JP4508640B2 - 低IgE結合性であり、T細胞抗原性の低下のない組換えアレルゲン - Google Patents
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Description
本明細書全体を通じ、文脈からそれとは異なるものと考えられる場合を除いて、「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」もしくは「含んでいる(comprising)」などのバリエーションは、記載された要素又は完全体あるいは要素もしくは完全体の群が含まれることを意味はするが、他の要素又は完全体あるいは要素もしくは完全体の群の除外を意味するものではないと理解されたい。
本発明によって、IgEとの相互作用不能な、又は、IgEとの相互作用能の低下した、遺伝子操作された実質的に低アレルギー性のバリアント型のアレルゲンが、免疫療法及び免疫予防での使用に向けて提供される。特定の種類のアミノ酸配列改変を行うと、IgEエピトープの欠失もしくはIgEエピトープ数の減少、IgEエピトープの活性低下、IgEとの相互作用能の低下、及び/又は、IgE産生刺激活性の低下、が起きると判断された。
イチゴツナギ科 (festucoid) イネ科植物。1群:トリティカネア(原語:Triticanea): ブロムグラス−イネルミス(原語:Bromus inermis)、スムース−ブルーム(原語:smooth broom);シバムギ(原語:Agropyron repens)、イングリッシュ−カウチ(原語:English couch);A.クリスタタム(原語:A. cristatum);ライムギ(原語:Secale cereale)ライ−トリティカム−アエスティブム(原語: rye Triticum aestivum)、コムギ。2群:ポアナエ(原語:Poanae):ダクチリス−グロメラータ(原語:Dactylis glomerata)、多年生ライグラスのカモガヤ;L.ムルティフォラム(原語:L. multiflorum)、 ネズミムギ;ポア−プラテンシス(原語:Poa pratensis)、 ケンタッキー−ブルーグラス;P.コンプレッサ(原語:P. compressa)、フラットゥンド・メドー・グラス(原語:flattened meadow grass);アヴェナーサティヴァ(原語:Avena sativa)、カラスムギ;ホルカス−ラナトゥス(原語:Holcus lanatus)、シラゲガヤ又はヨークシャーフォッグ;アントキサンタム−オドラタム(原語: Anthoxanthum odoratum); ハルガヤ;アレナティラム−エラティアス(原語: Arrhenatherum elatius )野生オート麦;アグロスティス−アルバ(原語:Agrostis alba)、コヌカグサ;フレウム−プラテンス(原語:Phleum pratense)、 オオアワガエリ;ファラリス−アルンディナセア(原語:Phalaris arundinacea)クサヨシ。パニコイド−グラス(原語:Panicoid grass)、パスパラム−ノタタム(原語:Paspalum notatum)、バヒアグラス、アンドロポゴノイド−グラス(原語:Andropogonoid grasses):ソーガム−ハレペンシス(原語:Sorghum halepensis)、ヒメモロコシ、
のLol pIb タンパク質に対する抗体と免疫学的に交差反応性であると特徴付けられている。
低アレルギー誘発性の、非IgE反応性アレルゲン・バリアントを操作するには、当該タンパク質のうちで、全体的構造及びT細胞エピトープを損なわずに変更できる鍵となる残基を選抜できるかどうかを判断する必要があった。Lol p 5のC末端側半分に渡るペプチドフラグメントでIgE結合が高頻度で観察されるため、本発明は、本アレルゲンのうちの主にC末端に変異を導入した。Lol p 5のうちで、本タンパク質のIgE相互作用に影響を有するであろうアミノ酸位置を特定するために、Lol p 5 のアイソフォームA及びBのタンパク質配列を5群の他のイネ科植物アレルゲンと比較した(図1)。位置指定突然変異法を用いて、5群アレルゲン中で保存度の高い残基を置換した(図2)。一つ又は三つのドメインで変更された変異タンパク質を作製した(図3)。
Lol p 5 及び変異タンパク質のコーディング配列を、発現ベクタpQE31 (キアゲン社)にインフレームで導入した。このベクタにより、組換えタンパク質を、N末端に6-残基ヒスチジン・タグを付けた状態で発現させることができる。当該タンパク質の発現及び採集は、QIA発現者用マニュアルに概観されたように行われた。ヒスチジン−タグを付けたタンパク質を、TALON 金属アフィニティ・レジン(クロンテック社)を用いて、TALON 金属アフィニティ・レジン・ユーザ・マニュアル(クロンテック社)に概観されたバッチ/重力流カラム精製のための手法に従って精製した。
SDS-PAGEには、1.3 FgのLol p5 と、変異タンパク質のそれぞれとを、10倍のタンパク質試料緩衝液と一緒に5分間、沸騰させた。試料を、0.2Mのグリシン、0.025 M Tris、0.1% w/v SDSの緩衝液を入れた15% w/v アクリルアミド・ミニゲルに載せて、200 Vで40分間、泳動させた。
スロット・ブロット分析のために、0.7 Fg の変異タンパク質及びLol p5 をHybri-Slotマニホルド・スロット・ブロット装置(ライフ・テクノロジーズ社)のスロットに添加し、ナイトラン 0.2 Fm ナイロン・メンブレン(シュライヒャー・アンド・シュエル社)にウォーター・バキュームからの吸引をかけてブロットした。
