JP4463685B2 - 新規ピリミジンアミド誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
R1は水素を意味し、かつR2はNR5R6を意味するか、またはR1はNR5R6を意味し、かつR2は水素を意味し;
R3は低級アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルバモイルを意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味し;そして
R5およびR6は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニル、または低級アシルを意味するか、またはR5R6は、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る。〕
の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩に関する。
前置詞“低級”は、最大7個まで(7個を含む)、とりわけ最大4個まで(4個を含む)の炭素原子を含むラジカルを意味し、当該ラジカルは直鎖、または1箇所もしくは複数箇所で分枝している。
ヒドロキシアルキルはとりわけヒドロキシ−低級アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシ−2−プロピルである。
フルオロアルキルはとりわけフルオロ−低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
低級アルコキシはとりわけメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはtert−ブチルオキシである。
低級アルコキシカルボニルはとりわけtert−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
塩は、とりわけ式1の化合物の薬学的に許容される塩である。
c−Ablタンパク質チロシンキナーゼに対する活性の試験。試験を下記のようなフィルター結合アッセイとして行う:c−AblのHis標識したキナーゼドメインを、Bhat et al., J. Biol. Chem. 272, 16170-5(1997)により記載のようにクローン化し、バキュロウイルス/Sf9系に発現させる。37kDのタンパク質(c−Ablキナーゼ)を、コバルト金属キレートカラム、続いてアニオン交換カラムの2段階法で精製し、それは1−2mg/LのSf9細胞の収率である。c−Ablキナーゼの純度は、クマーシーブルー染色後のSDS−PAGEで判定して、>90%である。アッセイは:c−Ablキナーゼ(50ng)、20mM Tris・HCl、pH7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTTおよび30μg/mLのポリ−Ala,Glu,Lys,Tyr−6:2:5:1(Poly-AEKY, Sigma P1152)を1%DMSOの存在下使用する0.06μCi/アッセイ[γ33 P]−ATP(5μM ATP)、総容量30μLを含んだ。反応を、10μLの250mM EDTAの添加により停止し、30μLの反応混合物を、予め5分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで5分0.5%H3PO4に浸し、接続していない真空源を備えた真空多岐管上にマウントする。すべてのサンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを200μL 0.5%H3PO4で洗浄する。膜を除き、シェーカーで0.5%H3PO4(4回)でおよび1回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥し、Packard TopCount 96ウェルフレームにマウントし、10μL/ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加した後、計数する。
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3が低級アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルバモイルを意味し;
R4が低級アルキルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニル、または低級アシルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る;
式1の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩に関する。
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニル、またはアセチルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る;
式1の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩に関する。
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、または低級アシルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個または5個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキルで置換され得る;
式1の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩に関する。
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、または低級アセチルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個または5個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキルで置換され、そしてアザ−低級アルキレンは不飽和であり得および/またはアザ−低級アルキレンの炭素原子は低級アルキルで置換され得る;
式1の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である。
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、2−ジメチルアミノエチル、4−メチル−1−ピペリジニル、またはアセチルを意味するか、またはNR5R6が、一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、N−メチルピペラジノ、1H−イミダゾリル、1H−2−メチルイミダゾリル、1H−4−メチルイミダゾリルまたは1H−2,4−ジメチルイミダゾリルである;
式1の化合物、および該化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である。
とりわけ、本発明は、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置用医薬組成物の製造のための式1の化合物、該化合物のN−オキシドもしくは可能性のある互換体もしくは薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで、疾患は腫瘍性疾患である。
の置換安息香酸、またはカルボキシ基−COOHが活性形であるその誘導体を、式3
の3−(4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミノ)アニリンと、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒の存在下、そして所望により不活性溶媒の存在下反応させ;
式2および3の上記出発化合物は、また、必要な場合保護形でおよび/または塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である限り塩形で存在し得;
式1の化合物の保護誘導体における任意の保護基を除去し;
そして、望ましい場合、式1の得られる化合物を他の式1の化合物またはそのN−オキシドに変換し、式1の遊離化合物を塩に変換し、式1の得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式1の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする方法で製造し得る。
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤およびソルビン酸または安息香酸のような殺菌剤である。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明する。
実施例1
4−ジエチルアミノ−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
約50%のプロピルホスホン酸無水物をN,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland;1.14mL、〜1.8mmol)中に含む溶液を、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミン(277.3mg、1mmol)、4−ジエチルアミノ−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸(261.3mg、1mmol)およびトリエチルアミン(1.33mL、9.6mmol)の3mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の撹拌した混合物に添加する。24時間、室温で撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの半分飽和した水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発して取り去る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ジクロロメタン/メタノール)で精製する。純粋フラクションを合わせ、蒸発し、残渣をアセトンから結晶化して表題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 0.96(t, 6H);2.23(s, 3H);3.02(q, 4H);7.23(d, 1H);7.44(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.51-7.54(m, 1H);7.66(d, 1H);8.06(d, 1H);8.21(dd, 1H);8.24(m, 1H);8.48(dt, 1H);8.52(d, 1H);8.68(dd, 1H);9.0(s, 1H);9.28(d, 1H);10.34(s,1H).
