JP4461217B2 - オリゴまたはポリアルキレングリコール結合トロンビン阻害剤 - Google Patents
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Description
Aは、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基のいずれかであって、環を形成し、さらに非置換か、またはヒドロキシル基で置換することができ、例えば、アルキル基若しくはアラルキル基、またはCH2−O−基、−CH2−S−基、−CH2−SO−基、−CH2−O−CH2−基、−CH2−S−CH2−基、−CH2−SO−CH2−基からなる群の一つでエーテル化されていてもよく;
Bは、単結合か、または下記式の基であって、
R5は、アルキル基であって、1〜4つの炭素原子、好ましくは1または2つの炭素原子、特に好ましくは1つの炭素原子を含み、さらに、1つまたはそれ以上の同一かまたは異なるハロゲン原子、好ましくはCl原子またはF原子で置換されているか、または下記式の基で置換されていてもよく
Dは、下記式の基を示し
R6およびR8は、独立して、芳香族環または飽和6員環から選択される2価の基であって、炭素原子に加えてヘテロ原子、好ましくは窒素原子を含んでいてもよく、1つまたはそれ以上の同一かまたは異なるアルキル置換基を含んでいてもよく、さらに、aが、0であれば、R6は、−NH−基であってもよく、R7は、水素原子または−NH2基であって、aは、0または1であって、bは、0、1または2であり;
R1は、水素原子またはアリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、シクロアルキルメチルスルホニル基、シクロアルキルエチルスルホニル基またはアルキルスルホニル基であって、そのアリール部分は、例えば、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基から独立して選択される置換基を、1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ含んでいるか、または別のアリール基と結合していてもよく;さらに
R2は、−(CH2)p−CO−NH−(CH2)q−X基、−(CH2)r−NH−CO−(CH2)s−V−X基または−(CH2)r−NH−CO−O−(CH2)s−V−X基であって、
前記式中:
pは、1〜5の整数であって、qは、2〜5の整数であり;
rは、2〜5の整数であって、sは、1〜5の整数であり;
Vは、単結合か、または−CO−NH−(CH2)c−基であって、cは、2〜5の整数であり;さらに
Xは、−[O−(CH2)d]e−OZ基または−[O−CH(CH3)−CH2]e−OZ基の構造をもつオリゴ若しくはポリアルキレングリコールであるか、または下記構造を持つ環であって、
R3は、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは、1〜5つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から独立に選択され、
R4は、水素原子、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは1〜5つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から選択され、
mは、0、1、2、3または4であって
D−配置が、*が記されている炭素原子に存在している;
または
R2は、水素原子であって
R3は、−CO−NH−(CH2)q−X基、−CO−W1−W2−(CH2)q−X基、−NH−CO−(CH2)s−V−X基、
−NH−CO−O−(CH2)s−V−X基、−S−CH2−CO−NH−(CH2)t−X基または−S−S−CH2−CH2−X基であって、
前記式中:
q、s、XおよびVは、上記のとおりであって、tは、2〜5の整数であって、前記W1基は、−O−基または−NH−基であって、W2基は、単結合か、または−(CH2)v−Ph−(CH2)v'−amide−の構造を有し、
前記式中:
vおよびv’は、独立して、0、1または2であって、Phは、1,2−置換、1,3−置換または1,4−置換のフェニル基を示し、amideは、−HN−(O)C−または−C(O)NH−基を示し
R4は、水素原子であって、
mは、1、2、3、4または5であって、
L−配置が、*が記されている炭素原子に存在している。
R1は、4-methoxy-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-chloro-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-phenylsulfonyl基または4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl(Mtr)基であって、
Qは、s’が、0、1、2、3、または4である−(CH2)s’−基、−O−CH2−基またはCH2−CH2−CO−NH−CH2基であって、さらに
PEGは、式−[O−C2H4]i−のポリエチレングリコール構造であって、ここで、iが、3〜1000であって、好ましくは3〜500であり、ここで、iに見合う値は、そのPEGの平均分子量が、約750〜20000Da、好ましくは750Da、2000Da、3000Da、3400Da、5000Da、6000Da、10000Daまたは20000Daとなることが好ましい。前記変数hは、1、2、3または4を示し、R10は、下記構造のいずれかである。
(実施例)
略記
ACN = acetonitrile
Amba = amidinobenzylamide
Cha = cyclohexylalanine