抗体又は血清と一緒にインキュベートする前に、ウェスタン・ブロット及びスロット・ブロットをすべて、10% w/v スキムミルク粉末のPBS (150 mM 塩化ナトリウム、36 mM 第一リン酸ナトリウム1水和物、7 mM 第二リン酸ナトリウム、2水和物)溶液で1時間かけて、振盪しながら遮断した。ブロットをPBS、0.5% v/v Tween 20で1回、PBSで2回、洗浄し、モノクローナル抗体 (mAb A7: 1:5に希釈)、ポリクローナル抗体 (B1: 1:50に希釈) 又は患者の血清と一緒に一晩、インキュベートした。希釈液はすべて、PBS、0.5% w/v BSA、0.1% w/v アジ化ナトリウムで調製し、ブロットと一緒に一晩、室温で振盪した。ブロットを、上述の通りに洗浄した後、PBS、0.5% v/v Tween 20、1% w/v BSAで1:5000に希釈したアルカリ−ホスファターゼ結合抗マウス (mAb A7) 又は抗ウサギ (B1)二次抗体(プロメガ社)と一緒に1時間、室温で、振盪しながらインキュベートした。その後、全ブロットを上述のように洗浄した。結合した抗マウス及び抗ウサギ抗体を色反応で検出した。−66 Fl のBCIP ストック(5% w/v リン酸ブロモクロロインドリルの100% v/v ジメチルホルムアミド溶液)を加えた10 ml アルカリホスファターゼ緩衝液(0.1 M Tris、pH 9.5、0.1 M 塩化ナトリウム、0.05 M 塩化マグネシウム)。患者の血清と一緒にインキュベートしたブロットを、PBS、0.5% v/v Tween 20、1% w/v BSA(緩衝液 B)で1:5に希釈したI125標識した抗ヒト抗体(バイオクローン社)と一緒に一晩、室温で振盪しながらプローブした。全ブロットを上述のように洗浄した。洗浄後、結合したI125標識抗ヒトIgEを-70℃のコダック・バイオマックスMSフィルムに露光して検出した。
ELISAプレート(グライナー社)のウェルを、50 Flアリクォートの100、500、1000、5000及び10000 ng/mlのLol p5 及び4種類の変異タンパク質希釈液で被覆し、4℃で一晩かけてインキュベートした。次にウェルをPBS、0.5% v/v Tween 20で4回、洗浄した。室温の緩衝液Bで1時間遮断した後、ウェルを再度洗浄し、患者血清の緩衝液Bによる適した希釈液50 Fl と一緒に一晩、4℃でインキュベートした。ウェルを上述の通りに洗浄してから、50 Flの抗ヒトIgE抗体(アルカリホスファターゼ結合したもの:シグマ社)の緩衝液Bによる1:2000 希釈液と一緒に室温で1時間、インキュベートした。最終回の洗浄後、結合した抗ヒトIgEをブルー・フォス・マイクロウェル・ホスファターゼ基質系(カークガード・アンド・ペリー・ラボラトリーズ社)で検出した。 発色はスペクトラカウント・プレート・リーダで630nmで(パッカード社)で検出した。
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Claims (10)
- SEQ ID NO.1のアミノ酸配列を有するLol p 5タンパク質の組換えアレルゲン・バリアントであって、以下の(a)、(b)又は(c)の突然変異を含む、組換えアレルゲン・バリアント。
(a) K172N、F173L、T174A 及びV175A (mut 4)
(b) K57A、G273A、K275A、K172N、F173L、T174A 及びV175A (mut 6)
(c) K57A、ΔG272、K172N、F173L、T174A 及びV175A (mut 8) - SEQ ID NO.2のアミノ酸配列を有するLol p 5タンパク質の組換えアレルゲン・バリアントであって、以下の(a)、(b)又は(c)の突然変異を含む、組換えアレルゲン・バリアント。
(a) K190N、F191L、T192A 及び V193A (mut 4)
(b) K69A、G311A、K313A、K190N、F191L、T192A 及び V193A (mut 6)
(c) K69A、ΔG310、K190N、F191L、T192A 及び V193A (mut 8) - 減少した数のIgEエピトープを含む、及び/又はIgEへの結合能低下を示す、及び/又は、T細胞抗原性を保持しながらも、低下したIgE産生刺激活性を示す、請求項1又は2に記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- 感受性の対象において天然発生型の前記タンパク質アレルゲンがタイプIアレルギー性疾患に関係している、請求項1乃至3のいずれかに記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- 前記タイプIアレルギー性疾患が、ライグラス花粉に対する感受性である、請求項4に記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- 前記感受性の対象がヒト、霊長類、家畜動物、実験用動物又はペットである、請求項4に記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- 前記感受性の対象がヒトである、請求項6に記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- 請求項1乃至7のいずれかに記載の組換えアレルゲン・バリアントと一種以上の薬学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤とを含む組成物。
- ヒト又は動物の身体を処置する方法における使用のための、請求項1乃至7のいずれかに記載の組換えアレルゲン・バリアント。
- アレルギー性疾患状態の予防又は処置のための方法で使用する医薬の製造における、請求項1乃至7のいずれかに記載の組換えアレルゲン・バリアントの使用。
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