JP4463545B2 - Hiv感染に対する長時間持続する融合ペプチドインヒビター - Google Patents
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Description
本発明に従い、対応する改変されていないC34ペプチドと比較した場合、延長されたインビボでの半減期を有する新規に提供されるC34ペプチド誘導体が存在する。より詳細には、本発明は、血液成分のチオール基と反応して、インビボまたはエキソビボのいずれかで安定な共有結合を形成し得る、以下に例示される式I〜VIIIの化合物に関連する。
本発明は、これらおよび他の必要性に対処し、そして抗ウイルス活性および/または抗融合活性を有する式I〜VIIIのC34ペプチド誘導体に関する。これらのC34ペプチド誘導体は、インビボでの増大された安定性およびペプチダーゼ消化またはプロテアーゼ消化に対する減少された感受性を提供する。結果として、式I〜VIIIの化合物は、ペプチドのより頻繁であるかまたは連続的でさえある、投与の必要性を最小限にする。本発明のC34誘導体が、例えば、多数のウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトRSウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPV)、麻疹ウイルス(MeV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)を含む)に対する予防薬および/または処置として使用され得る。
他のように示されない限り、C34誘導体の各々の合成を、この誘導体の生成の間、手動の介入とともにSymphony Peptide Synthesizerでの自動化固相手順を使用して実施した。この合成を、Fmoc保護アミノ酸を使用してFmoc保護Ramageアミドリンカー樹脂上で実施した。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液中でO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)をアクチベータとして使用しそしてジイソプロピルエチルアミン(DIEA)をベースとして使用することによって、カップリングを達成した。20%ピペリジン/DMFを使用して、Fmoc保護基を除去した。必要ならば、遊離Nα末端を生成するために、ペプチドを樹脂から切断した後に、N末端でBoc保護アミノ酸を使用した。合成の間に使用した全てのアミノ酸が、L−立体化学を有する。ガラス反応容器を、合成の間使用した。
(式Iの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μモルスケールでの化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護アミノ酸を、樹脂に連続的に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−lle−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf−OH)、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、そして配列に従って、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化した。Fmoc保護基の除去を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中20%(V/V)ピペリジンの溶液を20分間使用して達成した(工程1)。最終アミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化した酢酸を使用してアセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的脱保護を手動で行い、そして5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解した3当量のPd(PPh3)4の溶液を用いてこの樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)、およびDMF(6×5mL)で洗浄した。
次いで、この合成を、Fmoc−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について再自動化した(工程3)。あらゆるカップリングの間、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回、そしてイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
このペプチドを、85% TFA/5% トリイソプロピル−シラン(TIPS)/5% チオアニソールおよび5%フェノールを用いてこの樹脂から切断し、続いてドライアイスで冷却したEt2Oによって沈殿させた(工程4)。
(式IIの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最後のアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的な脱保護を手動で実施し、そして2時間にわたって、5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解された3当量のPd(PPh3)4溶液で樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中の20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)およびDMF(6×5mL)で洗浄する。
次いで、この合成を、Fmoc−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について、再度自動化した(工程3)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿させた(工程4)。
(式IIIの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最後のアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的な脱保護を手動で実施し、そして2時間にわたって、5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解された3当量のPd(PPh3)4溶液で樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中の20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)およびDMF(6×5mL)で洗浄する。
次いで、この合成を、Fmoc−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について、再度自動化した(工程3)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程4)。
(式IVの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最終的なアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的な脱保護を手動で実施し、そして2時間にわたって、5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解された3当量のPd(PPh3)4溶液で樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中の20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)およびDMF(6×5mL)で洗浄する。
次いで、この合成を、Fmoc−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について、再度自動化した(工程3)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程4)。
(式Vの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最終的なアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的な脱保護を手動で実施し、そして2時間にわたって、5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解された3当量のPd(PPh3)4溶液で樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中の20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)およびDMF(6×5mL)で洗浄する。
次いで、この合成を、3−マレイミドプロピオン酸の添加について、再度自動化した(工程3)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程4)。
(式VIの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最終的なアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチル−アミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
Lys(Aloc)基の選択的な脱保護を手動で実施し、そして2時間にわたって、5mLのC6H6 CHCl3(1:1):2.5% NMM(v:v):5% AcOH(v:v)中に溶解された3当量のPd(PPh3)4溶液で樹脂を処理することによって達成した(工程2)。次いで、この樹脂を、CHCl3(6×5mL)、DCM中の20% AcOH(6×5mL)、DCM(6×5mL)およびDMF(6×5mL)で洗浄する。
次いで、この合成を、Fmoc−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について、再度自動化した(工程3)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程4)。
(式VIIの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最終的なアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
3−マレイミドプロピオン酸の添加について、合成を続けた(工程2)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程3)。
(式VIIIの化合物)
(工程1:)
本実施例は、100μmoleスケールにおける本化合物の固相ペプチド合成を記載する。以下の保護されたアミノ酸を、連続的に樹脂に添加した:Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH。これらを、その順番に従って、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、活性化した。Fmoc保護基の除去を、20分間にわたって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(V/V)ピペリジン溶液を用いて達成した(工程1)。最終的なアミノ酸のアミノ基を、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を使用して活性化された酢酸を用いて、アセチル化した。
FMOC−AEEA−OHおよび3−マレイミドプロピオン酸の添加について、合成を続けた(工程2)。すべてのカップリング工程の間において、樹脂を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で3回およびイソプロパノール(iPrOH)で3回洗浄した。
ペプチドを、85% TFA/5% TIS/5%チオアニソールおよび5%フェノールを用いて樹脂から切断し、次いで、ドライアイスで冷却されたEt2Oによって沈殿された(工程3)。
抗ウイルス活性を、Journal of Virological Methods,1988,20,309−321に記載されたようにして決定した。簡潔には、種々の濃度の試験化合物を、平底マイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。引き続いて、HIV株(HIV−1 IIIB)およびMT−4細胞を、それぞれ、200 CCID50/ウェルおよび30,000細胞/ウェルの最終濃度まで添加した。試験化合物の毒性を決定するために、同一の化合物濃度範囲を含む偽感染細胞培養物を、HIV感染細胞培養物と並行してインキュベートした。5日間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後、細胞の生存度を、テトラゾリウム比色MTT方法によって決定した。両方のアッセイの結果は、以下の表2に見られる。
Claims (13)
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 血液成分に共有結合された請求項1に記載の化合物を含む結合体。
- 前記血液成分は、アルブミン、トランスフェリン、フェリチン、および免疫グロブリンからなる群より選択される、請求項3に記載の結合体。
- 前記血液成分はアルブミンである、請求項4に記載の結合体。
- 前記化合物は、アルブミンのCys34に安定結合を介して結合体化される、請求項5に記載の結合体。
- インビボで血液成分と結合体化される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は、アルブミン上でチオール基と反応性である、請求項7に記載の組成物。
- 前記化合物は、アルブミンのCys34と反応して、安定な共有結合を形成しうる、請求項8に記載の組成物。
- インビトロで血液成分に結合体化される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は、アルブミン上でチオール基と反応性である、請求項10に記載の組成物。
- 前記化合物は、アルブミンのCys34と反応して、安定な共有結合を形成しうる、請求項11に記載の組成物。
- 1:1のモル比で前記化合物がアルブミンに対して充填される、請求項12に記載の組成物。
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