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Yonezawa et al., Synthetic Communications(1996), 26, 1575-1578;6.0g、24mmol)、ジエチルアミン(8.3mL、80mmol)および25mLのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を密封した容器中、16時間、135℃で撹拌する。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの半分飽和した水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発して取り去る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、オレンジ色油状物として表題化合物を得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 0.96(t, 6H);3.08(q, 4H);7.61(d, 1H);8.04(dd, 1H);8.16(d, 1H).
4−ジエチルアミノ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.21g、5mmol)、12mLの酢酸および8mLの発煙塩酸(37%)の混合物を20時間、95℃で振る。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。固体残渣を暖めた半分飽和の水性炭酸ナトリウム溶液に溶解し、pHを〜5−6に2M塩酸の添加により調節する。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥し、白色固体を得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 0.94(t, 6H);3.02(q, 4H);7.58(d, 1H);8.11-8.16(m, 2H);13.35(br., 1H).
N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.91-1.96(m, 4H);2.22(s, 3H);3.38-3.46(m, 4H);7.06(d, 1H);7.20(d, 1H);7.43(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.50-7.54(m, 1H);8.05-8.07(m, 2H);8.24(d, 1H);8.48(dt, 1H);8.51(d, 1H);8.68(dd, 1H);8.97(s, 1H);9.28(m, 1H);10.08(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルおよびピロリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、95℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.90-1.96(m, 4H);3.39-3.47(m, 4H);7.03(d, 1H);7.75(dd, 1H);7.99(d, 1H).
表題化合物を実施例1.2の記載と類似の方法を使用して、4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを使用して製造する。粗生成物を塩化メチレン/メタノールから結晶化する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.90-1.97(m, 4H);3.38-3.45(m, 4H);7.01(d, 1H);7.90(dd, 1H);8.10(d, 1H);12.65(br., 1H).
N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.23(s, 3H);2.96(m, 4H);3.74(m, 4H);7.23(d, 1H);7.44(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.52(ddd, 1H);7.66(d, 1H);8.07(d, 1H);8.23-8.25(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.52(d, 1H);8.69(dd, 1H);8.99(s, 1H);9.28(m, 1H);10.34(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルおよびモルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、95℃の反応温度で製造する。
1H−NMR(400 MHz、DMSO−d6、δ) 3.00(m、4H);3.72(m、4H);7.60(d、1H);8.09(dd、1H);8.19(d、1H)。
表題化合物を実施例1.2の記載と類似の方法を使用して、4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.92-3.01(m, 4H);3.68-3.76(m, 4H);7.58(d, 1H);8.12-8.19(m, 2H);13.25(br., 1H).
N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.51-1.70(m, 6H);2.23(s, 3H);2.89-2.95(m, 4H);7.22(d, 1H);7.44(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.52(ddd, 1H);7.57(d ,1H);8.06(d, 1H);8.18-8.23(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.51(d, 1H);8.68(dd, 1H);8.99(s, 1H);9.28(d, 1H);10.30(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルおよびピペリジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、95℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.51-1.59(m, 2H);1.59-1.68(m, 4H);2.93-3.00(m, 4H);7.51(d, 1H);8.03(dd, 1H);8.14(d, 1H).