CKIBE = chloroformic acid isobutyl ester
DIEA = diisopropylethylamine
DMF = dimethylformamide
EE = acetic acid ethyl ester
AcOH = 酢酸
HBTU = 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
4-MeO-bs = 4-methoxybenzenesulfonyl
4-MeO-3-Cl-bs = 4-methoxy-3-chloro-benzenesulfonyl
4-MeO-3-Me-bs = 4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl
Mtr = 4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzenesulfonyl
NMM = N-methyl morpholine
OSu = succinimide ester
OtBu = tert. butyl ester
PyBOP = benzotriazole-1-yl-oxy-tri-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate
TFA = trifluoroacetic acid
THF = tetrahydrofuran
分析用HPLC:
島津製作所製LC-10A型、カラム:VydacC18, 5μm(250×4mm)、溶媒A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA、濃度勾配:50分で10%B〜60%B、流速1ml/min、220または215nmで検出。
島津製作所製LC-8A型、カラム:Vydac C18, 10μm (250×22mm)、溶媒A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA、濃度勾配:120分で20%B〜65%B、流速10ml/min、220nmで検出。
前記マススペクトルを、Kratos社(Manchester, England)のKompact Probで、時間分析検出器および基質としてα-cyano-hydroxycinnamic acidを用いて測定した。
すべての逆結合阻害剤および?1nMの阻害定数を持つ阻害剤接合体の前記トロンビン阻害効果を測定するために、tris緩衝液(0.05mM、0.1M NaCl、pH7.8、前記阻害剤含む)175μlおよび基質50μl(H2O中のd-Phe-Gly-Arg-pNa、前記測定用に調整した濃度360μM、120μMおよび60μM)を、室温で混合し、50μlのヒトα−トロンビンの添加により前記反応を開始した(Kordia, 前記測定用に調整した最終的なトロンビン濃度0.16nM)。405nmの吸収における変化を、Microplate Reader (Labsystems社製 iEMS Reader MF)を用いて、5分間測定した。前記増加量(反応速度)の計算後、Dixon(Biochem. J. 55, 170-171, 1953)にしたがって、コンピュータプログラムのよる直線回帰から、そのKi値を決定した。前記Ki値は、少なくとも3つの計算値の平均値である。
**Mtr = 2,3,6-trimethyl-4-methoxy-bs
***Pbf = 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
前記構造(II)を持つ化合物は、よいトリプシン選択性を持つ特に適当なトロンビン阻害剤あることがわかり、ここで、前記構造(II)においてR1基は、4-methoxy-3-chloro-benzenesulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl基、4-methoxy-benzenesulfonyl基または4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl基を示し、R10基は、下記構造のいずれかである。
R9基は、−(CH2)j−C(O)OR11基、−(CH2)j−R12基または−(CH2)j−C(O)NH−R11基のうちの1つを示し、
ここで、R11基は、水素原子、C1−C6アルキル基、C7−C13アラルキル基またはC6−C12アリール基であって、置換されていてもよく、
R12基は、NH2基、OH基またはSH基のうちの1つであって、
jは、1、2、3または4である
R10基は、下記構造のいずれかであって、さらに
L−配置が、*が記されている炭素原子に存在している。
(前記化合物の合成方法を、下記の図1において、より詳細に示す):
A) Z-Pro-4-(cyano)benzylamide
Z-Pro-OH 7.27g(29.16mmol)およびNMM 3.2ml(29.16mmol)を、THF 200mlに撹拌しながら溶解した。ついで、前記混合物を−15℃に冷却して、CKIBEを3.79ml(29.16mmol)添加した。−15℃で約10分間放置後、4-(cyano)benzylamineを4.24g(32mmol)添加し、撹拌を−15℃で約1時間、さらに室温で12時間続けた。前記溶媒を、減圧除去し、その残渣をEE 500mlに溶解して、5%KHSO4溶液で3回洗浄し、NaCl飽和溶液で1回洗浄し、NaHCO3飽和溶液で3回洗浄し、さらにNaCl飽和溶液で3回洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧濃縮した。収量:9.9g(27.2mmol)油状物、93%、HPLC:31.67分。
