JP4503380B2 - D−キロ−イノシトールの製造方法 - Google Patents
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Description
(b)グルクロン酸を原料として10段階以上の化学合成ステップを経て、D−キロ−イノシトールを合成する方法(例えば、特許文献5参照)。
(c)ブーゲンビリアなどの植物中に含まれるピニトールを、脱メチル化してD−キロ−イノシトールを調製する方法(例えば、特許文献6、特許文献7参照)。
(d)微生物培養または、酵素を用いて、ミオ−イノシトールをD−キロ−イノシトールへ変換する方法(例えば、特許文献8参照)。
(e)ミオ−イノシトールを原料として1D−2,3−ジ−O−アセタール化ミオ−イノシトールを経て、D−キロ−イノシトールを合成する方法(例えば、特許文献9参照)。
以下の実施例で得られた組成物等のサンプルは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。高速液体クロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
カラム:Wakosil 5NH2(4.6×250mm)
カラム温度:40℃
検出器:RI DETECTER RI−1530(日本分光株式会社)
注入量:20μl
溶媒:アセトニトリル:水=4:1
流量:2ml/min
以下の実施例で使用するそれぞれの陰イオン交換樹脂(OH−型)は、それぞれの陰イオン交換樹脂(Cl−型)をカラムに充填し、樹脂量の3倍量のイオン交換水で洗浄した後、2規定の水酸化ナトリウム溶液を樹脂量の3倍量通液し、さらに樹脂量の3倍量のイオン交換水で洗浄することにより調製した。
吸着用陰イオン交換樹脂(デュオライト(登録商標)A−113(Cl−型)、均一係数:1.6、球形)を目開き0.7mm(内径75mm内高20mm)のふるいに乗せ、上からイオン交換水を流しながら軽くふるい、ふるいを通過した陰イオン交換樹脂をビーカーに回収した。通過するイオン交換樹脂が少なくなったところで、ふるい上の樹脂を除去し、また新たな樹脂を乗せ同様の操作を繰り返した。
D−キロ−イノシトール1gとミオ−イノシトール9gを混合し、イオン交換水50mlに溶解した。
上記溶液を、それぞれ異なった3 種類のタイプの樹脂((B)吸着用樹脂(デュオライト(登録商標)A−113(OH−型) … 均一係数:1.6、球形)、(A)粒度調製イオン交換樹脂(OH−型)(実施例1で調整した樹脂 … 均一係数:1.3、球形)、(C)クロマト分析用陰イオン交換樹脂(アンバーライト(登録商標)CG−400(OH−型) … 破砕型))30mlを充填したカラムに1.5ml(樹脂容量に対し5%)ずつ供し、60℃、SV=1の条件で、イオン交換水を溶離液としたクロマトグラフィー分離を行った。溶出液は2mlずつの分画として集めた。各画分を分析した結果を表1〜3に示した。クロマトグラフィー分離に供したD−キロ−イノシトール全量(g)の内、純度100%のD−キロ−イノシトール画分として得られたD−キロ−イノシトール量(g)の割合は、(B)吸着用樹脂、(A)粒度調整イオン交換樹脂、(C)クロマト分析用陰イオン交換樹脂それぞれ16%、65%、64%であった。また、それぞれの純度100%のD−キロ−イノシトール画分の液量は22ml、16ml、32mlであった。
D-キロ−イノシトールとミオ−イノシトールの分離能を容易に比較するために以下の試験を行った。
下記したそれぞれのイオン交換樹脂をカラム(内径4.6mm×250mm)に充填し、1%D−キロ−イノシトール溶液、1%ミオ−イノシトール溶液をそれぞれ10μlずつ注入してイオン交換水を流速1mlで通液し、それぞれのピークの保持時間を測定した。そしてD−キロ−イノシトールの保持時間をミオ−イノシトールの保持時間で割ることにより、D−キロ−イノシトールとミオ−イノシトールの分離能の高い樹脂のタイプを判定した。この場合、D−キロ−イノシトールの保持時間をミオ−イノシトールの保持時間で割った値が大きいほど、D−キロ−イノシトールとミオ−イノシトールの分離能がよいことになる。