表題化合物を実施例1.2の記載と類似の方法を使用して、4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.51-1.59(m, 2H);1.59-1.69(m, 4H);2.89-2.97(m, 4H);7.49(m, 1H);8.10-8.15(m, 2H);13.19(br., 1H).
4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.23(s, 3H);2.39-2.48(br. s, 3H);2.63-2.85(br., 4H);3.00-3.09(br.m, 4H);7.23(d, 1H);7.44(d, 1H);7.49(dd, 1H);7.52(ddd, 1H);7.64(d, 1H);8.07(d, 1H);8.23-8.25(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.52(d, 1H);8.69(dd, 1H);9.0(s, 1H);9.28(m, 1H);10.35(s, 1H).
香酸
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Yonezawa et al., Synthetic Communications(1996)26,1575-8;2.47g、12mmol)、1−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, Switzerland、5.33mL、48mmol)および15mLのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を密閉容器中14時間、95℃で撹拌する。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発して乾燥させ、残渣を炭酸ナトリウムの半分飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発して取り去る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤塩化メチレン/メタノール)で精製し、4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを薄黄色油状物として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.28(s, 3H);2.50-2.58(m, 4H);2.94-3.02(m, 4H);7.52(m, 1H);8.11-8.17(m, 2H);13.19(br., 1H).
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.25(s, 3H);7.12-7.15(m, 1H);7.26(d, 1H);7.43-7.55(m, 4H);7.78(d, 1H);7.91(s, 1H);8.12(br. 1H);8.38-8.42(m, 1H);8.46-8.54(m, 3H);8.67-8.70(m, 1H);9.01(s, 1H);9.27-9.30(m, 1H);10.57(br.s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis, GmbH)およびイミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を使用して、110℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.13(m, 1H);7.47(s, 1H);7.85(d, 1H);7.91(s, 1H);8.37(dd, 1H);8.57(m, 1H).
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.99g、8.4mmol)、12mLの酢酸および6mLの12M塩酸(37%)の混合物を16時間、95℃で振る。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発する。得られた残渣を水に溶解し、pHを〜5−6に1M水酸化ナトリウム溶液の滴下により調節する。沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.13(s, 1H);7.47(s, 1H);7.75(d, 1H);7.91(s, 1H);8.31-8.39(m, 2H);13.84(br., 1H).
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.09(s, 3H);2.26(s, 3H);6.96(d, 1H);7.24-7.28(m, 2H);7.45(d, 1H);7.50-7.55(m, 2H);7.78(d, 1H);8.12(d, 1H);8.40(m, 1H);8.46-8.51(m, 2H);8.53(d, 1H);8.69(dd, 1H);9.03(s, 1H);9.30(d, 1H);10.59(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および2−メチル−イミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、38時間145℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.06(s, 3H);6.95(m, 1H);7.25(m, 1H);7.86(d, 1H);8.39(dd, 1H);8.58(m, 1H).
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.01g、4mmol)、6mLの酢酸および3mLの12M塩酸(37%)の混合物を、16時間、95℃で振る。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を2回トルエンと蒸発し、水に溶解し、pHを〜5−6に1M水酸化ナトリウム溶液の滴下により調節する。水性相を2回n−ブタノールで抽出し、有機相を蒸発し、表題化合物をベージュ色固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.06(s, 3H);6.98(d, 1H);7.28(br., 1H);7.75(m, 1H);8.34-8.38(m, 2H).
4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.19(s, 3H);2.25(s, 3H);7.16(s, 1H);7.26(d, 1H);7.45(d, 1H);7.49- 7.56(m, 2H);7.72-7.77(m, 2H);8.12(br, 1H);8.38(br.d, 1H);8.45-8.51(m, 2H);8.53(d, 1H);8.69(dd, 1H);9.01(s, 1H);9.29(m, 1H);10.55(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および4(5)−メチル−イミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、14時間145℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.17(s, 3H);7.16(br.s, 1H);7.76(br.s, 1H);7.81(d, 1H);8.34(dd, 1H);8.53-8.57(m, 1H).