Z-Pro-4-(cyano)benzylamide 9.5g(26.1mmol)を、300mlのメタノールで溶解し、さらにhydroxylamine hydrochloride 3.1g(45mmol)およびDIEA 7.83ml(45mmol)を、撹拌しながら添加した。前記混合物を、4時間還流して、室温で一晩放置した。その沈降した中間体生成物(HPLC 18.18分)を、吸引濾過し、減圧乾燥させて、室温でAcOH 200mlに溶解し、75mmolのアセトアルデヒドを3回に分けて添加した。30分後、前記溶媒および過剰のアセトアルデヒドを減圧除去し、その残渣をEEに溶解した。5% KHSO4溶液で3回洗浄し、さらにNaCl飽和溶液で3回洗浄して、その生成物を固体として沈殿させ、吸引濾過して、その固体をフリット上で水により洗浄し、減圧乾燥させた。収量:6.4g(14.6mmol)、56%;白色結晶、HPLC:24.37分。
Z-Pro-4(acetyl-oxamidino)benzylamide 6g(13.6mmol)を、撹拌しながら90%AcOH 200mlに溶解し、10%パラジウム/活性炭0.5gを、保護ガス雰囲気下で添加した。ついで、水素で12時間、水素化分解を行い、その触媒を濾過除去した。その濾過物を、減圧濃縮し、その残渣を0.5N HCl 100mLに溶解し、さらに、再び減圧濃縮して乾燥させた。収量:3.3g(10.3mmol)、76%、固体、HPLC:11.3分(0%Bで開始)。
H-Asp-OtBu(Novabiochem) 10g(52.8mmol)を、室温で、撹拌しながらH2O 250mlおよびCAN 150mlに懸濁し、さらにDIEA 13ml(75mmol)を添加した。前記混合物を氷浴中で冷却した。ついで、ACN 100mlに溶解した4-methoxy-benzenesulfonylchlorid 11.7g(55mmol)を、前記混合物に1時間以内で滴下した。この間、そのpH値を観測し、DIEAを添加することでpH8−9に調節した。ついで、前記混合物をさらに室温で6時間、pH8-9の範囲で撹拌した。ついで、前記溶媒を減圧除去し、その残渣を、約pH9で、300mlの水に溶解した。その水相をエーテルで2回抽出し、ついでそのpH値が約3になるように、5%KHSO4溶液を添加することにより調節した。ついで、その酸性の水相を、EEで3回抽出し、その合わせたEE相を、再び5%KHSO4溶液で2回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で3回洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。ついで、前記EEを減圧除去し、その残留油状物を熱EEに溶解し、ヘキサン層で被覆した。その生成物を、約4℃で結晶化した。収量:13.6g、HPLC:28.9分。
amino-PEG2000-monomethylether(Rapp Polymere, Tubingen) 5g(約2.5 mmol)および4-MeO-bs-Asp-OtBu 2.7g(7.5mmol)を、DMF 200mlおよびACN 50mlに室温で溶解し、ついで、氷浴中で冷却した。ついで、HBTU 2.84g(7.5mmol)およびDIEA 3.48ml(20mmol)を添加し、氷浴中で冷却しながら前記混合物を30分間撹拌し、ついで、室温でさらに5時間撹拌した。前記溶媒を減圧濃縮し、その残渣を少量の熱メタノールで溶解して、大過剰のエーテルを添加した。前記混合物を、氷浴中で1時間放置し、ついで、沈降した生成物を、吸引濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥させた。その固体基質を、再び少量の熱メタノールで溶解して、大過剰のイソプロパノールを添加した。前記混合物を氷浴中に放置して、その生成物を沈殿させて、回収し、フリット上でイソプロパノールを用いて洗浄し、ついで、減圧乾燥させた。その化合物を乾燥させて、さらなる合成を行うために使用した。収量:5.5g、HPLC:35.1分。
4-MeO-bs-Asn(PEG2000-OMe)-OtBu 5gを、室温で、酢酸中1N HCl 150mlに溶解し、前記混合物を、室温で4時間放置し、ついで、前記溶媒を減圧除去した。その残渣をトルエンに溶解し、ついで、微量の酸を除去するために、前記溶媒を再び減圧エバポレートした。この工程を2回繰り返し、その残渣を、若干量の熱メタノールで溶解し、低温雰囲気下で、その生成物をエーテルにより沈殿させた。吸引濾過およびエーテルでの洗浄後、その生成物を減圧乾燥させて、さらなる合成を行うために使用した。収量:4.7g、HPLC:30.5分。
4-MeO-bs-Asn(PEG2000-OMe)-OH 2g(約0.9mmol)および工程C)に記載したH-Pro-4-amidinobenzylamide ×2HCl 0.57g(1.8mmol)を、撹拌しながら、DMF 50mlに溶解した。氷浴中で冷却後、PyBOP 0.94g(1.8mmol)およびDIEA 0.93ml(5.4mmol)を添加した。氷浴中で冷却しながら30分間、前記混合物を撹拌し、ついで、室温でさらに4時間撹拌して、前記溶媒を減圧濃縮し、溶出剤として2%酢酸を用いてBiogel P2(company Biorad)上でその残渣を分離した。その生成物を含む分画を組み合わせて、減圧濃縮し、80%tert. Butanolにより凍結乾燥させた。第2の工程において、つぎに、Fractogel EMD COO-またはSource 30Sで、酢酸アンモニウム濃度勾配によるイオン交換クロマトグラフィーを用いて、その生成物を分離し、その合わせた分画を、3回凍結乾燥させた。HPLC:30.66分。
4-MeO-bs-Asn(PEG5000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
4-MeO-bs-Asn(PEG10000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