デュオライト(登録商標)A−116(Cl−型)とデュオライト(登録商標)A−116(OH−型)との比較を行った結果、D−キロ−イノシトールの保持時間をミオ−イノシトールの保持時間で割った値は、(Cl−型)1.01、(OH−型)1.19であり、(OH−型)の方が分離能が高かった。
1型の強塩基性陰イオン交換樹脂デュオライト(登録商標)A−113(OH−型)、2型の強塩基性陰イオン交換樹脂デュオライト(登録商標)A−116(OH−型)、弱塩基性陰イオン交換樹脂デュオライト(登録商標)A−7(OH−型)の比較を行った。その結果、それぞれのイオン交換樹脂で測定したD−キロ−イノシトールの保持時間をミオ−イノシトールの保持時間で割った値は、それぞれ、1型の強塩基性陰イオン交換樹脂 1.78、2型の強塩基性陰イオン交換樹脂 1.19、弱塩基性陰イオン交換樹脂 1.01であり、3つのタイプのうち、1型の強塩基性陰イオン交換樹脂の分離能が最も高かった。
ミオ−イノシトール 4.0%(120g)、酵母エキス 0.1%、(NH4)2SO4 0.1%、 K2HPO4 0.7%、KH2PO4 0.2%、MgSO4・7H2O 0.01%、ZnSO4・7H2O 0.002%、NiCl2・6H2O 0.00025%、CaCl2・2H2O 0.0005%を含む液体培地 3リットルを、100mlずつ500ml容のバッフル付き三角フラスコに分注し、オートクレーブ滅菌した。各々の三角フラスコにアグロバクテリウム・エスピー AB10121株(FERM P−17383として寄託)を接種し、33℃で7日間振とう培養した。培養液を遠心分離(8,000rpm、20分間)し、得られた上清を培養上清液とした(収量 約3リットル)。この培養上清液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、培養上清液中にはD−キロ−イノシトールが3.0mg/mlの濃度で生成し、ミオ−イノシトールが12.0mg/ml残存していることがわかった。
酵母エキス 0.1%を含む10mMリン酸カリウム(pH7.0)40リットル(20リットル容器2基)に、アグロバクテリウム・エスピー AB10121株(FERM P−17383として寄託)よりミオ−イノシトールをD−キロ−イノシトールに変換する酵素を国際公開WO2002/055715号パンフレット記載の方法により大腸菌に組み込んだJM109−pBA19株を植菌し、36℃で1日培養した後、培養液を連続遠心(9,000rpm)にかけ、菌体を分離回収した。回収した菌体に1800mlのリゾチーム溶液(1.7mg/ml)を加え、30分処理した後、2.4%TritonX100を3ml加え、超音波処理により菌体を完全に破砕した。これを酵素溶液とした。
D−キロ−イノシトール1gとミオ−イノシトール9gを混合し、イオン交換水50mlに溶解した。
上記溶液のうち1.5ml(樹脂容量に対し5%)を、強塩基性陰イオン交換樹脂ダイヤイオン(登録商標)MA01SS 30mlを充填したカラムに供し、60℃、SV=1の条件で、イオン交換水で溶出し、溶出液がOR検出器(OR DETECTER OR−1590日本分光株式会社)、RI検出器(RI DETECTER RI−1530日本分光株式会社)を通過するようにし、通過液の成分をモニタリングした。モニター画面を見ながら、ミオ−イノシトールが溶出し終わり、D−キロ−イノシトールの純度が100%となったところで、溶出液を回収し始め、D−キロ−イノシトールの溶出が終わるまで回収した。これにより、純度100%のD−キロ−イノシトール18mgを得た。
Claims (2)
- D−キロ−イノシトール及びミオ−イノシトールを含む組成物を、均一係数が1.0〜1.3で、球形の1型の強塩基性陰イオン交換樹脂の水酸基型を用いたクロマトグラフィー分離により分離することを特徴とする、D−キロ−イノシトールの製造方法。
- D−キロ−イノシトール及びミオ−イノシトールを含む組成物が、ミオ−イノシトールに微生物または酵素を作用させることにより得られた組成物であることを特徴とする、請求項1に記載のD−キロ−イノシトールの製造方法。
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2004
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