JP4524923B2 - ポリマー、生体内分解性材料および用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内分解性を有するトリブロックコポリマー等のポリマー、良好な力学的特性を有する生体内分解性材料、該材料を用いた、組織癒着防止膜、人工硬膜、縫合糸、インプラント製材並びに薬物徐放性基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体材料に用いる高分子材料には、非発熱性、非アレルギー性等の非毒性、組織及び生体へ適合させるための力学的特性、物質分離性、薬物徐放性等の用途に応じた種々の機能性が求められる。
【０００３】
例えば、外科手術後に起こる組織の癒着を防止するための癒着防止膜には、良好な組織への装着性、組織への非付着性及び低刺激性、手術後再摘出を不要とするための生体内分解性、組織の動きに対する追従性に優れた力学的強度及び弾性等の物性が求められる。
【０００４】
しかし、従来開発されている生体材料は、要求される機能性等のバランスが必ずしも満足しうるものではなく、これらの条件をバランスよく満たした材料の開発が望まれている。
【０００５】
ところで、ＡＢＡ型のトリブロックコポリマーとして、Ｂがポリエチレングリコール、Ｂの両端であるＡが、疎水性のポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート(以下、ＰＢＬＡと略記することがある)あるいはポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメート(以下、ＰＢＬＧと略記することがある)を用いたポリマーが提案されている(高分子論文集，Vol.42、No.11,731-738(1985))。
【０００６】
しかし、従来提案されているＡＢＡ型のトリブロックコポリマーは、Ｂであるポリエチレングリコール部分の数平均分子量が何れも６０００以下である。また、このようなトリブロックコポリマーは、良好な力学的特性が得られず、しかも生体内における崩壊速度が速すぎるため、生体内分解性材料として使用できない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、生体内分解性及び良好な力学的特性をバランス良く有するトリブロックコポリマー等のポリマー及び該ポリマーを用いた生体内分解性材料を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、生体内分解性及び良好な力学的特性をバランス良く備え、生体材料としての種々の機能を有する組織癒着防止膜、人工硬膜、縫合糸、インプラント製材及び薬物徐放性基材を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定分子量を有する親水性のポリエチレングリコールの両端に、疎水性の修飾アミノ酸を有するセグメントを備えた、特定分子量のトリブロックコポリマー等のポリマーが、良好な強度、弾性、低刺激性及び生体吸収性を有することを見出し本発明を完成した。
【００１０】
本発明によれば、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメート及びこれらの混合物からなる群より選択される修飾アミノ酸を有するセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、数平均分子量８０００以上のポリエチレングリコールからなるセグメントＢとからなり、セグメントＢの一端にセグメントＡ1が結合し、セグメントＢの他端にセグメントＡ2が結合した、数平均分子量１００００〜６０００００のＡ1ＢＡ2型のポリマーが提供される。
【００１１】
また本発明によれば、前記Ａ1ＢＡ2型のポリマーを含む生体内分解性材料が提供される。
【００１２】
更に本発明によれば、前記生体内分解性材料を用いた組織癒着防止膜が提供される。
【００１３】
更にまた本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる人工硬膜が提供される。
【００１４】
また本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる縫合糸が提供される。
【００１５】
更に本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になるインプラント製材が提供される。
【００１６】
更にまた本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる薬物徐放性基材が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーは、疎水性のポリ修飾アミノ酸を有するセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、特定の数平均分子量のポリエチレングリコールからなるセグメントＢとからなり、セグメントＢの一端にセグメントＡ1が結合し、セグメントＢの他端にセグメントＡ2が結合した、所定の数平均分子量を有するポリマーである。
【００１８】
本発明のポリマーの数平均分子量は１００００〜６０００００である。ポリマーの数平均分子量が１００００未満又は６０００００を超える場合には、生体に埋入される材料に求められる力学的特性及び非刺激性を満足する生体内分解性が得られ難い。
【００１９】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーにおいて、セグメントＢの数平均分子量は、得られるポリマーの生体内における良好な崩壊速度及び力学的特性をバランスさせるために、８０００以上、好ましくは８０００〜５００００、更に好ましくは１００００〜４００００、最も望ましくは１２０００〜３００００である。セグメントＢの数平均分子量が８０００未満の場合、所望の物性が得られない。セグメントＢの数平均分子量が５００００を超える場合は、製造時における原料ＰＥＧ製品の粘度が高くなり、取り扱い難く好ましくない。
【００２０】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーにおいて、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の各々の数平均分子量は、得られるポリマーの力学的特性と崩壊速度とを良好にバランスさせるために、望ましくは２００〜１５００００、更に望ましくは２００〜４００００、最も望ましくは５００〜１００００である。また、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計の数平均分子量は、好ましくは１０００〜３０００００、更に好ましくは２０００〜８００００、最も好ましくは４０００〜２００００である。セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計の数平均分子量が１０００未満あるいは３０００００を超える場合、十分な力学的特性を有するポリマーが得られ難いので好ましくない。
【００２１】
本発明における上記各セグメントの数平均分子量は、各セグメントを調製する際の原材料分子量や仕込み量等により容易に制御できる。
【００２２】
本発明のポリマーを構成するセグメントＢは、上記数平均分子量のポリエチレングリコールからなる親水性のセグメントである。
【００２３】
セグメントＢとしては、例えば、両末端に１級アミノ基を有する市販のＰＥＧ等が使用できる。末端に備えるアミノ基としては、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