4-MeO-bs-Asn(PEG20000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
Mtr-Asn(PEG2000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
Mtr-Asn(PEG5000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
Mtr-Asn(PEG10000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
Mtr-Asn(PEG20000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
前記2官能性amino-PEGを使用することにより、以下の2つの化合物を調製した。ここで、これらおよび下記式中の接続線は、2官能性polyalkylene glycolを用いて、2つの阻害剤単位の結合を示す。
4-MeO-bs-Asn(PEG3000)-Pro-4-amidinobenzylamide
|
4-MeO-bs-Asn( )-Pro-4-amidinobenzylamide
4-MeO-bs-Asn(PEG6000)-Pro-4-amidinobenzylamide
|
4-MeO-bs-Asn( )-Pro-4-amidinobenzylamide
以下の化合物を、アミノメチルクラウンエーテルを用いて調製した。
4-MeO-bs-Asn(CH2-crown5)-Pro-4-amidinobenzylamide
4-MeO-bs-Asn(CH2-crown6)-Pro-4-amidinobenzylamide
(前記目的化合物の合成方法を、以下の図2において、より詳細に示す。)
A) D-N(benzyloxycarbonylmethyl)Cha-OtBu
出発物質D-N(benzyloxycarbonylmethyl)Cha-OtBuを、文献に記載されている方法にしたがって調製した(Preville et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7, 1563-1566 (1997)。
従来どおり、室温、標準的な圧力で、3時間、触媒として0.3g 10%Pd/Cを用いて、D-N(benzyloxycarbonylmethyl)Cha-OtBu 3.75g(10mmol)を、メタノール100ml、酢酸5mlおよびH2O 5mlの混合物中で水素化した。前記触媒を濾過除去し、その濾液を、トルエンと混ぜ合わせて、3回減圧濃縮した。その残留基質を、酢酸15mlに溶解し、ジエチルエーテル200mlを添加することにより沈殿させた(白色固体)。
D-N(carboxymethyl)Cha-OtBu×acetate 2g(5.8mmol)を激しく撹拌し、氷浴中で冷却しながら、水75ml、1N NaOH 15mlおよびジオクサン75ml中に懸濁した。ついで、7mmolのZ-Clを30mlのジオクサンに溶解し、30分間で前記懸濁液に滴下して、氷浴中で撹拌を30分間続け、室温でさらに12時間撹拌を続けた。そのpH値が、約9-10になるように、1N NaOHを添加することにより繰り返し調整した。ついで、前記溶媒を減圧除去し、その残渣をEEおよび水中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、さらに減圧濃縮した。その油性の残渣を、エーテルに溶解し、シクロヘキシルアミン塩として結晶化し、吸引濾過して、減圧乾燥させた。
Z-D-N(carboxymethyl)Cha-OtBu×cyclohexylamine 0.62g(1.2mmol)を、EE 200mlに懸濁して、50 mlの5% KHSO4溶液で3回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で3回洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧濃縮した。その油性残渣およびamino-PEG5000-Ome 2g(0.4mmol)を、撹拌しながらDMF 100mlに溶解し、氷浴中で冷却した。PyBOP 0.62g(1.2mmol)およびDIEA 3mmolを添加し、前記混合物を、氷浴中で冷却しながら30分間撹拌し、ついで、室温でさらに12時間撹拌した。前記溶媒を減圧エバポレートし、その残渣を少量の熱メタノールに溶解し、低温雰囲気下でイソプロパノールにより沈殿させ、吸引濾過して、減圧乾燥させた。その固体を、再び少量の熱メタノールに溶解し、低温雰囲気下でエーテルにより沈殿させ、吸引濾過して、減圧乾燥させた(固体)。収量:1.9g。
前記tert. butyl esterを、実施例1Fに記載したとおりに開裂させた。収量:1.7g(固体)。
実施例1Cで調製したH-Pro-4(amidino)benzylamide×2HClを、実施例1Gに記載した方法にしたがって、Z-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-OH 1gと結合させた。その生成物を、まず、イソプロパノールで沈殿させ、ついで、エーテルで沈殿させて、吸引濾過し、減圧乾燥させた(粗生成物:0.9g)。
Z-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide 0.9gを、実施例1Cに記載したとおりに4時間水素化し、前記触媒を濾過除去したあと、前記溶媒を減圧濃縮して、その残渣を少量の熱メタノールで溶解し、大量のエーテルで沈殿させて、吸引濾過した。溶出剤として2% AcOHを用いてBiogel P2上で、その沈殿した粗生成物を精製した。第2の工程において、つぎに、Fractogel EMD COO-またはSource 30Sで、酢酸アンモニウム濃度勾配によりイオン交換クロマトグラフィーを用いて、その生成物を分離し、その合わせた分画を、3回凍結乾燥させた。
