JP4538316B2 - 抗オキサリプラチン耐性剤 - Google Patents
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Description
・耐性の早期診断:毒性のリスクおよび大きな費用を伴う化学療法に、全く治療の恩恵がなくなることを回避すること、
・耐性機構を阻害するかそれを回避する医薬品による処理
を対象とする。
−アポトーシスカスケードおよび/またはプロアテーゼであるカスパーゼを活性化させるまたは活性を刺激する因子(Thornberry and Lazebnik,Science 281:1312−1316,1998)、例えば、酸化的ストレスを受けると遊離するシトクロムc;
−Murphy,Drug Dev.Res.46:18−25,1999に記載の「アポトーシス誘導因子」;
−アポトーシスに先立つクロマチンの凝縮を誘発する因子(Marchetti et al.,Cancer Res.56:2033−38,1996);
−とりわけシトクロムcの遊離とカスパーゼ3の活性化を阻止して(Yang et al.,Science 275:1129−1132,1997;Kluck et al.,Science 275:1132−1136,1997)酸化的ストレスから膜を保護する(Korsmeyer et al.,Biochim.Biophys.Act.1271:63,1995;Nguyen et al.,J.Biol.Chem.269:16521−24,1994)、ミトコンドリア外膜内にある、抗アポトーシス活性で知られているBcl−2タンパク質(Monaghan et al.,J.Histochem.Cytochem.40:1819−25,1992)。
−RT−PCR法、ノーザンブロット、cDNAライブラリーとのハイブリダイゼーション(Sambrook et al.,Molecular Cloning−A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York (1989))、ディファレンシャルディスプレイ法(Liang et al.,1995,Curr.Op.Immunol.7:274−280;欧州特許第534858号明細書)、cDNAチップまたはオリゴヌクレオチドを用いる技術(Eisen, M.B.and P.O.Brown,Methods Enzymol,303:179−205(1999);Brown,P.O.and D.Botstein,Nat Genet,21(1 Suppl):33−7(1999);Cheung,V.G.,et al.,Nat Genet,21(1 Suppl):15−9(1999))によるmRNAおよびcDNAの測定;
−免疫組織化学的なウェスタンブロット分析によるタンパク質測定。
a)オキサリプラチン治療を行った患者から採取したガン細胞の、ミトコンドリアアポトーシスのレベルおよび/または少なくとも一つのミトコンドリアアポトーシス遺伝子の発現レベルの測定、
b)オキサリプラチン非耐性患者の対照標本とのミトコンドリアアポトーシスのレベルの比較
から成る。
a)例えば、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体であって、前記抗体は、アポトーシスタンパク質またはこのタンパク質の生物学的活性断片を認識できる、
b)場合によっては、免疫反応に適した媒質を構成するための試薬、
c)場合によっては、免疫反応によって生成した抗原抗体複合体を明らかにすることができる試薬。
a)検査する生体標本からミトコンドリアDNAを単離、あるいは生体標本のRNAからのcDNAもしくはゲノムDNAの取得、
b)ミトコンドリアアポトーシス遺伝子の、とくにBax遺伝子の少なくとも一つの増幅プライマーを用いたa)のDNAの特異的増幅
から成る方法にも関するものである。
a)Bax遺伝子などのミトコンドリアアポトーシス遺伝子のヌクレオチドプローブと分析した生体標本との接触であり、標本の核酸は、必要に応じて、プローブと標本の核酸とのハイブリダイゼーションを可能にする条件で、予めハイブリダイゼーションしやすくしておく、
b)ハイブリッドが形成された場合、その解明、
から成る方法にも関するものである。
a)Bax遺伝子などのミトコンドリアアポトーシス遺伝子のプライマーまたはプローブを入れるのに適し、必要に応じてそれ入れた少なくとも一つの室、
b)場合によっては、ハイブリダイゼーション反応の実施に必要な試薬、
c)場合によっては、DNAの増幅反応に必要な少なくとも一つのプライマーおよび試薬から成る。
a)オキサリプラチンでの治療の過程で患者から採取したガン細胞を含む、少なくとも二つの標本の獲得、
