JP4450871B2 - 手術部位の皮膚表面用製剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、手術部位用の製剤組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、皮膚上に放出される抗菌剤を有する膜形成手術部位用製剤組成物に関する。また更に詳しくは、本発明は、改良された膜形成特性を有し、且つ病院の寝具類から容易に洗い落とすことができる、抗菌膜形成手術部位用製剤組成物に関する。
発明の背景
通常の皮膚表面には多数の微生物が存在する。皮膚表面が健常である限り、該微生物は一般的に身体に対して何の問題も起こさず、互いにあるナチュラルバランスを達成している。皮膚の形成するナチュラルバリアを破る手術処置が施される場合、常在するこれらの微生物が創傷から侵入するのを防ぐことが重要である。
皮膚の微生物を削減又は除去するための様々なプロトコルが開発されており、一般的に厳密に実践されている。該プロトコルは、一般的に、イソプロピルアルコール、ヨードフォア、又はポリビニルピロリドンヨウ素などの抗菌剤で、皮膚表面を規定時間徹底的にこすることを含む。その領域に体毛が存在すれば、該領域はおそらく剃毛されうる。その後、患者は滅菌布で覆われ、処置を受ける領域だけが露出される。処置後、創傷部は、治癒が実質的に完了するまで包帯で覆われ、隔離される。
これらの手順は、一般的に成功を収めており、術後感染の発生も大部分の状況で低率に維持されている。これらの実践すべての目標は、皮膚に存在する微生物数を急速に減少させ、次に、手術部位の開放時、及びその後の治癒過程中に微生物の再成長を防止することである。しかしながら、術前にこすり洗浄したばかりの部位は、処置中に、血液、各種体液、及びスポンジなどによる機械的擦過と組み合わせた食塩液洗浄にさらされうる。このような洗浄による影響は、残存する抗菌剤を除去し、開創に侵入する可能性のある微生物を再成長させうることである。この問題に対処するために、抗菌剤を配合した膜を手術処置が行われる皮膚領域に塗布するという試みがなされている。
Cardelliらによる米国特許第4,374,126号に、アルコール可溶性のカルボキシル化ポリアクリレートから膜を形成するための組成物及び方法が示されている。前記ポリアクリレートは、抗菌剤と、接着促進剤と、アルコール溶媒が蒸発するのでポリマーを架橋するための二官能アミドとを含む。形成された膜は、従って体液に対して抵抗性があり、皮膚に2日間まで残存することができ、初期及び持続性の抗菌活性を提供する。
Dellによる米国特許第4,542,012号に、広域スペクトル抗菌剤として複合体としたヨウ素を含む膜形成ポリマーが示されている。該組成物は、揮発性溶媒から皮膚に塗布され、揮発性溶媒が蒸発するとヨウ素含有ポリマー膜が残る。ヨウ素が膜から放出され、抗菌活性を提供する。
Brinkによる米国特許第5,173,291号には、皮膚表面に塗布されると膜を形成するヨウ素含有水性ポリマーエマルジョンが示されている。この膜は、抗菌剤としてヨウ素を放出する。
これらの膜形成組成物において重要なことは、手術処置が行われる皮膚上の領域が膜に覆われた状態となるように、滑らかな連続膜が形成されることである。通常、膜に強靱性、延性、及び柔軟性を提供し、滑らかな膜が得られることを保証するために、可塑剤が用いられる。
残念なことに、抗菌剤としてヨウ素を用いる上記の組成物は、完全に満足のいくものではない。その理由は、ヨウ素には保健医療施設で用いられている一部の材料に対して腐食性があるため、医学界に抗菌剤としてヨウ素の使用を避けたいという希望があるからである。さらに、ヨウ素はある条件下で刺激物になりうる。アルコールも、抗菌剤としての有効性に限界があること、殺菌剤として持続的効果がないこと、刺激物であること、及び引火性があることのために問題がある。従って、医学界は、抗菌剤としてクロルヘキシジンを使用する方向へ移行しつつある。