【００２４】
本発明のポリマーを構成するセグメントＡ1及びセグメントＡ2は、疎水性を示す修飾アミノ酸を有するセグメントであって、各々は同一でも異なっていても良い。また、そのユニットは１以上であればよいが、得られるポリマーに良好な生体内分解性を発揮させるためには、複数の修飾アミノ酸ユニットのみから構成された、ポリ修飾アミノ酸であるのが望ましい。
【００２５】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸は、例えば、ホスゲン法によりアミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物(ＮＣＡ)を合成する際に、官能基であるカルボキシル基、アミノ基、水酸基、チオール基等を保護基によって保護したアミノ酸又はポリアミノ酸を意味する。
【００２６】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸において、アミノ酸分子中の、保護されるべき官能基がカルボキシル基の場合の保護基としては、例えば、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又は高級のアルキル基等が挙げられる。保護されるべき官能基がアミノ基の場合の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基等が挙げられる。保護されるべき官能基が水酸基の場合の保護基としては、例えば、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。保護されるべき官能基がチオール基の場合の保護基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【００２７】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸において、アミノ酸としては、例えば、アラニン、ロイシン、リジン又はバリン等が好ましく挙げられる。
【００２８】
前記セグメントＡ1及びセグメントＡ2を構成する好ましい修飾アミノ酸としては、式(１)で示されるγ-ベンジルグルタミン酸(以下、ＢＬＧと略記すことがある。)、式(２)で示されるβ-ベンジルアスパラギン酸(以下、ＢＬＡと略記すことがある。)が挙げられる。
【００２９】
【化１】
【００３０】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーとしては、特に生体に対して低刺激性が要求される分野に使用する場合、式(３)で表されるトリブロックコポリマーが好ましく挙げられる。
【００３１】
【化２】
【００３２】
式中、ａ及びｄは前記Ａ1及びＡ2の繰り返し数であって、５〜８０の整数が好ましい。ｂは前記Ｂと、Ａ1又はＡ2との結合部におけるメチレン部の繰り返し数であって、１〜１０の整数が好ましい。ｃはオキシエチレン基の繰り返し数で２００〜１２００の整数が好ましい。Ｒとしては−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5が好ましく挙げられ、各Ｒは同一若しくは異なっていても良い。なお、各繰り返し数は、先に示した数平均分子量となるように適宜変更することができる。
【００３３】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーは、式(３)で示されるトリブロックコポリマーの１種又は２種以上の混合物が好ましい。
【００３４】
本発明のポリマーの製造は、公知の合成方法を適宜組合せて行なうことができる。例えば、上述の両末端に１級アミノ基を有する市販のＰＥＧ等を開始剤として、修飾アミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物(ＮＣＡ)を開環重合させる方法等により得られる。
【００３５】
重合反応には、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)、１，４−ジオキサン等から選ばれる１種又は２種以上の溶媒、もしくはこれらから選ばれる溶媒とジクロロメタン又はクロロホルムとの混合溶媒を用いることができる。
【００３６】
前記開環重合させる際の反応温度は、２０〜５０℃が好ましく、また反応時間は６〜３６時間が好ましい。
【００３７】
このような重合反応は、古くよりリビングアニオン重合として知られており、アミノ酸がラセミ化することなく、比較的均一な分子量のポリマーを得ることができる。
【００３８】
ところで、数平均分子量が１００００以下のトリブロックコポリマーの鎖長を延長することにより、マルチブロックコポリマーを合成することができるが、マルチブロック化するために鎖長延長剤又は触媒が必要である。この場合、分散度が広がるため分子量及び力学的特性の制御が困難である。また、鎖長延長剤又は反応触媒の残存がしばしば問題になる。本発明のポリマーの製造においては、上述のとおり、反応触媒又は鎖長延長剤を必要としないためこのような問題を回避することができる。
【００３９】
本発明の生体内分解性材料は、上述の本発明のポリマーを含む材料であって、所望形状に成形することにより得ることができる。例えば、本発明のポリマーを、塩化メチレン及び／又はクロロホルム等の有機溶媒に溶解し、キャスト法等によりシート状に成型することができる。
【００４０】
このようにして得られる生体内分解性材料は、セグメントＡ1及びセグメントＡ2としての修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸と、セグメントＢとしてのＰＥＧとからなる微細二相構造を有し、ブロックセグメント長及びセグメント比に依存した力学的強度とゴム弾性を発現する。
【００４１】
セグメントＡ1及びセグメントＡ2が、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート及び／又はポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメートであるポリマーは、低毒性かつ低刺激性高分子として知られるＰＥＧと、光学的に活性なアミノ酸及び医薬品添加物として使用されているベンジルアルコールのエステルとから構成されるため、特に良好な生体適合性及び生体吸収性を発現する。
【００４２】
本発明の生体内分解性材料の生体内分解速度は、用いる本発明のポリマーにおける、疎水性のセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、親水性のセグメントＢとの数平均分子量又は分子量比等を適宜コントロールすることにより制御することができる。また、シートに成形した場合には、該シートの厚み等を適宜コントロールすることによっても生体内分解速度を容易に制御することができる。
【００４３】
本発明の生体内分解材料は、本発明のポリマーに加えて、他のポリマーを含んでいても良い。他のポリマーとしては、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
【００４４】
本発明の組織癒着防止膜又は人工硬膜は、本発明のポリマーを用いて、膜を形成する公知の方法によりシート状に成型することによって得ることができる。生体内における崩壊速度は、用いる本発明のポリマーの分子量や、各セグメントの分子量比及びシート厚さによって適宜制御することができる。
【００４５】
