JP4443418B2 - 神経系疾患及び癌における非定型プロテインキナーゼcアイソフォーム - Google Patents
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Description
a.被験者からの試料、例えば組織生検、脳脊髄液(CSF)又は血液試料、をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記プローブの前記試料への結合を検出して、試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、
c.対照試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記対照試料、例えば組織生検、CSF又は血液試料、への前記プローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
e.工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性を工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と比較して、工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性が工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合は、前記被験者において神経系疾患が存在すること
の工程を含む。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性の変化を誘導するのに十分な時間、細胞を候補化合物と共にインキュベートすること、
c.前記候補化合物の不在下で、工程bにおけるように細胞をインキュベートすること、
d.工程b及び工程cからの細胞を等量のaPKC特異的プローブと接触させること、
e.前記細胞への前記プローブの結合を検出して、工程b及び工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
f.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を比較して、工程bからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性が工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合、前記候補化合物を、aPKCを調節する化合物として特定すること
を含む。
a. aPKCを第一容器において、アデノシン三リン酸(ATP)、好ましくは放射標識されたATP、aPKCの基質、例えばタウタンパク質、及び候補化合物と共に、第一容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
b.aPKCを第二容器において、ATP、好ましくは放射標識されたATP、及び前記aPKCの基質、例えばタウタンパク質と共に、第二容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
c.第一容器及び第二容器における基質内へのリン酸の取込みの量を定量すること、及び
d.第一容器と第二容器における取込みの量を比較して、第一容器と第二容器における取込みの量の差が、候補化合物がaPKCの量、局在又は活性を調節する化合物として特定されることを指示すること
を含む。
a.aPKC配列、例えばPKMζ、を発現ベクターに挿入すること、及び
b.前記ベクターを被験者、例えば患者、に投与すること、
それによってベクターが神経機能障害を治療及び/又は予防すること
の工程を含む。
a.例えば当業者に既知のノックアウト手法を使用して動物においてaPKC遺伝子を欠失させることにより、変化したaPKCの量、局在又は活性を有するトランスジェニック動物を作製すること、
b.工程aからのトランスジェニック動物を候補治療法で処置すること、
c.工程aからのトランスジェニック動物を対照治療法で処置すること、
d.工程b及びcからのトランスジェニック動物を生化学的又は行動上の変化に関して検定すること、及び
e.工程b及び工程cからのトランスジェニック動物のアッセイの結果を比較し、その差が神経機能障害を緩和する上での前記候補治療法の効果を指示すること
を含む。
a.被験者の試料からDNAを単離すること、
b.工程aからのDNAのaPKC遺伝子又はその調節領域を塩基配列決定すること、及び
c.工程bからのDNA配列を、工程bで塩基配列決定したDNAと同じ領域であるが突然変異を含まない既知の正常DNA配列である標準DNA配列と比較し、工程bからのDNA配列と標準配列の相違が神経又は精神障害に対する遺伝的感受性を指示すること
を含む。
a.aPKC特異的プローブ、好ましくはPKCζ特異的プローブを、被験者からの腫瘍試料、例えばヒト生検試料、と接触させること、
b.腫瘍試料へのプローブの結合を検出して、前記腫瘍試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、
c.aPKC特異的プローブを対照試料と接触させること、
d.対照試料へのプローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、及び
e.工程bにおけるaPKCのレベル、量又は活性を工程dにおけるaPKCのレベル、量又は活性と比較して、aPKCのレベル、量又は活性の差が腫瘍のタイプ及び病期分類を指示すること
の工程を含む。
部分緩解中の大うつ病性障害、単一エピソードで、軽度の大うつ病性障害、単一エピソードで、中等度の大うつ病性障害、単一エピソードで、精神病症状を伴う重度の大うつ病性障害、単一エピソードで、精神病症状を伴わない重度の大うつ病性障害、単一エピソードで、特定不能の大うつ病性障害、男性性交疼痛、男性勃起障害、男性の性的欲求低下障害、男性オルガズム障害、仮病、算数障害、特定不能の薬物誘発性運動障害、薬物誘発性姿勢振戦、特定不能の精神障害、重症度特定不能の精神遅滞、軽度精神遅滞、受容−表出混合言語障害、中等度精神遅滞、気分障害、特定不能の気分障害、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、小児の養育放棄、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の養育放棄、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性急性失調症、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、ニコチン依存、ニコチン離脱症状、特定不能のニコチン関連障害、第2軸での診断なし、第1軸での診断又は状態なしの悪夢障害、治療への順守不良、強迫性障害、強迫性人