この問題に対処する一つの抗菌膜形成手術部位用製剤組成物が、Khanらによる米国特許第5,547,662号に記載されている。該特許に開示されている組成物は、抗菌剤にクロルヘキシジンジアセテートを使用し、また、染料を使用することにより該組成物を塗布した領域が視覚的にわかるようにしてある。染料の使用は、アルコール又はクロルヘキシジンを抗菌剤として使用すると、膜が塗布されている領域の視覚化が困難であるので、重要である。アルコール及びクロルヘキシジンは無色透明であるので認知するのが困難である。ヨウ素は褐色であるので、この問題はない。
Khanらの開示した抗菌膜形成手術部位用製剤組成物は、意図した目的を達成するものであるが、まだ改善の余地がある。例えば、クロルヘキシジンは、繊維を塩素漂白剤を用いて洗濯すると、繊維に染みを生ずることが知られている。塩素漂白剤は、病院及びその他の保健医療施設で、寝具類及び術衣、並びに保健医療施設で使用されるその他の繊維製品の洗浄及び消毒のために通常使用される。
さらに、前述のすべての抗菌膜形成手術部位用製剤組成物について、ひとたび膜を皮膚に塗布すれば、膜には適切な水分透過率があることが重要である。水分透過率が低すぎると、患者の皮膚と膜との間に生じた何らかの水分は、膜を透過することができない。水分を皮膚の上に溜まるがままにすると、水分が抗菌成長の繁殖場の可能性を提供し、形成された膜の層剥離を促進しうる。
発明の要約
そこで、本発明の目的は、滑らかで柔軟性、延性のある、強靱な膜を提供する抗菌膜形成手術部位用製剤組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、抗菌剤としてヨウ素の使用を回避した抗菌膜形成手術部位用製剤組成物を提供することである。
更に本発明の別の目的は、繊維から容易に洗い落とすことができ、塩素漂白剤で消毒される繊維を抗菌膜形成手術部位用製剤組成物の染みのない繊維とする抗菌膜形成手術部位用製剤組成物を提供することである。
更にまた本発明の別の目的は、満足のいく水分透過率を有する抗菌膜形成手術部位用製剤組成物を提供することである。
本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物は、揮発性溶媒、該揮発性溶媒に可溶な膜形成材料、及び該溶媒に可溶で、膜形成材料中に放出可能な状態で保持されうる抗菌剤を含む。膜形成材料及び抗菌剤は、手術部位として予定された皮膚の表面領域に塗布するために、揮発性溶媒に溶かす。揮発性溶媒は蒸発するので、膜形成材料は、皮膚表面に接着する実質的に水不溶性、且つ実質的に不粘着性の柔軟性膜を形成する。該膜は、抗菌剤を放出することができ、手術処置中及びその後の創傷治癒中、皮膚表面における微生物の成長を実質的に抑制することが可能である。
揮発性溶媒は、25〜40℃の範囲でかなりの揮発性を有し、組成物の成分を溶解することができるイソプロパノール、エタノール、二塩化エチレン、アセトン、酢酸エチル、1,1,2-トリクロロ−トリフルオロエタンなどのような液体である。好ましくは、揮発性溶媒はエチルアルコールである。
膜形成材料は、エチルセルロース、メトキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、及び架橋ピロリドンのような有機高分子材料である。好ましくは、膜形成材料はエチルセルロースである。
抗菌剤は、皮膚表面の微生物成長を抑制するのに十分な量存在する。抗菌剤はグルコン酸クロルヘキシジンである。
組成物中には別の成分が含まれていてもよい。例えば、抗菌剤の膜から放出を補助したり、均一な膜の生成を補助するために、非イオン性の界面活性剤を使用することができる。組成物が皮膚に塗布してある正確な領域を視覚的に示すために染料を使用することもできる。また、香料を使用することもできる。
発明の詳細な説明