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG2000-OMe)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG10000-OMe)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG20000-OMe)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide
前記2官能性amino-PEGを使用することにより、以下の2つの化合物を調製した。
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG6000)Cha-Pro-4-amidinobenzylamide
|
H-D-N(CH2-CO-NH- ) -Pro-4-amidinobenzylamide
以下の化合物を、アミノメチルクラウンエーテルを用いて調製した。
H-D-N(CH2-CO-NH-CH2-crown5)-Pro-4-amidinobenzylamide
H-D-N(CH2-CO-NH-CH2-crown6)-Pro-4-amidinobenzylamide
(前記目的化合物の合成方法を、以下の図3において、より詳細に示す。)
A) 4-(Trifluoroacetyl-aminomethyl)-piperidine
4-aminomethyl piperidine 166mmol(18.95g、19.91ml)をDCM 100mlに溶解し、マグネチックスターラーを用いて氷浴中で冷却した。1時間以内に、trifluoroacetic acid ethyl ester 182.6mmol(25.94g、21.78ml)を滴下した。ついで、前記混合物を、さらに1時間、氷浴中で冷却し、ついで室温で5時間撹拌した。前記反応の間に沈殿した生成物を、吸引濾過した。
収量:18.68g=53.55%
MS:計算値、210.17;実験値、221.3[M+H]+(Maldi)
TLC:Rf n-ブタノール/氷酢酸/水 4/1/1=0.5 l。
DIEA 14.89ml (85.6mmol)を、150ml DMF中の18g(85.6mmol) 4-trifluoroacetyl-amidomethyl)-piperidine溶液に添加した。前記混合物を、氷浴中で冷却しながら、DMF 75mlにまず溶解した22.36g(89.75mmol) Z-Osuを添加した。前記混合物を氷浴中で、1時間撹拌し、ついで室温で7時間撹拌した。ついで、前記溶媒を減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで回収して、5% KHSO4溶液で3回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で3回洗浄した。そのEE相を、Na2SO4で乾燥させ、前記溶媒を濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンにより再結晶した(白色結晶)。
収量:28.15g=95.52%
MS:計算値、344.27;実験値、345.1
TLC:Rf n-ブタノール/氷酢酸/水 4/1/1=0.83
ベンゼン/アセトン/氷酢酸 27/10/0.5=0.73。
4-(trifluoroacetyl-aminomethyl)-N(benzyloxycarbonyl)-piperidine 27.5g(79.88mmol)を、dioxan 150mlに溶解し、1N NaOH溶液150mlを添加した。前記混合物を40℃で3時間撹拌し、ついで、前記溶媒を減圧濃縮した。その残渣を水で回収し、DCMで3回抽出した。その合わせたDCM相をNa2SO4で乾燥させ、ついで前記溶媒を減圧濃縮した。収量:13.92g油状物、56.09mmol=70.2%、MS:計算値、248.13;実験値、249.3[M+H]+。
マグネチックスターラーを用いて、Boc-Pro-OH 0.86gを無水THF 60mlに溶解し、NMM 0.44 ml(4mmol)を添加した。前記混合物を-15℃に冷却し、CKIBE 4mmol(0.52ml)を添加した。さらに-15℃で10分間撹拌後、4-(aminomethyl)-N(benzyloxycarbonyl)-piperidine 1.1g(4.4mmol)を添加し、前記混合物を-15℃でさらに1時間撹拌し、ついで室温で一晩撹拌した。前記溶媒を減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで回収し、5%KHSO4溶液で3回洗浄して、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、さらに飽和NaHCO3溶液で3回洗浄し、再び飽和NaCl溶液で3回洗浄した。ついで、その酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで再結晶した。収量:1.5g、3.3mmol(82.5%)。
実施例1Cと同様の氷酢酸中で、触媒としてPd/C 150mgを用いて、Boc-Pro-4-(amidomethyl)-N(benzyloxycarbonyl)-piperidine 1g(2.2mmol)を水素化した。前記触媒を濾過除去して、前記溶媒を減圧下で大部分は濃縮し、その生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させた。収量:0.6g。