4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.01g、4mmol)、6mLの酢酸および3mLの12M塩酸(37%)の混合物を16時間、95℃で振る。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を2回トルエンと蒸発し、水に溶解し、pHを〜5−6に1M水酸化ナトリウム溶液の滴下により調節する。水性相を2回酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し(Na2SO4)および蒸発し、表題化合物を薄黄色固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.18(s, 3H);7.16(br.s, 1H);7.69-7.77(m, 2H);8.30-8.37(m, 2H).
4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.03(s, 3H);2.11(s, 3H);2.25(s, 3H);6.94(s, 1H);7.26(d, 1H);7.45(d, 1H);7.49-7.55(m, 2H);7.74(d, 1H);8.11(d, 1H);8.38(dd, 1H);8.45(d, 1H);8.49(dt, 1H);8.53(d, 1H);8.69(dd, 1H);9.02(s, 1H);9.29(d, 1H);10.57(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および2,4−ジメチル−イミダゾール(Trans World Chemicals)を用いて、20時間145℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.01(s, 3H);2.09(s, 3H);6.93(s, 1H);7.81(d, 1H);8.36(dd, 1H);8.54(d, 1H).
11mLのジオキサン、5.5mLの水および4.9mLの2M水性水酸化ナトリウム溶液からなる混合物を、4−(2,4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(0.65g、2.45mmol)に添加し、反応混合物を16時間、95℃で振る。冷却後、混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を水で処理し、pHを〜5−6に2M塩酸で調節し、水性相を2回n−ブタノールで抽出する。合わせた有機抽出物を蒸発し、表題化合物を固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.14(s, 3H);2.18(s, 3H);7.18(br. s, 1H);7.81(d, 1H);8.31-8.44(m, 2H).
3−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.26(s, 3H);7.19(s, 1H);7.27(d, 1H);7.45(d, 1H);7.49-7.56(m, 2H);8.02(br, 1H);8.11(br.s, 1H);8.21(s, 1H);8.30(s, 1H);8.45-8.54(m, 4H);8.69(dd, 1H);9.01(s, 1H);9.30(m, 1H);10.50(br.s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)およびイミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、24時間110℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.17(s, 1H);8.03(m, 1H);8.32(s, 1H);8.46(br.s, 1H);8.54(d, 1H);8.62(m, 1H).
表題化合物表題化合物を実施例6.2の記載と類似の方法を使用して、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ) 7.17(s, 1H);8.03(s, 1H);8.12(s, 1H);8.35(s, 1H);8.41(s, 1H);8.53(s, 1H);13.90(br., 1H).
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.25(s, 3H);2.37(s, 3H);6.99(d, 1H);7.26(d, 1H);7.45(d, 1H);7.49-7.54(m, 3H);8.10-8.15(m, 2H);8.35(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.53(d, 1H);8.68(dd, 1H);9.01(s, 1H);9.29(m, 1H);10.49(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および2−メチル−イミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、24時間145℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.36(s, 3H);6.97(d, 1H);7.48(d, 1H);8.26(br.s, 1H);8.41(m, 1H);8.46(br.s, 1H).
表題化合物表題化合物を実施例9.2の記載と類似の方法を使用して、3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.33(s, 3H);6.97(d, 1H);7.48(d, 1H);8.10(br., 1H);8.15(br., 1H);8.22(br., 1H).
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド。
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.20(s, 3H);2.26(s, 3H);7.27(d, 1H);7.45(d, 1H);7.49-7.56(m, 2H);7.72(s, 1H);8.12(br., 1H);8.18(s, 1H);8.25(s, 1H);8.39-8.55(m, 4H);8.69(m, 1H);9.01(s, 1H);9.31(m, 1H);10.48(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および4(5)−メチル−イミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、24時間145℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.18(s, 3H);7.74(m, 1H);8.27(br. s, 1H);8.39(br.s, 1H);8.43(d, 1H);8.56(br.s, 1H).