本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物は、揮発性溶媒と、該溶媒に可溶な水不溶性の膜形成材料と、該溶媒に可溶な抗菌剤とを含む。また、抗菌剤は放出可能な状態で膜形成材料に保持される。膜形成材料と抗菌剤は、揮発性溶媒と共に皮膚表面に塗布され、溶媒蒸発後、実質的に水不溶性の、実質的に不粘着性の柔軟性膜を形成する。該膜は皮膚表面に接着し、抗菌剤を皮膚表面に放出する。これにより、手術処置中及び創傷治癒中、皮膚表面における微生物の成長が実質的に排除される。
本明細書中で使用している“揮発性溶媒”という用語は、約25〜約40℃の温度で、かなりの蒸気圧を有する、従って揮発性の溶媒をいう。適切な揮発性溶媒は、アルコール類、エステル類、塩素化炭化水素類、エステル類、及びクロロフルオロカーボン類である。揮発性溶媒の実例は、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、トリクロロメタン、アセトン、及び1,1,2-トリクロロトリフルオロエタンなどである。
抗菌剤にグルコン酸クロルヘキシジンを使用すると、いくつかの驚くべき利点が達成されることを見出した。グルコン酸クロルヘキシジンは、セルロース材料に対して親和性を有し、可塑剤として作用する。従って、グルコン酸クロルヘキシジンをセルロース材料と使用すると、滑らかな連続膜が形成される。この作用は、グルコン酸クロルヘキシジン濃度が最低約0.05%から最高約3%の範囲で見られる。更に、グルコン酸クロルヘキシジンを使用すると、許容しうる膜を形成させるのに別の可塑剤が必要ない。最後に、グルコン酸クロルヘキシジンの抗菌効果は、最低約0.1%の濃度で認められる。好ましくは約0.8〜約2%の濃度を用いる。
前述の事項に一致する適切な膜形成材料は、エチルセルロース、メトキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、及び架橋ピロリドンなどであるが、これらに限らない。好ましくは、エチルセルロースを約3〜約4%の濃度で使用する。
グルコン酸クロルヘキシジンは、膜形成材料に対し親和性を有するため、該材料と結合する。従って、本発明の膜形成組成物が繊維にこぼれても、グルコン酸クロルヘキシジンは繊維には吸収されず、その代わりに膜形成材料にとどまる。このため、繊維の洗濯が容易となる。従って、たとえ洗濯中に塩素漂白剤を用いても、染みを作るほど十分な量のグルコン酸クロルヘキシジンが繊維に残らない。更に、別の可塑剤(通常、水に難溶)を用いないため、グルコン酸クロルヘキシジンとエチルセルロースを繊維類に保持して染みを発生させるために利用できるようなその他の材料がない。以下に示すように、グルコン酸クロルヘキシジン濃度が約3%でも、本発明の使用で染みは発生しない。
本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物は、非イオン性の界面活性剤、染料、及び香料を含んでいてもよい。好ましくは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン縮合物、すなわち非イオン性界面活性剤を、約2〜約2.5%の濃度で用いる。そのような界面活性剤は、ミシガン州ワイアンドットのBASF Wyandotte Corporation販売のPluronic(登録商標)ポリオールである。好ましくは、Pluronic L101及びPluronic L31を使用する。更に、好ましくは黄色染料及び緑色染料を約0.09〜約0.12%の合計濃度で使用する。最後に、好ましくはNeutrogena香料を約0.08〜約0.12%の濃度で使用する。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであって、本発明を制限するとみなされるものではない。
実施例I
本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物の洗濯可能性を、1%グルコン酸クロルヘキシジンを含有する少量の組成物を一片の繊維に注ぐことにより示した。次に該繊維を乾燥させ、塩素漂白剤及び洗剤溶液で洗濯した。洗濯した繊維は、組成物による染みの徴候を示さなかった。これとは別に、一片の繊維を1%グルコン酸クロルヘキシジンのエタノール溶液で同様に処理した。この繊維を塩素漂白剤及び洗剤溶液で洗濯した。洗濯した繊維は、茶色がかった染みを呈した。