室温で24時間、Boc-Pro-4-(amidomethyl)piperidine×axetate 0.5g(1.34mmol)をDMF 4ml中のpyrazole-carboxamidine-hydrochloride 0.4g(2.7mmol)およびDIEA 0.7ml(4mmol)とともに撹拌した。前記DMFを減圧除去し、その残渣を、分取逆相HPLCを用いて、反応していないpyrazole-carboxamidine-hydrochlorideと塩とを分離した。収量:0.35g。
1N HCl/glacial acetic acid 5mlを、Boc-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×TFA 0.3g(0.64mmol)に注入し、前記混合物を室温で1時間放置した。前記氷酢酸を減圧下で大部分は濃縮し、ジエチルエーテルの添加により、その残渣を沈殿させた。前記生成物を吸引濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄して、減圧乾燥させた。収量:0.18g。
0.15g(0.46mmol)の実施例5Gで調製したH-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HClを、実施例1Gに記載した方法に従って、PyBOP/DIEAを用いてZ-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-OH 1gに結合させた。前記生成物を、まず、イソプロパノールで沈殿させ、ついで、エーテルで沈殿させて、吸引濃縮し、減圧乾燥させた(粗生成物:0.9g)。
実施例1Cの方法と同様に、Z-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×HCl 0.8gを90%酢酸中で水素化した。前記生成物を、メタノール/エーテルで沈殿させ、Biogel P2およびイオン交換クロマトグラフィー(Fractogel EMD COO-またはSource 30S)により精製して、凍結乾燥させた。収量:0.46g。
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG2000-OMe)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HCl
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG10000-OMe)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HCl
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG20000-OMe)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HCl
2官能性amino-PEGを用いることによって、以下の化合物を調製した。
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG6000)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×4HCl
|
H-D-N(CH2-CO-NH- ) -Pro-4-amidinobenzylamide
以下の化合物を、アミノメチルクラウンエーテルを用いて調製した。
H-D-N(CH2-CO-NH-CH2-crown5)-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HCl
H-D-N(CH2-CO-NH-CH2-crown6)-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine×2HCl
(前記目的化合物の合成方法を、以下の図4において、より詳細に示す。)
A) H-Arg-(Pbf)-CH2-Cl×HCl
Boc-Arg(Pbf)-CH2-Clを、Boc-Arg(Z2)-CH2-Clを調製するための文献に記載されている方法と同様にして調製した(Steinmetzer et al., 1999 J. Med. Chem. 42, 3109-3115)。氷酢酸中の1N HCl 75mlに、Boc-Arg(Pbf)-CH2-Cl 5gの添加により、そのBoc基を、選択的に開裂させ、前記溶媒を減圧により大部分は除去して、冷ジエチルエーテルを添加することによりその生成物を沈殿させ、吸引濾過して、減圧乾燥させた。収量:3.7g。
文献に記載されている合成方法にしたがって、前記化合物を調製した(Steinmetzer et al., 1999 J. Med. Chem. 42, 3109-3115)。
THF 100ml中の (8.14mmol)Boc-d-Cha-Pro-OH 3g、NMM 0.9ml(8.14mmol)およびCKIBE 1.06ml(8.14mmol)から、前記混合無水物を-15℃で形成した。10分後、H-Arg(Pbf)-CH2-Cl×HCl 4.03g(8.14mmol)を添加し、前記混合物を、さらに-15℃で1時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌して、ついで実施例1Aに記載と同様の処理を行った。収量:4.6g(5.7mmol)。
前記Boc基を、実施例5Gの方法と同様にして開裂させ、その生成物をエーテルで沈殿させ、吸引濾過して、減圧乾燥させた。収量:3.86g(5.2mmol)。
H-d-Cha-Pro-Arg(Pbf)-CH2-Cl×HCl 3g(4 mmol)を、DMF 100mlに溶解し、bromoacetic acid tert. butyl ester 0.74ml(4.15mmol)およびsilver(I) oxide 1.16g(5mmol)を、室温で添加した。前記混合物を一晩撹拌し、ついで、その沈殿した銀塩を遠心分離した。前記DMFを、減圧除去して、その残渣を酢酸エチルで回収し、NaCl飽和水溶液で2回洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。収量:2.7g(3.1mmol)粗生成物。