本発明の縫合糸は、本発明のポリマーを、繊維状に成型することによって得ることができる。縫合糸の生体内における崩壊速度は、用いる本発明のポリマーの分子量や、各セグメントの分子量比によって適宜制御することができる。
【００４６】
本発明のインプラント製材又は薬物徐放性基材は、疎水性薬物を本発明のポリマーと共にシート又はマイクロゲル等に成形することにより得ることができる。薬物の徐放速度は、本発明のポリマーの全数平均分子量と、各セグメントＡ1及びセグメントＡ2の数平均分子量とを適宜変化させることによって制御できる。
【００４７】
また、インプラント製材の場合、中空糸や管状の形態に成形することもできる。このようなインプラント製材は、生体内に留置し、その後徐々に分解させる用途に使用できる。
【００４８】
本発明のポリマーは、保水性、ハイドロゲル形成能、生体内加水分解性等の固有の特徴を示すので、上記用途に加えて、例えば、トイレタリー製品や化粧料等の種々の製品に応用展開することもできる。
【００４９】
本発明のポリマーは、疎水性のセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、所定分子量の親水性のＰＥＧからなるセグメントＢとを備え、且つ数平均分子量が１００００〜６０００００であるので、各セグメントの分子量や、それらの分子量比を適宜選択することにより、生体内での良好な力学的特性及び非刺激性を保持して、分解速度を調節することができる。従って、組織癒着防止膜、縫合糸、インプラント製材あるいは薬物徐放性基材等の生体に埋入される生体内分解性材料として有用である。
【００５０】
また本発明のポリマーは、水中でハイドロゲルを形成するが、このハイドロゲルは十分な柔軟性を有しており、水中で膨潤した状態のまま室温において長期静置しても膨潤直後の形態が失われないという優れた特性を有するので、種々の用途への使用が期待できる。
【００５１】
本発明の生体内分解性材料は、特に、組織癒着防止膜として用いた際、組織に装着する際のハンドリング、ゲル化後の軟組織に対する追従性に優れる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されない。例中の分析方法及び条件等を以下に示す。
<1Ｈ−ＮＭＲの測定方法>
機種；日本電子(株)社製、ＪＮＭ ＥＸ−２７０(ＪＥＯＬ)
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ6、測定温度：８０℃、内部標準：ＤＭＳＯ
<ＧＰＣによる分子量の測定方法>
ＧＰＣの機種；東ソー株式会社製、システムＳＣ−８０２０
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００Ｈｈｒ＋Ｇ４０００Ｈｈｒ(２本)、
溶離液：ＤＭＦ(１０ｍＭ塩化リチウム含有)、
流速：０．８ｍｌ／分、検出手段：ＲＩ、標準物質：ＰＥＧ
<生体内分解性の試験方法>
生体内分解性の試験は、まず、一片２ｃｍの正方形に裁断した試料ポリマーシートを、開腹した８週齢の雄性ｄｄｙマウスの腹腔内へ埋入する。次いで、このシートが組織表面の体液を吸収し組織に接着し、迅速に柔軟化して周囲軟組織に対して追従性を示すことを確認した後、腹膜を縫合する。このようなシートが埋入されたマウスを、翌日から３日間飼育し、毎日３匹づつ屠殺して開腹後、埋入したシートを取り出し、乾燥重量を測定する。この測定結果と、埋入前のシート重量との差を求め生体内分解性の試験結果とする。
<癒着防止試験方法>
癒着防止試験は、まず、７週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒラット１７匹の腸骨静脈基部を３−０絹糸で結紮し止血後、約１ｍｍ下流を切断する。処置全域に試料のポリマーシートを貼付し、腹膜及び皮膚を縫合する。１週間後に開腹し癒着の有無を判定する。癒着防止率は以下の式に従って測定した。
癒着防止率(％)＝(癒着なし／全数(＝癒着あり＋癒着なし))×１００
<引張り強度試験>
得られたハイドロゲルを、２ｍｍ幅の短冊状に裁断し、試験の直前まで水中に保存した。伸び測定は、各サンプル５回づつ行ない、３点の平均値を求めて結果とした。また、最大荷重は３点の平均値を断面積で除して求めた。
【００５３】
実施例１
乾燥不活性ガス雰囲気下、両末端にアミノプロピル基を有するＰＥＧ(２００００ｇ／ｍｏｌ)１．０ｇを、４０℃の油浴中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)７ｍｌに溶解し、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物(ＢＬＡ−ＮＣＡ)１．０ｇ(ＰＥＧ １モルに対して８０当量)を加えた。１晩反応を行なった後に、氷冷したジイソプロピルエーテルに滴下し、白色の固形物を沈析させた。固形分を吸引濾過した後に、塩化メチレンに溶解し、晶析操作を繰り返した。減圧乾燥の後にＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。
【００５４】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。また、図１に1Ｈ−ＮＭＲの測定結果及び図２にＧＰＣの分析結果をそれぞれ示す。
【００５５】
なお、1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は８５．３：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約５０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０７であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５６】
実施例２
ＢＬＡ−ＮＣＡ量を、ＰＥＧに対して６４当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は４６．２：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約４０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０７であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５７】
実施例３
ＢＬＡ−ＮＣＡ量を、ＰＥＧに対して１００当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は２９．５：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約６０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０８であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５８】
実施例４
ＢＬＡ−ＮＣＡの代わりにγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−カルボン酸無水物(ＢＬＧ−ＮＣＡ)を用いた以外は実施例1と同様に、ＰＢＬＧ−ＰＥＧ−ＰＢＬＧ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は８９．５：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＧの繰り返し数は約６０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０９であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５９】