b)標本内における、例えば、Baxタンパク質の発現測定を用いた、ミトコンドリアアポトーシスレベルの測定、
c)治療の際にアポトーシスレベルが低下しないときの治療の継続
から成ることを特徴とする。
a)まず最初に、患者のガン細胞を含む第一の標本の獲得、
b)候補化合物の患者への投与、
c)第二に、同じ患者のガン細胞を含む第二の標本の獲得、
d)ミトコンドリアアポトーシスレベル、および/または第一と第二の標本におけるBax遺伝子などの少なくとも一つのミトコンドリアアポトーシス遺伝子の発現レベルの測定、
e)第二の標本においてアポトーシスレベルが高いときに、化合物のオキサリプラチンに対する抗耐性効果の推定
から成ることができる。
−図1は、オキサリプラチンに対する耐性を示すHCT116R株がBaxタンパク質を発現しないことを表しており、
−図2Aから図2Dは、HCT116原株およびSW620原株でオキサリプラチンによって引き起こされたようなアポトーシス誘導に、HCT116R株およびSW620R株が耐性を示すことを表しており、
−図3Aおよび図3Bは、砒素剤およびロニダミン剤の効果の下で得ることができる、直接的なミトコンドリアアポトーシス誘導にも、HCT116R株およびSW620R株が耐性を示すことを表しており、
−図4Aから図4Cは、オキサリプラチン感受性がBaxの活性化の程度にも関連することを表しており、
−図5から図5Eは、オキサリプラチン感受性がBakの活性化の程度にも関連することを表している。
作業は、米国(ATCC)で管理される国際的な蒐集物から得られ、実験室でリクローニングされた結腸直腸ガン(CRC)細胞株に対してインビトロで行った。これらの株は、とくに米国国立ガン研究所(NCI/NIH)によって、抗腫瘍剤薬理評価の基準として示されている。
−実施例2ではHCT116/Sと称する、HCT116と命名された株は、(これらの細胞のクローン性を確認するための)ATCCのHCT116野生株のサブクローニングにより得られたものである。このHCT116/S株は、ブダペスト条約に従い、規則6.1にかなう形で、フランス、パリのパスツール研究所のCollection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)に番号:I−3051で2003年6月16日に寄託された;
−実施例2ではHCT116/R2と称する、HCT116RまたはHCT116/Rと命名された株は、オキサリプラチン耐性の獲得、およびクローニングの後に、HCT116株から派生する(感受性のある参照HCT116/S株の70倍の耐性があるクローンに対応する)。
−オキサリプラチンに対する耐性の獲得およびクローニングの後に、HCT116株から派生したHCT116/R1株(感受性のある参照HCT116/S株の30倍の耐性を示すクローンに対応する)、
−6箇月間オキサリプラチンなしで培養した後、HCT116/R1株から派生したHCT116/Rev1変種。この変種は、感受性が初期のレベルへ回帰することを特徴とする(HCT116/Sに類似のオキサリプラチン感受性)、
−15箇月間オキサリプラチンなしで培養した後、HCT116/R2株から派生したHCT116/Rev2変種。この変種は、オキサリプラチンに対する耐性の一部だけを喪失したことを特徴とする(HCT116/Rev2変種は、HCT116/S株の16倍の耐性を示す)。
本発明の全体的な特徴を裏付けるような仕方で、これら二つの別個の株に必須の実証を行った。いくつかの補足研究は、HCT116株およびその派生株HCT116Rに限定した。
図1は、オキサリプラチンでの処理の有無にかかわらず、HCT116R株がBaxタンパク質を発現せず、一方、HCT116原株は処理のないときにそれを発現し、オキサリプラチンによる処理後にそれを過剰発現することを示している。シーケンシングは、HCT116R株が、連続した8つのデオキシグアノシン(コドン38から41)を含むBax遺伝子の領域内でホモ接合変異(デオキシグアノシンの欠失)であることを示しており、そのことがリーディングフレームをずらしてその発現を禁止する。HCT116原株は、G8/G7ヘテロ接合であり、したがって、通常はBax遺伝子を発現する。
−最初に、発明者らは、HCT116R株およびSW620R株が、原株と比較して、オキサリプラチンによるアポトーシス誘導に耐性を示すことを証明した。発明者らは、HCT116R株が作用機構が異なる別の抗CCR薬(イリノテカン)によるアポトーシス誘導には感受性を保つことから、このアポトーシスに対する耐性がオキサリプラチンに対して特異的に発生することもHCT116モデルで確認した。