粗生成物であるH-d-N(CH2-CO-OtBut)Cha-Pro-Arg(Pbf)-CH2-Cl×HCl 2.5g(2.87mmol)を、室温で、水中の90%trifluoroacetic acid 50mlと混合し、室温で1.5時間撹拌した。前記溶媒を大部分は減圧除去し、その残渣を冷ジエチルエーテルで沈殿させた。その粗生成物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、分取逆相HPLCで精製した。
HPLCで精製したH-d-N(CH2-COOH)Cha-Pro-Arg-CH2-Cl×2trifluoroacetic acid 40mg(0.054mmol)およびamino-PEG2000-Ome 80.75mg(0.04mmol)を、DMF 3mlに溶解し、前記混合物を氷浴で冷却しながら、propanephosphonic acid anhydride 57μlおよびDIEA 55μlを添加した。1時間後、前記氷浴中を除去して、前記混合物を、室温で3時間以上撹拌した。前記溶媒を減圧除去し、分取逆相クロマトグラフィーによりその残渣を精製した。収量:45mg
実施例6に記載した化合物を除いて、すべての阻害剤は、逆結合トロンビン阻害剤である。確定したKi値は、ある長さまでそのPEGの鎖長にのみ依存し、それゆえ、一つの阻害剤およびそのKi値が、例えば、それぞれのタイプの化合物を与え、参考として、PEG鎖に結合していない遊離カルボキシル基を持つ化合物の速度定数を示す。
4-Methoxy-benezenesulfonyl-Asn(PEG2000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
KiThrombin:0.53nM; KiTrypsin:92.53nM; KiTrypsin/KiThrombin:174
参考:4-Methoxy-benezenesulfonyl-Asp-Pro-4-amidinobenzylamide
KiThrombin:1.6nM; KiTrypsin:77nM; KiTrypsin/KiThrombin:48
この種の阻害剤において、参考化合物と比較して、前記PEG鎖の結合は、トロンビン阻害の向上をもたらし、同様に、トリプシンに対する選択性の向上をもたらす。
KiThrombin:0.19nM
参考:4-Methoxy-benezenesulfonyl-Asp-Pro-4-amidinobenzylamide
KiThrombin:1.6nM
4-Methoxy-benzenesulfonyl-Lys(propionyl-PEG5000-OMe)-Pro-4-amidinobenzylamide
KiThrombin:0.95nM; KiTrypsin:61nM; KiTrypsin/KiThrombin:64
参考:4-Methoxy-benezenesulfonyl-Lys-Pro-4-amidinobenzylamide
KiThrombin:0.73nM; KiTrypsin:82nM; KiTrypsin/KiThrombin:112
実施例3/4の逆結合阻害剤の速度定数
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide
KiThrombin:0.97nM; KiTrypsin:3.4nM; KiTrypsin/KiThrombin:3.5
参考:H-D-N(CH2-COOH)Cha-Pro-4-(amidino)benzylamide
(PEGが結合していないこの参考化合物は、下記文献に記載されている阻害剤、H317/86と同一である(the company Astra; Gustafsson et al., 1998 Thromb. Hemost. 79, 110-118)。)
KiThrombin:0.3nM; KiTrypsin:3.6nM; KiTrypsin/KiThrombin:12
この種の阻害剤において、前記PEG鎖の結合は、前記トリプシン阻害に影響を与えることなく、前記トロンビン阻害をわずかに鈍化させる。
H-D-N(CH2-CO-NH-PEG5000-OMe)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine
KiThrombin:2.4nM; KiTrypsin:239nM; KiTrypsin/KiThrombin:100
参考:H-D-N(CH2-COOH)Cha-Pro-4-(amidomethyl)-N(amidino)piperidine
KiThrombin:1.3nM; KiTrypsin:266nM; KiTrypsin/KiThrombin:173
この種の阻害剤において、前記PEG鎖の結合は、前記トリプシン阻害に大幅に影響を与えることなく、前記トロンビン阻害をわずかに鈍化させる。
以下の速度定数を、文献に記載されている方法にしたがって測定した(Stein and Trainor, 1986 Biochemistry 25, 5414-5419)。
H-d-N(CH2-CONH-PEG2000-OMe)Cha-Pro-Arg-CH2-Cl×2trifluoroacetic acid:
Kii=10.6nM; kinact=0.08s-1; Kinact/Ki=7.5×106M-1s-1
参考として、類似のPEG非結合化合物を測定した:
Kii=3.8nM; kinact=0.079s-1; Kinact/Ki=2.1×107M-1s-1
前記クロロメチルケトンのデータは、下記の文献に記載されているD-Phe-Pro-Arg-CH2-Cl (PPACK)の構造を導く(Walker et al., 1985 Biochem. J. 230, 645-650):