比較例１
ＰＥＧとして数平均分子量４０００のＰＥＧを用い、ＢＬＡ−ＮＣＡ量を数平均分子量４０００のＰＥＧに対して１６当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は３６．８：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約１０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００６０】
比較例２
乾燥不活性ガス雰囲気下、両末端にアミノプロピル基を有するＰＥＧ(２０００ｇ／ｍｏｌ)２．０ｇを、４０℃の油浴中でクロロホルム１０ｍｌに溶解し、ＢＬＡ−ＮＣＡ２．０ｇ(ＰＥＧ １モルに対して８当量)を加えた。
【００６１】
２時間反応を行なった後にヘキサメチレンジイソシアネート(ＨＤＩ)１７０ｍｇ(ＰＥＧ １モルに対して１当量)を加えて、更に１時間反応を行なった。次に、反応混合物を、氷冷したジイソプロピルエーテルに滴下し、白色の固形物を沈析させた。固形物を吸引濾過した後に、塩化メチレンに溶解して晶析操作を繰返した後、減圧操作を行って、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡを含むマルチブロックコポリマーを得た。
【００６２】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。
【００６３】
比較例３及び４
ＨＤＩ量を１２．８ｇ(ＰＥＧ １モルに対して０．７５当量)(比較例３)又はＨＤＩ量を１４９ｍｇ(ＰＥＧ １モルに対して０．８７５当量)(比較例４)とした以外は比較例２と同様にＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡを含むマルチブロックコポリマーを得た。
【００６４】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
実施例５
実施例１において合成したトリブロックコポリマー５００ｍｇに、塩化メチレン５ｍｌを加え、５分間超音波照射することによりポリマーを完全に溶解させた。このポリマー溶液を６０ｍｍφのシャーレに注ぎ、２時間室温において溶媒を蒸散させた。更に、５５℃の恒温槽中で２時間乾燥させることにより無色透明のシートを得た。
【００６７】
このシートを水中に投入すると徐々に膨潤し、無性透明のハイドロゲルを形成した。このハイドロゲルは、室温において３ヶ月以上静置しても溶解することはなかった。
【００６８】
得られたシート及びハイドロゲルを用いて上述の各試験を行なった。生体内分解試験結果を図３に、癒着防止試験結果を表２に、及び引張り強度試験結果を表３にそれぞれ示す。
【００６９】
比較例５
比較例１で合成した数平均分子量６０００のトリブロックコポリマーを用いた以外は、実施例５と同様にシートを得た。得られたシートについて実施例５と同様に生体内分解性試験を行った。結果を図３に示す。また、１４匹のラットを用いて癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７０】
図３より、比較例５で得られた、数平均分子量６０００のトリブロックコポリマーを用いたシートは崩壊速度が速すぎ、術後１日目にほとんど消失した。一方、実施例５で得られた、数平均分子量３００００のトリブロックコポリマーを用いたシートは、理想的な崩壊速度を有することがわかった。
【００７１】
また、実施例１〜４で得られた、疎水性のポリ修飾アミノ酸としてのＰＢＬＡ又はＰＢＬＧを含むトリブロックコポリマーは、ベンジルエステルが加水分解されることにより水溶性であり、この様なトリブロックコポリマーを用いて作成されたシートは、水酸化ナトリウム水溶液中ではエステル部が加水分解されることにより数分以内に完全に消失し、マウスの腹腔内に埋入した場合、マウスに異常は全く認められず、且つ３日後に開腹するとシートは完全に分解されて消失しているという優れた効果を示す。
【００７２】
比較例６
ヒアルロン酸ナトリウム(ヒアロン酸Ｎａ)とカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)とを２：１で有する市販の合成吸収性癒着防止シート(Genzyme社製)を用い、１１匹のラットにより癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７３】
比較例７
再生酸化セルロースを有する市販の合成吸収性癒着防止シート(ジョンソン＆ジョンソン(株)製)を用い、１３匹のラットにより癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７４】
【表２】
【００７５】
実施例６
実施例１において合成したトリブロックコポリマーの代わりに、実施例２において合成したトリブロックコポリマーを用いた以外は、実施例５と同様に無色透明シート及びハイドロゲル調製した。得られたハイドロゲルについて実施例５と同様に引張り強度試験を行なった。結果を表３に示す。
【００７６】
比較例８〜１０
実施例１において合成したトリブロックコポリマーの代わりに、比較例５において合成したマルチブロックコポリマー(比較例８)、比較例６において合成したマルチブロックコポリマー(比較例９)及び比較例７において合成したマルチブロックコポリマー(比較例１０)をそれぞれ用いた以外は、実施例５と同様に無色透明シート及びハイドロゲル調製した。得られたハイドロゲルについて実施例５と同様に引張り強度試験を行なった。結果を表３に示す。
【００７７】
【表３】
【００７８】
以上の結果から、本発明のポリマーは、生体内で適当な分解性を有する材料であることがわかる。また本発明のポリマーは生体内分解性材料としてシート状でマウスの腹腔内に埋入した場合、マウスに異常は全く認められず、且つ３日後に開腹するとシートは完全に分解されて消失し、癒着しないという優れた効果を示し、且つ良好な力学的特性を示す。従って、本発明のポリマーは、生体内分解性材料又は組織癒着防止膜等に好適であることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例１において合成したトリブロックコポリマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを示す図である。
【図２】 図２は、実施例１において合成したトリブロックコポリマーのＧＰＣスペクトラムを示す図である。
【図３】 図３は、実施例５及び比較例５において行なった生体内分解性試験の結果を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内分解性を有するトリブロックコポリマー等のポリマー、良好な力学的特性を有する生体内分解性材料、該材料を用いた、組織癒着防止膜、人工硬膜、縫合糸、インプラント製材並びに薬物徐放性基材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体材料に用いる高分子材料には、非発熱性、非アレルギー性等の非毒性、組織及び生体へ適合させるための力学的特性、物質分離性、薬物徐放性等の用途に応じた種々の機能性が求められる。
【０００３】
例えば、外科手術後に起こる組織の癒着を防止するための癒着防止膜には、良好な組織への装着性、組織への非付着性及び低刺激性、手術後再摘出を不要とするための生体内分解性、組織の動きに対する追従性に優れた力学的強度及び弾性等の物性が求められる。
【０００４】