実施例II
本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物の膜の完全性、抗菌効果、及び染み特性を評価するために、以下の組成物を調製した。
膜の完全性
これらの各種組成物から形成した膜について、滑らかさ、フレーク、及びひび割れを試験した。組成物No.1を用いて成形した膜は、わずかに粘着性、汚れ、曇りがあったものの、許容可能であった。組成物No.2、3、及び4から形成した膜は、均質で、ひび割れもフレークもなかった。実施例組成物No.5を用いて成形した膜は、許容可能であった。しかしながら、膜の品質は、膜にひび割れがあったため、あまりよくなかった。同様に、組成物No.6、7、及び8を用いて成形した膜の品質は、クロルヘキシジン濃度を0.01〜0.001%に低下させたため、劣化した。
洗濯染み
組成物No.1及びNo.2を用いて、本発明の抗菌膜形成手術部位用製剤組成物の染み特性を調べた。少量の組成物No.1を繊維に塗布し、塩素漂白剤と洗剤溶液中で洗濯したところ、繊維に染みができた。しかしながら、少量の組成物No.2で試したところ、染みは生じなかった。
抗菌効果
組成物No.3、4、5、及び6について阻止域を試験した。結果は次の通りである。
実施例III
グルコン酸クロルヘキシジンはセルロース材料に対して親和性を有するので、エチルセルロースと結合し、分子がまとまる。本発明の組成物から膜を成形すると、膜はまとまり、滑らかに見え、何らのフレークやひび割れもない。溶液中にグルコン酸クロルヘキシジンが存在しなければ、溶液から生成した膜は均質でない。膜は白色のフレークを見せ、膜はひび割れする。以下の実験を実施することにより、この観察を確認した。
膜の成形
各組成物を25gずつ直径98mmのプラスチック製ペトリ皿に注ぎ入れた。溶媒を蒸発させるために、この皿を室温で一晩フード下に置いた。こうして生成させた膜を検査した。結果は次の通りである。
上記の結果から、グルコン酸クロルヘキシジンが膜のバインダとして特異的に作用し、均質な膜を生成することが明白である。
実施例IV
以下の実験は、グルコン酸クロルヘキシジンをエチルアルコールとエチルセルロースと組み合わせて使用するだけで達成された本発明の組成物の驚くべき利点を示している。
結果
組成物No.1は、25gの組成物をペトリ皿に注ぎ、溶媒を蒸発させると、非常に均質な膜を提供する。洗濯染み試験で、当該組成物は洗濯中に塩素漂白剤と反応し、布地に淡褐色の染みを生じる。組成物No.2は、許容できる膜を生成できない。この膜は非常にフレーク状で、均質でなく、全体にわたってひび割れがあった。洗濯染み試験では、当該組成物は、洗剤と塩素漂白剤を含んだ洗濯中に特徴的な褐色の染みを生じなかった。
実施例V
本発明の組成物から形成された膜の水分透過率を、以下の実験で測定した。直径約2.5”のTyvek(登録商標)1059B紙数枚の粗面側に、本発明の組成物をたっぷり塗り、皮膚への塗布をシミュレートした。乾燥後、滑らかで均質な膜が形成された。膜を塗布しない用紙を対照として用いた。水蒸気の透過率を、Fisher/Payne浸透率カップ(permeability cup)を用いて測定した。結果は下の表にまとめてある。比較のために、市販の数種類の静注用透明包帯(I.V. transparent dressing)の水蒸気透過率も報告する。
製品 水分透過率(gH 2 O/M 2 /日)
1.Tyvek▲R▼1059B 1265
2.本発明の組成物から形成した 1081
膜付きTyvek▲R▼1059B
3.Opsite▲R▼カテーテル用透明包帯 626
4.Tegaderm▲R▼カテーテル用透明包帯 502
5.二重閉鎖透明包帯 486
(Bioclusive Transparent Dressing)
これらの結果から、本発明の組成物をTyvek(登録商標)1059B紙に塗布すると、得られた膜は水分を透過し、実際、市販の数種類の包帯よりも高い水分透過率を有することがわかる。