表題化合物表題化合物を実施例9.2の記載と類似の方法を使用して、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.27(s, 3H);8.00(s, 1H);8.18(s, 1H);8.40(m);8.47(br., 1H).
N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.24(s, 3H);3.28-3.32(m, 4H);3.75-3.79(m, 4H);7.23(d, 1H);7.39(br., 1H);7.44(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.51(ddd, 1H);7.65(br., 1H);7.73(br., 1H);8.07(d, 1H);8.47(dt, 1H);8.52(d, 1H);8.68(dd, 1H);8.98(s, 1H);9.29(m, 1H);10.32(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)およびモルホリン(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、14時間105℃の反応温度で製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 3.25-3.35(m, 4H);3.69-3.77(m, 4H);7.49(br.s, 1H);7.56(br.s, 1H);7.66(br.s, 1H).
表題化合物表題化合物を実施例7.2の記載と類似の方法を使用して、3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルを用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 3.20-3.28(m, 4H);3.69-3.77(m, 4H);7.21(br.s, 1H);7.33(br.s, 1H);7.43(br.s, 1H).
3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.24(s, 6H);2.46-2.50(m, 4H);3.30-3.36(m, 4H);7.24(d, 1H);7.37(br.s, 1H);7.44(d, 1H);7.49(dd,1H);7.52(dd, 1H);7.62(br.s, 1H);7.72(br.s, 1H);8.08(d, 1H);8.47(dt, 1H);8.52(d, 1H);8.70(dd, 1H);8.99(s, 1H);9.30(d, 1H);10.31(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および1−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.22(s, 3H);2.41-2.46(m, 4H);3.31-3.37(m, 4H);7.48(br.s, 1H);7.52(br.s, 1H);7.65(br.s, 1H).
50mLのジオキサン、25mLの水および18.75mLの2M水性水酸化ナトリウム溶液を含む混合物を3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(2.69g、10mmol)に添加し、反応混合物を16時間、95℃で振る。冷却後、混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を水で処理し、pHを〜5−6に2M塩酸で調節する。沈殿を濾取し、濾液をn−ブタノールで2回抽出する。合わせた有機抽出物を蒸発し、表題化合物を固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.41(s, 3H);2.69-2.76(m, 4H);3.37-3.42(m, 4H);7.45(br.s, 1H);7.55(br.s, 1H);7.70(br.s, 1H).
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.10(s, 6H);2.23(s, 3H);2.35(m, 2H);2.78(s, 3H);3.14(m, 2H);7.22(d, 1H);7.43(d,1H);7.48(dd, 1H);7.51(ddd, 1H);7.59(d, 1H);8.07(d, 1H);8.16-8.23(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.51(d, 1H);8.68(dd,1H);8.99(s, 1H);9.28(m, 1H);10.28(s, 1H).
表題化合物を実施例1.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)およびN,N,N'−トリメチル−1,2−エタンジアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.09(s, 6H);2.38(t, 2H);2.86(s, 3H);3.24(t, 2H);7.45(d, 1H);7.94(dd, 1H);8.09(d, 1H).
25mLのジオキサン、12.5mLの水および9.4mLの2M水性水酸化ナトリウム溶液からなる混合物を、4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.35g、5mmol)に添加し、反応混合物を16時間、95℃で振る。冷却後、混合物を蒸発し、減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を水で処理し、pHを〜5に1M塩酸で調節し、混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。固体残渣をメタノールで処理し、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発し、表題化合物を得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.57(s, 6H);2.76(s, 3H);2.96(m, 2H);3.38(m, 2H);7.62(d, 1H);8.11-8.16(m, 2H).
4−[メチル−(1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび4−[メチル(1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ]−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.46-1.57(m, 2H);1.62-1.68(m, 2H);1.79-1.88(m, 2H);2.13(s, 3H);2.23(s, 3H);2.64(s, 3H);2.73-2.80(m, 2H);2.87-2.97(m, 1H);7.22(d, 1H);7.43(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.51(ddd, 1H);7.66(d, 1H);8.06(d, 1H);8.17-8.24(m, 2H);8.48(dt, 1H);8.51(d, 1H);8.68(dd, 1H);8.99(s, 1H);9.28(m, 1H);10.32(s, 1H).