しかし、従来開発されている生体材料は、要求される機能性等のバランスが必ずしも満足しうるものではなく、これらの条件をバランスよく満たした材料の開発が望まれている。
【０００５】
ところで、ＡＢＡ型のトリブロックコポリマーとして、Ｂがポリエチレングリコール、Ｂの両端であるＡが、疎水性のポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート(以下、ＰＢＬＡと略記することがある)あるいはポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメート(以下、ＰＢＬＧと略記することがある)を用いたポリマーが提案されている(高分子論文集，Vol.42、No.11,731-738(1985))。
【０００６】
しかし、従来提案されているＡＢＡ型のトリブロックコポリマーは、Ｂであるポリエチレングリコール部分の数平均分子量が何れも６０００以下である。また、このようなトリブロックコポリマーは、良好な力学的特性が得られず、しかも生体内における崩壊速度が速すぎるため、生体内分解性材料として使用できない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、生体内分解性及び良好な力学的特性をバランス良く有するトリブロックコポリマー等のポリマー及び該ポリマーを用いた生体内分解性材料を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、生体内分解性及び良好な力学的特性をバランス良く備え、生体材料としての種々の機能を有する組織癒着防止膜、人工硬膜、縫合糸、インプラント製材及び薬物徐放性基材を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定分子量を有する親水性のポリエチレングリコールの両端に、疎水性の修飾アミノ酸を有するセグメントを備えた、特定分子量のトリブロックコポリマー等のポリマーが、良好な強度、弾性、低刺激性及び生体吸収性を有することを見出し本発明を完成した。
【００１０】
本発明によれば、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメート及びこれらの混合物からなる群より選択される修飾アミノ酸を有するセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、数平均分子量８０００以上のポリエチレングリコールからなるセグメントＢとからなり、セグメントＢの一端にセグメントＡ1が結合し、セグメントＢの他端にセグメントＡ2が結合した、数平均分子量１００００〜６０００００のＡ1ＢＡ2型のポリマーが提供される。
【００１１】
また本発明によれば、前記Ａ1ＢＡ2型のポリマーを含む生体内分解性材料が提供される。
【００１２】
更に本発明によれば、前記生体内分解性材料を用いた組織癒着防止膜が提供される。
【００１３】
更にまた本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる人工硬膜が提供される。
【００１４】
また本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる縫合糸が提供される。
【００１５】
更に本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になるインプラント製材が提供される。
【００１６】
更にまた本発明によれば、前記生体内分解性材料から実質的になる薬物徐放性基材が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーは、疎水性のポリ修飾アミノ酸を有するセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、特定の数平均分子量のポリエチレングリコールからなるセグメントＢとからなり、セグメントＢの一端にセグメントＡ1が結合し、セグメントＢの他端にセグメントＡ2が結合した、所定の数平均分子量を有するポリマーである。
【００１８】
本発明のポリマーの数平均分子量は１００００〜６０００００である。ポリマーの数平均分子量が１００００未満又は６０００００を超える場合には、生体に埋入される材料に求められる力学的特性及び非刺激性を満足する生体内分解性が得られ難い。
【００１９】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーにおいて、セグメントＢの数平均分子量は、得られるポリマーの生体内における良好な崩壊速度及び力学的特性をバランスさせるために、８０００以上、好ましくは８０００〜５００００、更に好ましくは１００００〜４００００、最も望ましくは１２０００〜３００００である。セグメントＢの数平均分子量が８０００未満の場合、所望の物性が得られない。セグメントＢの数平均分子量が５００００を超える場合は、製造時における原料ＰＥＧ製品の粘度が高くなり、取り扱い難く好ましくない。
【００２０】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーにおいて、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の各々の数平均分子量は、得られるポリマーの力学的特性と崩壊速度とを良好にバランスさせるために、望ましくは２００〜１５００００、更に望ましくは２００〜４００００、最も望ましくは５００〜１００００である。また、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計の数平均分子量は、好ましくは１０００〜３０００００、更に好ましくは２０００〜８００００、最も好ましくは４０００〜２００００である。セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計の数平均分子量が１０００未満あるいは３０００００を超える場合、十分な力学的特性を有するポリマーが得られ難いので好ましくない。
【００２１】
本発明における上記各セグメントの数平均分子量は、各セグメントを調製する際の原材料分子量や仕込み量等により容易に制御できる。
【００２２】
本発明のポリマーを構成するセグメントＢは、上記数平均分子量のポリエチレングリコールからなる親水性のセグメントである。
【００２３】
セグメントＢとしては、例えば、両末端に１級アミノ基を有する市販のＰＥＧ等が使用できる。末端に備えるアミノ基としては、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
【００２４】
本発明のポリマーを構成するセグメントＡ1及びセグメントＡ2は、疎水性を示す修飾アミノ酸を有するセグメントであって、各々は同一でも異なっていても良い。また、そのユニットは１以上であればよいが、得られるポリマーに良好な生体内分解性を発揮させるためには、複数の修飾アミノ酸ユニットのみから構成された、ポリ修飾アミノ酸であるのが望ましい。
【００２５】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸は、例えば、ホスゲン法によりアミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物(ＮＣＡ)を合成する際に、官能基であるカルボキシル基、アミノ基、水酸基、チオール基等を保護基によって保護したアミノ酸又はポリアミノ酸を意味する。
