4.7Hz,2H),3.23(s,3H),3. 61(d,J=10.3Hz,1H),3.77(d,J=10.3H z,1H),6.85(d with fine coupling,J =8.0Hz,1H),6.90〜7.20(m,2H),7.26(d d,J=8.0 and 7.6Hz,1H)ppm
IR(liquid film);2960,2936,1602,158 6,1256,1108cm-1
Mass(m/z,%);408(M+−32,3),266(27), 210(22),209(100),177(19),89(21).
【0218】
(参考例50)
【化77】
【0219】
参考例48で合成した化合物〔67〕415mg(1.41mmol)を無水トルエン6mlに加え、アルゴン雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.24ml(1.72mmol)続いて、2−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド0.13ml(0.141mmol)を加え、0℃で20分間、続いて室温で1時間20分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した。濾液を濃縮したところ、3−[2−t−ブチル−1−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニルエチレンホスフェート(化合物〔70〕)の粗精製物が無色油状物として得られた。
【0220】
1HNMR(300MHz,CDCl3);δ1.28(s,9H), 3.24(s,3H),3.35(s,3H),3.32〜3.52( m,4H),3.37(s,2H),4.30〜4.60(m,4H), 7.12〜7.39(m,4H)ppm
【0221】
(参考例51)
【化78】
【0222】
参考例50で合成した化合物〔70〕の粗精製物560mgを無水DMF8mlに加え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。この溶液にシアン化ナトリウム(95%)73mg(1.42mmol)を加え一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、28%アンモニア水4mlを加え1日攪拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物を水に加えヘキサンで洗浄した。水層を凍結乾燥したところ、アンモニウム ナトリウム 3−[2−t−ブチル−1−メトキシ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−プロペン−1−イル]フェニルホスフェート(化合物〔71〕)の粗精製物が、525mg、無色不定形固体として得られた。
【0223】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ1.32(s,9H), 3.29(s,3H),3.36(s,3H),3.35〜3.42( m,2H),3.45〜3.51(m,2H),3.84(s,2H), 7.05(d with fine coupling,J=6.8H z,1H),7.22(broad s,1H),7.26〜7.37 (m,2H)ppm
IR(KBr);2956,1636,1600,1578,1292,1218cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);419(〔M+H−NH4+ Na〕+,84),343(37),329(26),321(4 8),125(100).
【0224】
(実施例17)
【化79】
【0225】
参考例51で合成した化合物〔71〕151mg(0.366mmol)およびTPP4mgをジクロロメタン30mlに溶解し、酸素雰囲気下、0℃で攪拌した。この溶液にNaランプ(180W)により7時間光照射を行った。反応混合物を濃縮し濃縮物にメタノールを加えて不溶物を濾過し、再度濃縮した。濃縮物をメタノール(3ml)と0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)の混合溶媒に溶解し、0.45μのポリテトラフルオロエチレン製のフィルターで濾過した。ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、0.1%炭酸水素ナトリウム水溶液とアセトニトリルのグラジエントで溶出させた画分を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を水に溶解し、ポリマー系逆相C18の分取用カラムを用いてHPLCにかけ、水とアセトニトリルのグラジエントで脱塩した画分を凍結乾燥したところ、3−t−ブチル−4−メトキシ−3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔72〕)が43mg、収率26.0%で不定形固体として得られた。
【0226】
1HNMR(300MHz,CD3OD);δ1.31(s,9H), 2.70〜2.79(m,1H),2.96〜3.08(m,1H), 3.06(s,3H),3.20〜3.30(m,2H),3.28( s,3H),3.61(d,J=10.4Hz,1H),3.81(d, J=10.4Hz,1H),6.98〜7.14(m,1H),7.26 〜7.42(m,2H),7.56〜7.68(m,1H)ppm
IR(KBr);1605,1585,1281,1112cm-1
Mass(FAB−pos,m/z,%);473(〔M+Na〕+,1 8),451(〔M+H〕+,10),401(60),299(1 00),277(56),125(56),115(28).
【0227】
※ 試験例1 ※
実施例6で得られた3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔26〕)を、0.2mg/mlの濃度になるように、四級アンモニウム塩BDMQ0.4mg/ml、1mM塩化マグネシウム及び0.05%アジ化ナトリウムを含む0.1Mジエタノールアミン−塩酸緩衝液(pH10.0)に溶解し、攪拌した後、この溶液の300μlをアッセイ用カートリッジに入れ、インキュベーションした。90分間インキュベーション後、EIA用アルカリホスファターゼ溶液(ベーリンガー マンハイム(株))(3mg/0.3ml)を、0.15M塩化ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、0.1mM塩化亜鉛及び0.1%アジ化ナトリウムを含む50mM Tris/Cl緩衝液(pH7.2)で154倍希釈して調製した酵素溶液を20μl加え攪拌後、37℃で発光量を経時的に測定した。比較のために、同一条件下で市販のAMPPDの発光量を測定した。その結果を図1に示す。
【0228】
※ 試験例2 ※
実施例6において得られた3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔26〕)1mgをメタノール d4(0.35ml)に溶解し60℃の恒温槽で加熱した。2〜3時間ごとに1HNMRを測定した。その結果、3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔26〕)の60℃での半減期は18.6時間と見積もられた。
【0229】
市販のAMPPD(3−(2′−スピロアダマンタン)−4−メトキシ−4−(3″−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩)も同様に測定したところ、60℃での半減期は5.5時間と見積もられた。
【0230】
【発明の効果】
本発明の1,2−ジオキセタン誘導体は、熱安定性に優れ、また発光開始後、単位時間当りの発光量が最大値に達するまでの時間が短く、かつ最大発光量が高い特徴を有する。即ち、保存にあたっては要時調整又は温度管理等の手間を省くことができる。発光開始後は短時間に最大発光量に達し、高い発光量が得られるため、短時間での測定が可能であり、高感度分析系への応用が容易である。更にアミノ酸或いはペプチド等に容易に結合できるよう分子設計がなされており、標識体等への応用も容易である。
【図面の簡単な説明】
【図1】3−t−ブチル−4−メトキシ−3−ネオペンチルオキシメチル−4−(3′−ホスホリルオキシ)フェニル−1,2−ジオキセタン ジナトリウム塩(化合物〔26〕)とアルカリホスフォターゼを用いて発光せしめた際の発光強度と時間の関係を示す図である。比較にAMPPDの結果も併記した。
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1995
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