表題化合物を実施例5.1の記載と類似の方法を使用して、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH)および1−メチル−4−(メチルアミノ)−ピペリジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて製造する。続くニトリルの加水分解を、実施例5.1に記載のように、ジオキサンおよび水の混合物中の水酸化ナトリウムで行う。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.77-1.86(m, 4H);2.54(s, 3H);2.63(s, 3H);2.65-2.74(m);3.13-3.23(m);7.63(d, 1H);8.12-8.17(m, 2H).
3−エチルアミノ−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
表題化合物を実施例1の記載と類似の方法を使用して、4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミンおよび3−エチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸を出発物質として使用して製造する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.19(t, 3H);2.23(s, 3H);3.14(m, 2H);6.36(t, 1H);6.98(br. s, 1H);7.22(d, 1H);7.32(br. s,1H);7.37(br. s, 1H);7.43(d, 1H);7.48(dd, 1H);7.51(dd, 1H);8.06(d, 1H);8.48(dt, 1H);8.51(d, 1H);8.68(dd, 1H);9.00(s, 1H);9.28(m, 1H);10.25(s, 1H).
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem. (1969)12,299-303;4.23g、19.3mmol)、炭酸カリウム(8.0g、57.9mmol)およびヨードエタン(3.12mL、38.6mmol)の20mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物中を、65℃で14時間密閉容器中で撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発して乾燥させる。残渣を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発して取り去る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/塩化メチレン(1:1))で精製する。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.18(t, 3H);3.10(m, 2H);3.85(s, 3H);6.46(t, 1H);7.02(br. 1H);7.29(br.s, 1H);7.37(br., 1H).
3−エチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸メチルエステル(1.38g、5.6mmol)、5.5mLの1M水性水酸化ナトリウム溶液の12mLのエタノール中の混合物を4時間、70℃で振る。冷却後、混合物を減圧下で蒸発して乾燥させる。得られた残渣を水に溶解し、pHを5に1M塩酸で調節する。沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を得る。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 1.18(t, 3H);3.10(m, 2H);6.39(m, 1H);6.99(br.s, 1H);7.29(br.s, 1H);7.36(br.s, 1H);13.15(br., 1H).
3−アセチルアミノ−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
ジエチルシアノホスホネート(Aldrich, Buchs, Switzerland;0.66mL、4.0mmol)を、撹拌している4−メチル−N−[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]−1,3−ベンゼンジアミン(554mg、2.0mmol)、3−アセチルアミノ−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(495mg、2.0mmol)およびトリエチルアミン(1.12mL、8.0mmol)の10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物に、20℃でアルゴン雰囲気下添加する。18時間、20℃で撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、2回酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発して取り除き、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア)で精製する。純粋フラクションを合わせ、溶媒を減圧下蒸発して取り除き、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して表題化合物をクリーム色固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 2.10(s, 3H);2.23(s, 3H);7.22(dd, 1H);7.43(dd, 1H);7.45 - 7.50(m, 1H);7.51-7.54(m, 1H);7.97(d, 1H);8.04(d, 1H);8.24(dd, 1H);8.28(m, 1H);8.49(dt, 1H);8.50(dd, 1H);8.68(dd, 1H);8.99(s, 1H);9.25(d, 1H);10.43(dd,1H).
3−ニトロ(nitoroo)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(5.10g、20mmol)および無水酢酸(2.1mL、22mmol)の50mLのピリジン中の混合物を22℃で14時間撹拌する。混合物を次いで減圧下で蒸発して乾燥させて残渣を得、それを2M塩酸および酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発して取り除て粗生成物を得、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物をベージュ色結晶性固体として得る、m.p.194−220℃。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 7.80(d, 1H);8.27(d, 1H);8.35(d, 1H);10.46(s, 1H);13.50(br.s, 1H).