【００２６】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸において、アミノ酸分子中の、保護されるべき官能基がカルボキシル基の場合の保護基としては、例えば、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又は高級のアルキル基等が挙げられる。保護されるべき官能基がアミノ基の場合の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基等が挙げられる。保護されるべき官能基が水酸基の場合の保護基としては、例えば、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。保護されるべき官能基がチオール基の場合の保護基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【００２７】
前記修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸において、アミノ酸としては、例えば、アラニン、ロイシン、リジン又はバリン等が好ましく挙げられる。
【００２８】
前記セグメントＡ1及びセグメントＡ2を構成する好ましい修飾アミノ酸としては、式(１)で示されるγ-ベンジルグルタミン酸(以下、ＢＬＧと略記すことがある。)、式(２)で示されるβ-ベンジルアスパラギン酸(以下、ＢＬＡと略記すことがある。)が挙げられる。
【００２９】
【化１】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーとしては、特に生体に対して低刺激性が要求される分野に使用する場合、式(３)で表されるトリブロックコポリマーが好ましく挙げられる。
【００３１】
【化２】
式中、ａ及びｄは前記Ａ1及びＡ2の繰り返し数であって、５〜８０の整数が好ましい。ｂは前記Ｂと、Ａ1又はＡ2との結合部におけるメチレン部の繰り返し数であって、１〜１０の整数が好ましい。ｃはオキシエチレン基の繰り返し数で２００〜１２００の整数が好ましい。Ｒとしては−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5が好ましく挙げられ、各Ｒは同一若しくは異なっていても良い。なお、各繰り返し数は、先に示した数平均分子量となるように適宜変更することができる。
【００３３】
本発明のＡ1ＢＡ2型のポリマーは、式(３)で示されるトリブロックコポリマーの１種又は２種以上の混合物が好ましい。
【００３４】
本発明のポリマーの製造は、公知の合成方法を適宜組合せて行なうことができる。例えば、上述の両末端に１級アミノ基を有する市販のＰＥＧ等を開始剤として、修飾アミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物(ＮＣＡ)を開環重合させる方法等により得られる。
【００３５】
重合反応には、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)、１，４−ジオキサン等から選ばれる１種又は２種以上の溶媒、もしくはこれらから選ばれる溶媒とジクロロメタン又はクロロホルムとの混合溶媒を用いることができる。
【００３６】
前記開環重合させる際の反応温度は、２０〜５０℃が好ましく、また反応時間は６〜３６時間が好ましい。
【００３７】
このような重合反応は、古くよりリビングアニオン重合として知られており、アミノ酸がラセミ化することなく、比較的均一な分子量のポリマーを得ることができる。
【００３８】
ところで、数平均分子量が１００００以下のトリブロックコポリマーの鎖長を延長することにより、マルチブロックコポリマーを合成することができるが、マルチブロック化するために鎖長延長剤又は触媒が必要である。この場合、分散度が広がるため分子量及び力学的特性の制御が困難である。また、鎖長延長剤又は反応触媒の残存がしばしば問題になる。本発明のポリマーの製造においては、上述のとおり、反応触媒又は鎖長延長剤を必要としないためこのような問題を回避することができる。
【００３９】
本発明の生体内分解性材料は、上述の本発明のポリマーを含む材料であって、所望形状に成形することにより得ることができる。例えば、本発明のポリマーを、塩化メチレン及び／又はクロロホルム等の有機溶媒に溶解し、キャスト法等によりシート状に成型することができる。
【００４０】
このようにして得られる生体内分解性材料は、セグメントＡ1及びセグメントＡ2としての修飾アミノ酸又はポリ修飾アミノ酸と、セグメントＢとしてのＰＥＧとからなる微細二相構造を有し、ブロックセグメント長及びセグメント比に依存した力学的強度とゴム弾性を発現する。
【００４１】
セグメントＡ1及びセグメントＡ2が、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート及び／又はポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメートであるポリマーは、低毒性かつ低刺激性高分子として知られるＰＥＧと、光学的に活性なアミノ酸及び医薬品添加物として使用されているベンジルアルコールのエステルとから構成されるため、特に良好な生体適合性及び生体吸収性を発現する。
【００４２】
本発明の生体内分解性材料の生体内分解速度は、用いる本発明のポリマーにおける、疎水性のセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、親水性のセグメントＢとの数平均分子量又は分子量比等を適宜コントロールすることにより制御することができる。また、シートに成形した場合には、該シートの厚み等を適宜コントロールすることによっても生体内分解速度を容易に制御することができる。
【００４３】
本発明の生体内分解材料は、本発明のポリマーに加えて、他のポリマーを含んでいても良い。他のポリマーとしては、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
【００４４】
本発明の組織癒着防止膜又は人工硬膜は、本発明のポリマーを用いて、膜を形成する公知の方法によりシート状に成型することによって得ることができる。生体内における崩壊速度は、用いる本発明のポリマーの分子量や、各セグメントの分子量比及びシート厚さによって適宜制御することができる。
【００４５】
本発明の縫合糸は、本発明のポリマーを、繊維状に成型することによって得ることができる。縫合糸の生体内における崩壊速度は、用いる本発明のポリマーの分子量や、各セグメントの分子量比によって適宜制御することができる。
【００４６】
本発明のインプラント製材又は薬物徐放性基材は、疎水性薬物を本発明のポリマーと共にシート又はマイクロゲル等に成形することにより得ることができる。薬物の徐放速度は、本発明のポリマーの全数平均分子量と、各セグメントＡ1及びセグメントＡ2の数平均分子量とを適宜変化させることによって制御できる。
【００４７】
また、インプラント製材の場合、中空糸や管状の形態に成形することもできる。このようなインプラント製材は、生体内に留置し、その後徐々に分解させる用途に使用できる。
【００４８】
本発明のポリマーは、保水性、ハイドロゲル形成能、生体内加水分解性等の固有の特徴を示すので、上記用途に加えて、例えば、トイレタリー製品や化粧料等の種々の製品に応用展開することもできる。
【００４９】
本発明のポリマーは、疎水性のセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、所定分子量の親水性のＰＥＧからなるセグメントＢとを備え、且つ数平均分子量が１００００〜６０００００であるので、各セグメントの分子量や、それらの分子量比を適宜選択することにより、生体内での良好な力学的特性及び非刺激性を保持して、分解速度を調節することができる。従って、組織癒着防止膜、縫合糸、インプラント製材あるいは薬物徐放性基材等の生体に埋入される生体内分解性材料として有用である。