格障害、職業的問題、オピオイド乱用、オピオイド依存、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド離脱症状、オピオイド誘発性気分障害、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、特定不能のオピオイド関連性障害、反抗挑戦性障害、他の(又は未知の)物質乱用、他の(又は未知の)物質依存、他の(又は未知の)物質中毒、他の(又は未知の)物質離脱症状、他の(又は未知の)物質誘発性不安障害、他の(又は未知の)物質誘発性せん妄、他の(又は未知の)物質誘発性気分障害、他の(又は未知の)物質誘発性持続性健忘性障害、他の(又は未知の)物質誘発性持続性痴呆、妄想を伴う他の(又は未知の)物質誘発性精神病性障害、幻覚を伴う他の(又は未知の)物質誘発性精神病性障害、他の(又は未知の)物質誘発性性機能障害、他の(又は未知の)物質誘発性睡眠障害、特定不能の他の(又は未知の)物質関連性障害、他の女性性機能不全、他の男性性機能不全、心理的因子と一般身体疾患の両方に関連する疼痛性障害、心理的因子に関連する疼痛性障害、広場恐怖症を伴う恐慌性障害、広場恐怖症を伴わない恐慌性障害、妄想性人格障害、特定不能の性欲倒錯、特定不能の錯眠、親子関係の問題、配偶者関係の問題、病的賭博、小児性愛、人格変化、特定不能の人格障害、広汎発達障害、人生の局面(phase of life)の問題、フェンシクリジン乱用、フェンシクリジン依存、フェンシクリジン中毒、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性不安障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、妄想を伴うフェンシクリジン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うフェンシクリジン誘発性精神病性障害、特定不能のフェンシクリジン関連性障害、音韻性障害、成人の身体的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)成人の身体的虐待、小児の身体的虐待、注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の身体的虐待、異食症、多物質依存、心的外傷後ストレス障害、早漏、原発性過眠症、原発性不眠症、最重度精神遅滞、妄想を伴う精神病性障害、幻覚を伴う精神病性障害、特定不能の精神病性障害、放火癖、乳児期又は幼児期の反応性愛着障害、読字障害、特定不能の関係上の問題(Relational Problem)、精神障害又は一般身体疾患に関連する関係上の問題、宗教的又は形而上的問題、レット障害、反芻性障害、分裂感情障害、分裂病質性人格障害、緊張型分裂病、解体型分裂病、妄想型精神分裂病、残遺分裂病、分類不能型精神分裂病、分裂病様障害、分裂病型人格障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬乱用、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬依存、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬中毒、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬離脱症状、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性持続性健忘性障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性持続性痴呆、妄想を伴う鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性精神病性障害、幻覚を伴う鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性睡眠障害、特定不能の鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬関連性障害、選択的無言症、分離不安障害、重度精神遅滞、成人の性的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)成人の性的虐待、小児の性的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の性的虐待、性嫌悪障害、特定不能の性的障害、特定不能の性機能不全、性的マゾヒスム、性的サディズム、共有精神病障害、子孫関係の問題、過眠症型、不眠症型、混合型、錯眠型睡眠障害、夜驚症、無遊病、社会恐怖症、身体化障害、特定不能の身体表現性障害、特定恐怖症、常同運動障害、構音障害、特定不能のチック障害、ツレット障害、一過性チック障害、服装倒錯的フェチシズム、抜毛癖、分類不能の身体表現性障害、特定不能の精神障害(非精神病性)、膣痙(一般身体疾患によるものでない)、合併症のない血管性痴呆、せん妄を伴う血管性痴呆、妄想を伴う血管性痴呆、抑うつ気分を伴う血管性痴呆、窃視症を含む、精神障害の検出、診断、治療、予防又は予後のための使用も本発明に包含される。
a.被験者からの試料、例えば組織生検、脳脊髄液(CSF)又は血液試料、をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記試料への前記プローブの結合を検出して、試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、
c.対照試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記対照試料、例えば組織生検、CSF又は血液試料、への前記プローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
e.工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性を工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と比較して、工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性が工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合は、前記被験者において神経系疾患が存在すること
の工程を含む。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性の変化を誘導するのに十分な時間、細胞を候補化合物と共にインキュベートすること、
c.前記候補化合物の不在下で、工程bにおけるように細胞をインキュベートすること、
d.工程b及び工程cからの細胞を等量のaPKC特異的プローブと接触させること、