Kii=25nM; kinact=0.11s-1; Kinact/Ki=4.4×106M-1s-1
前記PEG結合化合物は、類似の遊離化合物に比べて活性が低いが、すでに文献に記載されているPPACKよりも強力なトロンビン阻害剤である。
緒言:体重150g〜250gのメスのウィスターラットを、実験に使用した、前記動物を、従来の条件下で飼育し、標準的な飼料および水を適宜与えた。麻酔は、体重1kgあたり1.5gのethylurethaneで行った。ついで、左右の頚静脈を下処理して、カテーテルを挿入して、異なる時点で血液を採取した。その尿を全試験期間にわたって回収し、凝固時間により前記阻害剤濃度を決定した。
緒言:体重12kg〜15kgのオスおよびメスのブタを、実験に使用した。麻酔は、pentobarbital 20mg/kgで行った。血液採取用カテーテルを、左右の頚静脈に挿入し、気管カテーテルをその気管に挿入して、試験中にその動物が呼吸しやすい状態を確保した。また、カテーテルを前記動物の膀胱に挿入し、尿を全試験期間にわたって回収した。オスのブタにおいては、加えて、その尿道を結紮し、その尿が膀胱カテーテルから回収用容器にのみ流れるようにした。前記阻害剤濃度を、Ecarin凝固時間により前記血液、前記血清および前記尿で決定した(Nowak and Bucha, (1996) Quantitative determination of hirudin in blood and body fluids. Semin. Thromb. 22, 197-202)。
Claims (7)
- 下記構造(I)の化合物。
mは、0、1、2、3または4であって;
nは、0、1、2、3、4または5であって;
Aは、メチレン、エチレンまたはプロピレンのいずれかであって;
Bは、単結合か、または下記式であって
R5は、1〜4つの炭素原子を含むアルキル基であって、それは、1つまたはそれ以上の同一か若しくは異なるハロゲン原子で置換されていてもよい
Dは、下記式の基を示し、
さらに:
R2は、−(CH2)p−CO−NH−(CH2)q−X基、−(CH2)r−NH−CO−(CH2)s−V−X基または−(CH2)r−NH−CO−O−(CH2)s−V−X基であって、
前記式中:
pが、1〜5の整数であって、qが、2〜5の整数であり;
rが、2〜5の整数であって、sが、1〜5の整数であり;
Vが、単結合か、または−CO−NH−(CH2)c−基であって、cが、2〜5の整数であり;さらに
Xが、−[O−(CH2)d]e−OZ基または−[O−CH(CH3)−CH2]e−OZ基の構造をもつオリゴ若しくはポリアルキレングリコールであるか、または
R3は、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは、1〜5つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から独立に選択され、
R4は、水素原子、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは1〜5つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から選択され、
mは、0、1、2、3または4であって
D−配置は、*が記されている炭素原子に存在している;
または
R2は、水素原子であって
R3は、−CO−NH−(CH2)q−X基、−CO−W1−W2−(CH2)q−X基、−NH−CO−(CH2)s−V−X基、−NH−CO−O−(CH2)s−V−X基、−S−CH2−CO−NH−(CH2)t−X基または−S−S−CH2−CH2−X基であり、
ここで、q、s、XおよびVは、上記のとおりであって、tは、2〜5の整数であって、前記W1基は、−O−基または−NH−基であって、W2基は、単結合か、または−(CH2)v−Ph−(CH2)v'−amide−の構造を有し、
前記式中:
vおよびv’は、独立して、0、1または2であって、Phは、1,2−置換、1,3−置換または1,4−置換のフェニル基を示し、amideは、−HN−(O)C−基または−C(O)NH−基を示す
さらに、R4は、水素原子であって、
mは、1、2、3、4または5であって
L−配置が、*が記されている炭素原子に存在している。 - 下記式(Ia)〜(Ih)のいずれか1つを含む請求項1記載の化合物。
R1は、4-methoxy-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-chloro-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-phenylsulfonyl基または4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl基であって、
Qは、s’が、0、1、2、3、または4である−(CH2)s’−、−O−CH2−または−CH2−CH2−CO−NH−CH2であって、
さらに
PEGは、iが3〜1000である式−[O−C2H4]i−のポリエチレングリコール構造であって、分子量が750〜20000Daであり、
hは、1、2、3または4を示し
および、R10は、
- トロンビン合併症の治療または予防用活性成分として、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を使用する方法(ただし、ヒトを除く)。
- 医療機器の表面を覆うために請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と医療機器の表面とを接触させることを含む、医療機器の表面を修飾する方法。
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