【００５０】
また本発明のポリマーは、水中でハイドロゲルを形成するが、このハイドロゲルは十分な柔軟性を有しており、水中で膨潤した状態のまま室温において長期静置しても膨潤直後の形態が失われないという優れた特性を有するので、種々の用途への使用が期待できる。
【００５１】
本発明の生体内分解性材料は、特に、組織癒着防止膜として用いた際、組織に装着する際のハンドリング、ゲル化後の軟組織に対する追従性に優れる。
【００５２】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されない。例中の分析方法及び条件等を以下に示す。
<1Ｈ−ＮＭＲの測定方法>
機種；日本電子(株)社製、ＪＮＭ ＥＸ−２７０(ＪＥＯＬ)
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ6、測定温度：８０℃、内部標準：ＤＭＳＯ
<ＧＰＣによる分子量の測定方法>
ＧＰＣの機種；東ソー株式会社製、システムＳＣ−８０２０
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００Ｈｈｒ＋Ｇ４０００Ｈｈｒ(２本)、
溶離液：ＤＭＦ(１０ｍＭ塩化リチウム含有)、
流速：０．８ｍｌ／分、検出手段：ＲＩ、標準物質：ＰＥＧ
<生体内分解性の試験方法>
生体内分解性の試験は、まず、一片２ｃｍの正方形に裁断した試料ポリマーシートを、開腹した８週齢の雄性ｄｄｙマウスの腹腔内へ埋入する。次いで、このシートが組織表面の体液を吸収し組織に接着し、迅速に柔軟化して周囲軟組織に対して追従性を示すことを確認した後、腹膜を縫合する。このようなシートが埋入されたマウスを、翌日から３日間飼育し、毎日３匹づつ屠殺して開腹後、埋入したシートを取り出し、乾燥重量を測定する。この測定結果と、埋入前のシート重量との差を求め生体内分解性の試験結果とする。
<癒着防止試験方法>
癒着防止試験は、まず、７週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒラット１７匹の腸骨静脈基部を３−０絹糸で結紮し止血後、約１ｍｍ下流を切断する。処置全域に試料のポリマーシートを貼付し、腹膜及び皮膚を縫合する。１週間後に開腹し癒着の有無を判定する。癒着防止率は以下の式に従って測定した。
癒着防止率(％)＝(癒着なし／全数(＝癒着あり＋癒着なし))×１００
<引張り強度試験>
得られたハイドロゲルを、２ｍｍ幅の短冊状に裁断し、試験の直前まで水中に保存した。伸び測定は、各サンプル５回づつ行ない、３点の平均値を求めて結果とした。また、最大荷重は３点の平均値を断面積で除して求めた。
【００５３】
実施例１
乾燥不活性ガス雰囲気下、両末端にアミノプロピル基を有するＰＥＧ(２００００ｇ／ｍｏｌ)１．０ｇを、４０℃の油浴中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)７ｍｌに溶解し、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物(ＢＬＡ−ＮＣＡ)１．０ｇ(ＰＥＧ １モルに対して８０当量)を加えた。１晩反応を行なった後に、氷冷したジイソプロピルエーテルに滴下し、白色の固形物を沈析させた。固形分を吸引濾過した後に、塩化メチレンに溶解し、晶析操作を繰り返した。減圧乾燥の後にＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。
【００５４】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。また、図１に1Ｈ−ＮＭＲの測定結果及び図２にＧＰＣの分析結果をそれぞれ示す。
【００５５】
なお、1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は８５．３：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約５０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０７であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５６】
実施例２
ＢＬＡ−ＮＣＡ量を、ＰＥＧに対して６４当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は４６．２：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約４０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０７であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５７】
実施例３
ＢＬＡ−ＮＣＡ量を、ＰＥＧに対して１００当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は２９．５：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約６０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０８であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５８】
実施例４
ＢＬＡ−ＮＣＡの代わりにγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−カルボン酸無水物(ＢＬＧ−ＮＣＡ)を用いた以外は実施例1と同様に、ＰＢＬＧ−ＰＥＧ−ＰＢＬＧ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は８９．５：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＧの繰り返し数は約６０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０９であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００５９】
比較例１
ＰＥＧとして数平均分子量４０００のＰＥＧを用い、ＢＬＡ−ＮＣＡ量を数平均分子量４０００のＰＥＧに対して１６当量とした以外は実施例１と同様に、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ構造のＡ1ＢＡ2型トリブロックコポリマーを得た。得られたポリマーについて実施例1と同様な分析を行なった。結果を表１に示す。1Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、３．７ｐｐｍにおけるＰＥＧのメチレンプロトン(１８１４Ｈ)及び７．５ｐｐｍにおける芳香族プロトンの積分比は３６．８：５であった。この積分比より計算したＰＢＬＡの繰り返し数は約１０ユニットであった。また、ＧＰＣ測定結果より、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であり、得られたポリマーは比較的単分散なポリマーであることが判った。
【００６０】
比較例２
乾燥不活性ガス雰囲気下、両末端にアミノプロピル基を有するＰＥＧ(２０００ｇ／ｍｏｌ)２．０ｇを、４０℃の油浴中でクロロホルム１０ｍｌに溶解し、ＢＬＡ−ＮＣＡ２．０ｇ(ＰＥＧ １モルに対して８当量)を加えた。