実施例VI
異なる膜形成材料を用いて別の実験を実施した。
膜の品質
組成物No.1、2、3、及び4から製造した膜は粘着性があり、乾燥に長時間を要した。これは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがいずれも水溶性のためである。組成物No.5から製造した膜は、組成物No.1、2、3、及び4から形成した膜と比べてかなり速く乾燥した。しかしながら、組成物No.5から形成した膜は粘着性があった。これも、ポリビニルピロリドンが水溶性で、元来水分に接触すると粘着性となる性質があるためである。膜の品質はいずれの例も良好で、ひび割れもフレークも観察されなかった。皮膚に塗布すると、上記組成物はすべて不粘着性の膜を形成する。
洗濯染み
少量の組成物を含む繊維を、塩素漂白剤を含む洗剤で洗濯したところ、すべての組成物ともクロルヘキシジンの特徴的染みを生じなかった。
阻止域の試験手順
Mueller Hinton寒天平板に、標準化肉汁培養(力価=1mlあたり約108カウント)を、飽和綿棒を用いて平板全面にわたり二方向に一様に画線することにより、接種する。接種材料乾燥後、6mmのサンプルディスクを寒天中に埋め込む。この平板を逆さにし、37℃で一晩インキュベートする。浄化された阻止域を測定し、一端から他端までの直径(mm)浄化域として報告する。浄化域には6mmのディスク直径も含まれる。
阻止域
試験結果より、これらの組成物から製造した膜はすべてS.aureus及びP.aeruginosaに対して非常に有効であることがわかる。
実施例VII
以下の組成物は、グルコン酸クロルヘキシジン又はクロルヘキシジンジアセテートのいずれかを含む膜の相違を示すために製造した。界面活性剤は含まない。
まず、エチルセルロースをエタノールに溶解し、次いで残りの成分を混合した。膜の成形は、25gの溶液をペトリ皿に注ぎ、溶媒を一晩蒸発させて行った。
試験結果
膜の品質:
組成物No.1から形成された膜は、フレーク及びひび割れのない連続膜であった。
組成物No.2から形成された膜は、フレーク及びひび割れを示した。
洗濯染み:
組成物No.1から形成された膜は、洗剤と塩素漂白剤で処理したところ繊維に染みを生じなかった。組成物No.2から形成された膜は、洗剤と塩素漂白剤で処理したところ繊維に特徴的な褐色の染みを生じた。
2種類の膜の阻止域を、前述の手順に従って試験した。結果は次の通りである。
阻止域:
以上のことから、抗菌剤としてヨウ素の使用を回避し、塩素漂白剤の存在下でも染みを残さずに繊維から容易に洗い落とせる、且つ、満足のいく水分透過率を有する、強靱で、延性、柔軟性のある滑らかな膜を提供する抗菌膜形成手術部位用製剤組成物が提供されることがわかる。
Claims (5)
- 成分 量(部/100,{wt./wt.})
エチルセルロース 2.5〜4.5
グルコン酸クロルヘキシジン 0.05〜3
エチルアルコール 100部にするための十分な量
の均質溶液を含む、抗菌膜形成手術部位用製剤組成物。 - さらに非イオン性界面活性剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン縮合物である請求項2に記載の組成物。
- ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン縮合物が組成物の2〜2.5%の量存在する、請求項3に記載の組成物。
- 揮発性溶媒;
該溶媒に可溶の膜形成材料;及び
0.05〜3%のグルコン酸クロルヘキシジン
を含む抗菌膜形成手術部位用製剤組成物であって、
該組成物が許容可能な膜を形成するための別の可塑剤を含まず、
前記揮発性溶媒がエチルアルコールであり、そして
前記膜形成材料がエチルセルロースであり、該エチルセルロースが3〜4%で組成物中に存在する、
前記組成物。
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