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(Lancaster Synthesis GmbH;11.75g、50mmol)のエタノール(300mL)溶液を、ラネイニッケル(1g)、大気圧で40℃で水素化する。水素の計算量が8時間後に取り込まれる。混合物を次いで濾過し、溶媒を減圧下蒸発して取り除き、粗生成物を得、それをジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物をベージュ色結晶性固体として得る、m.p.134−139℃。
1H- NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ) 5.86(br.s, 2H);7.02(d, 1H);7.24(d, 1H);7.38(d, 1H);13.11(br.s, 1H).
軟カプセル
各々0.05gの前記実施例に記載の式1の化合物の一つを活性成分として含む5000個の軟カプセルを下記の通り製造した:
250gの微粉末にした活性成分を2L Lauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で挽いて、約1から3μmの大きさの粒子を作る。混合物の0.419gずつを次いで軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して挿入する。
薬物動態データ
試験する式1の化合物を、IFACREDO, FranceからのOF1マウスに投与するために、最初にN−メチル−ピロリドン(NMP)に溶解し、次いでPEG300で希釈して最終濃度10%v/v NMP:90%v/v PEG300とし、化合物の透明溶液を作ることにより製剤する。濃度を10mL/kg体重の一定量が送達されるように調節した。化合物を使用直前に調製する。製剤した化合物を、胃管栄養法により経口投与し、50mg/kgの投与量を与える。割り当てた時点にマウス(各時点に4匹)を、医療用酸素中3%イソフランで麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺によりヘパリンを入れた試験管(約30IU/mL)に得る。動物を麻酔から覚ますことなく続いて殺す。血液から遠心(10,000g、5分)により血漿を調製し、直ぐに分析するか−70℃で凍結して貯蔵する。
Claims (9)
- 式1
R1は水素を意味し、かつR2はNR5R6を意味するか、またはR1はNR5R6を意味し、かつR2は水素を意味し;
R3はトリフルオロメチルを意味し;
R4はC 1− C 4 アルキルを意味し;そして
R5およびR6は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニルまたは低級アシルを意味するか、またはR5R6は、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る。〕
の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式中、
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がC 1− C 4 アルキルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニルまたは低級アシルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る;
請求項1記載の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式中、
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、N−低級アルキルピロリジニル、またはアセチルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個、5個または6個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは、部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換され得る;
請求項1記載の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式中、
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、または低級アシルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個または5個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と3個または4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで置換され、そしていずれの場合も低級アルキレンは部分的にまたは完全に不飽和であり得および/または低級アルキレンの炭素原子は低級アルキルで置換され得る;
請求項1記載の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式中、
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、低級アルキル、ジ(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルピペリジニル、または低級アセチルを意味するか、またはR5R6が、一緒に4個または5個の炭素原子のアルキレン、1個の酸素と4個の炭素原子のオキサ−低級アルキレン、または1個の窒素と3個または4個の炭素原子のアザ−低級アルキレンを意味し、ここで、窒素原子は非置換または低級アルキルで置換され、そしてアザ−低級アルキレンは不飽和であり得および/またはアザ−低級アルキレンの炭素原子は低級アルキルで置換され得る;
請求項1記載の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式中、
R1が水素を意味し、かつR2がNR5R6を意味するか、またはR1がNR5R6を意味し、かつR2が水素を意味し;
R3がトリフルオロメチルを意味し;
R4がメチルを意味し;そして
R5およびR6が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、2−ジメチルアミノエチル、4−メチル−1−ピペリジニル、またはアセチルを意味するか、またはNR5R6が、一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、N−メチルピペラジノ、1H−イミダゾリル、1H−2−メチルイミダゾリル、1H−4−メチルイミダゾリルまたは1H−2,4−ジメチルイミダゾリルを意味する;
請求項1記載の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式1
の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの塩の製造方法であって、式2
の化合物、またはカルボキシ基−COOHが活性形であるその誘導体を、式3
のアミンと、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒の存在下、そして所望により不活性溶媒の存在下、反応させる工程を経由することを特徴とする方法;ただし、式2および3の化合物は、上記反応に際し、必要に応じて保護形および/または塩形で存在してもよい。 - 活性成分として請求項1〜6のいずれかに記載の式1の化合物またはそのN−オキシドもしくはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置用の、請求項8に記載の医薬組成物。
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