図3Aおよび図3Bは、HCT116R株およびSW620R株が砒素とロニダミンであるMA直接活性剤の作用の下でアポトーシス誘導に対する耐性を示すことを表している。
−オキサリプラチンに対する耐性の獲得は、シスプラチン(類似しており、きわめて頻繁にオキサリプラチンに交差耐性を示す分子)、またはイリノテカン(オキサリプラチンの代わりに、あるいは組み合わせてCCRの治療に処方される別の分子)に対する耐性の獲得を伴わないので、特異的である。
−オキサリプラチンに対する耐性、ならびに機能的変性(アポトーシスに対する耐性)を、治療途中であるヒトにおける血漿中のピークと等しいオキサリプラチン濃度について観察した。
Baxは、二つの形、すなわち潜在形(非活性)およびアポトーシス過程に参加する活性形で、細胞内に存在する。
プロアポトーシス分子であるBakは、ミトコンドリア透過化によって仲介されるアポトーシスにおいて、Baxと同様に主導的な役割を演じる。これら二つの分子は、非常に類似した、ときには無駄な機能を持つと思われる。したがって発明者らは、Bax上で変異したHCT116/R2株およびRev2株を含む株全体について、Bakの活性化レベルとオキサリプラチンに対する反応との間に関係があるかを知ろうとした。
図5Aから図5Eの説明:活性型Bakの特異的抗体によるBak活性化の検出およびフローサイトメトリーによる細胞内分析。細胞は固定され、透過化にされ、ついで活性型Bakの特異的抗体とともにインキュベートされる。最後に、FITCと結合した二次抗体のインキュベートによって解明する。処理されていない細胞の標識は、細い黒の曲線で表される。処理細胞の標識(オキサリプラチン15uMで12、24または48時間)は、太い黒の曲線で表される。強く標識した細胞の出現(右にずれた太い黒の曲線)は、Bakが活性化したことを示している。実験を二回繰り返した。
Claims (9)
- ガンにおけるミトコンドリアアポトーシスのエフェクター遺伝子またはマーカー遺伝子であるBaxまたはBak遺伝子の発現の検出を含む、オキサリプラチンでの処理に対するガン細胞の耐性をインビトロで検出する方法であって、オキサリプラチン非耐性の対照細胞と比較しての前記エフェクターまたはマーカーであるBaxまたはBak遺伝子の発現の低減が、オキサリプラチンに対する耐性を意味することを特徴とする方法。
- ガンが、結腸直腸ガン、卵巣ガン、生殖細胞ガン、肺ガン、消化管のガン、前立腺ガン、膵臓ガン、小腸のガン、胃ガンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記BaxまたはBak遺伝子のmRNA転写産物の検出を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- BaxまたはBakタンパク質の量および/または活性の検出を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- a)患者から採取したガン細胞における、前記BaxまたはBak遺伝子の発現レベルの検出、
b)検出したレベルと、オキサリプラチン非耐性細胞の対応する対照標本で測定したレベルとの比較
を含むことを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の方法。 - 前記BaxまたはBak遺伝子のmRNAの発現を検出するために、プローブまたはプライマーを用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- a)検査する生体標本からのミトコンドリアDNAの単離、あるいは生体標本のRNAもしくはゲノムDNAからのcDNAの取得、
b)前記BaxまたはBak遺伝子の少なくとも一つの増幅プライマーを用いたa)からのDNAの増幅
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - a)ハイブリダイゼーションが生じるのに適した時間および条件下での、前記BaxまたはBak遺伝子のヌクレオチドプローブと、分析する生体標本との接触、
b)ハイブリダイゼーションの検出
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記ガン細胞が結腸直腸細胞であり、前記検出が、BaxをコードするmRNAの発現レベルの検出を含む、請求項1に記載の方法であって、オキサリプラチン非耐性の対照細胞と比較しての、BaxをコードするmRNAの発現の低減が、オキサリプラチンに対する耐性と相関することを特徴とする方法。
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