【００６１】
２時間反応を行なった後にヘキサメチレンジイソシアネート(ＨＤＩ)１７０ｍｇ(ＰＥＧ １モルに対して１当量)を加えて、更に１時間反応を行なった。次に、反応混合物を、氷冷したジイソプロピルエーテルに滴下し、白色の固形物を沈析させた。固形物を吸引濾過した後に、塩化メチレンに溶解して晶析操作を繰返した後、減圧操作を行って、ＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡを含むマルチブロックコポリマーを得た。
【００６２】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。
【００６３】
比較例３及び４
ＨＤＩ量を１２．８ｇ(ＰＥＧ １モルに対して０．７５当量)(比較例３)又はＨＤＩ量を１４９ｍｇ(ＰＥＧ １モルに対して０．８７５当量)(比較例４)とした以外は比較例２と同様にＰＢＬＡ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡを含むマルチブロックコポリマーを得た。
【００６４】
得られたポリマーの1Ｈ−ＮＭＲ並びに、ＧＰＣによるセグメントＢの数平均分子量、セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計数平均分子量及び得られたポリマーの数平均分子量を測定した。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
実施例５
実施例１において合成したトリブロックコポリマー５００ｍｇに、塩化メチレン５ｍｌを加え、５分間超音波照射することによりポリマーを完全に溶解させた。このポリマー溶液を６０ｍｍφのシャーレに注ぎ、２時間室温において溶媒を蒸散させた。更に、５５℃の恒温槽中で２時間乾燥させることにより無色透明のシートを得た。
【００６７】
このシートを水中に投入すると徐々に膨潤し、無性透明のハイドロゲルを形成した。このハイドロゲルは、室温において３ヶ月以上静置しても溶解することはなかった。
【００６８】
得られたシート及びハイドロゲルを用いて上述の各試験を行なった。生体内分解試験結果を図３に、癒着防止試験結果を表２に、及び引張り強度試験結果を表３にそれぞれ示す。
【００６９】
比較例５
比較例１で合成した数平均分子量６０００のトリブロックコポリマーを用いた以外は、実施例５と同様にシートを得た。得られたシートについて実施例５と同様に生体内分解性試験を行った。結果を図３に示す。また、１４匹のラットを用いて癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７０】
図３より、比較例５で得られた、数平均分子量６０００のトリブロックコポリマーを用いたシートは崩壊速度が速すぎ、術後１日目にほとんど消失した。一方、実施例５で得られた、数平均分子量３００００のトリブロックコポリマーを用いたシートは、理想的な崩壊速度を有することがわかった。
【００７１】
また、実施例１〜４で得られた、疎水性のポリ修飾アミノ酸としてのＰＢＬＡ又はＰＢＬＧを含むトリブロックコポリマーは、ベンジルエステルが加水分解されることにより水溶性であり、この様なトリブロックコポリマーを用いて作成されたシートは、水酸化ナトリウム水溶液中ではエステル部が加水分解されることにより数分以内に完全に消失し、マウスの腹腔内に埋入した場合、マウスに異常は全く認められず、且つ３日後に開腹するとシートは完全に分解されて消失しているという優れた効果を示す。
【００７２】
比較例６
ヒアルロン酸ナトリウム(ヒアロン酸Ｎａ)とカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)とを２：１で有する市販の合成吸収性癒着防止シート(Genzyme社製)を用い、１１匹のラットにより癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７３】
比較例７
再生酸化セルロースを有する市販の合成吸収性癒着防止シート(ジョンソン＆ジョンソン(株)製)を用い、１３匹のラットにより癒着防止試験を行なった。結果を表２に示す。
【００７４】
【表２】
実施例６
実施例１において合成したトリブロックコポリマーの代わりに、実施例２において合成したトリブロックコポリマーを用いた以外は、実施例５と同様に無色透明シート及びハイドロゲル調製した。得られたハイドロゲルについて実施例５と同様に引張り強度試験を行なった。結果を表３に示す。
【００７６】
比較例８〜１０
実施例１において合成したトリブロックコポリマーの代わりに、比較例５において合成したマルチブロックコポリマー(比較例８)、比較例６において合成したマルチブロックコポリマー(比較例９)及び比較例７において合成したマルチブロックコポリマー(比較例１０)をそれぞれ用いた以外は、実施例５と同様に無色透明シート及びハイドロゲル調製した。得られたハイドロゲルについて実施例５と同様に引張り強度試験を行なった。結果を表３に示す。
【００７７】
【表３】
以上の結果から、本発明のポリマーは、生体内で適当な分解性を有する材料であることがわかる。また本発明のポリマーは生体内分解性材料としてシート状でマウスの腹腔内に埋入した場合、マウスに異常は全く認められず、且つ３日後に開腹するとシートは完全に分解されて消失し、癒着しないという優れた効果を示し、且つ良好な力学的特性を示す。従って、本発明のポリマーは、生体内分解性材料又は組織癒着防止膜等に好適であることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例１において合成したトリブロックコポリマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを示す図である。
【図２】 図２は、実施例１において合成したトリブロックコポリマーのＧＰＣスペクトラムを示す図である。
【図３】 図３は、実施例５及び比較例５において行なった生体内分解性試験の結果を示すグラフである。
Claims (9)
- ポリ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、ポリ−β−ベンジル−Ｌ−グルタメート及びこれらの混合物からなる群より選択される修飾アミノ酸を有するセグメントＡ1及びセグメントＡ2と、数平均分子量８０００以上のポリエチレングリコールからなるセグメントＢとからなり、セグメントＢの一端にセグメントＡ1が結合し、セグメントＢの他端にセグメントＡ2が結合した、数平均分子量１００００〜６０００００のＡ1ＢＡ2型のポリマー。
- セグメントＡ1及びセグメントＡ2が、それぞれブロックセグメントであり、Ａ1ＢＡ2型のトリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項１に記載のポリマー。
- セグメントＡ1及びセグメントＡ2の合計の数平均分子量が１０００〜３０００００である請求項１に記載のポリマー。
- 請求項１に記載のポリマーを含む生体内分解性材料。
- 請求項４に記載の生体内分解性材料から実質的になる組織癒着防止膜。
- 請求項４に記載の生体内分解性材料から実質的になる人工硬膜。
- 請求項４に記載の生体内分解性材料から実質的になる縫合糸。
- 請求項４に記載の生体内分解性材料から実質的になるインプラント製材。
- 請求項４に記載の生体内分解性材料から実質的になる薬物徐放性基材。
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