e.前記細胞への前記プローブの結合を検出して、工程b及び工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
f.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を比較して、工程bからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性が工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合、前記候補化合物を、aPKCを調節する化合物として特定すること
を含む。
a. aPKCを第一容器において、アデノシン三リン酸(ATP)、好ましくは放射標識されたATP、aPKCの基質、例えばタウタンパク質、及び候補化合物と共に、前記第一容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
b.aPKCを第二容器において、ATP、好ましくは放射標識されたATP、及び前記aPKCの基質、例えばタウタンパク質と共に、前記第二容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
c.第一容器及び第二容器における基質内へのリン酸の取込みの量を定量すること、及び
d.第一容器と第二容器における取込みの量を比較して、第一容器と第二容器における取込みの量の差が、候補化合物がaPKCの量、局在又は活性を調節する化合物として特定されることの指標であること
を含む。
a.aPKC配列、例えばPKMζ、を発現ベクターに挿入すること、及び
b.前記ベクターを被験者、例えば患者、に投与すること、
それによってベクターが神経機能障害を治療及び/又は予防すること
の工程を含む。
a.例えば当業者に既知のノックアウト手法を使用して動物においてaPKC遺伝子を欠失させることにより、変化したaPKCの量、局在又は活性を有するトランスジェニック動物を作製すること、
b.工程aからのトランスジェニック動物を候補治療法で処置すること、
c.工程aからのトランスジェニック動物を対照治療法で処置すること、
d.工程b及びcからのトランスジェニック動物を生化学的又は行動上の変化に関して検定すること、及び
e.工程b及び工程cからのトランスジェニック動物のアッセイの結果を比較し、その差が神経機能障害を緩和する上での前記候補治療法の効果を指示すること
を含む。
a.被験者の試料からDNAを単離すること、
b.工程aからのDNAのaPKC遺伝子又はその調節領域を塩基配列決定すること、及び
c.工程bからのDNA配列を、工程bで塩基配列決定したDNAと同じ領域であるが突然変異を含まない既知の正常DNA配列である標準DNA配列と比較し、工程bからのDNA配列と標準配列の相違が神経又は精神障害に対する遺伝的感受性を指示すること
を含む。
a.aPKC特異的プローブ、好ましくはPKCζ特異的プローブを、被験者からの腫瘍試料、例えばヒト生検試料、と接触させること、
b.腫瘍試料へのプローブの結合を検出して、前記腫瘍試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、
c.aPKC特異的プローブを対照試料と接触させること、
d.対照試料へのプローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、及び
e.工程bにおけるaPKCのレベル、量又は活性を工程dにおけるaPKCのレベル、量又は活性と比較して、aPKCのレベル、量又は活性の差が腫瘍のタイプ及び病期分類を指示すること
の工程を含む。
免疫原として使用したペプチドは、Quality Controlled Biochemicals(Hopkinton,MA)によって合成され、PKCζのアミノ末端(ζ−N1、TDPKMDRSGGRVRLKC、配列番号1)、触媒ドメイン(ζ−C2、TLPPFQPQITDDYGLC、配列番号2)又はカルボキシル末端(ζ−C1、EYINPLLLSAEESV、配列番号3)に対応した。さらに、結合のために各々の配列に末端システイン残基を付加した。前記ペプチドを、製造者の指示に従ってマレイミド活性化ウシ血清アルブミン(BSA,Pierce,Rockford,イリノイ州)に結合した。ペプチド複合体をTitermax(CytRx Corp.,Norcross,GA)と混合し、1〜3週齢の雌性ニュージーランドウサギに筋肉内注射した。4週間隔で3回の追加投与後、免疫ペプチドを製造者の指示に従って複合しておいたSulpholinkゲルカラム(Pierce,Rockford,イリノイ州)でアフィニティー精製した。ι/λに対する抗血清は、ι/λ触媒ドメインに対して作製したマウスモノクローナル抗体である(Transduction Laboratories,Lexington,ケンタッキー州)。
神経病理学的に確認されたADの4症例と神経疾患のない個人からの対照3例に由来する剖検脳組織からの新鮮凍結組織を、プロテアーゼ阻害因子(50mM HEPES、pH7.5、5mM EDTA、5mM EGTA、5mM 2−メルカプトエタノール0.1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、アプロチニン(17カリクレイン単位/ml)、5mMベンズアミド、0.1mMロイペプチン及びホスファターゼ阻害因子(50mM NaF、40mM β−グリセロールリン酸塩、10mMピロリン酸塩)を含む緩衝液中で均質化した。Pierceアッセイによってタンパク質濃度を測定した。試料緩衝液を添加し、試料を10分間煮沸した。全タンパク質15μgをSDS−PAGEに供し、ニトロセルロース膜に移して、特異的抗PKCζ及び抗PKCι/λ抗体でプローブし、高感度化学発光(Amersham Biosciences,Freiburg,ドイツ)によって視覚化した。
パラフィン包埋組織から8μ切片を切り出した。すべての切片を使用前に脱パラフィンし、再水和した。ヘマトキシリン−エオシン染色のために、切片をGillsヘマトキシリン中で5分間インキュベートし、水を2回交換して洗浄し、その後ブルーイング液に10回浸して、再び洗浄した。次に、切片をエオシンY中で4分間インキュベートし、脱水して、カバーガラスでおおった。Sevier−Mungerの銀染色のために、スライドを60℃の硝酸銀溶液(20%)中で15分間インキュベートした。スライドを洗浄し、清浄な乾燥染色広口ビンに入れた。次にスライドをアンモニア銀溶液中で5〜30分間発色させた。水を3回交換して切片を洗浄し、5%チオ硫酸ナトリウム中で2分間インキュベートした。最後に、スライドを水で洗い、脱水して、カバーガラスでおおった。
抗原回復のために、脱パラフィンし、再水和したスライドを10mMクエン酸緩衝液(pH6.0)中に沈めて、マイクロ波を適用した。次に加熱した蒸留水を含む第二容器にスライドを移し、放置して冷却した。スライドをPBS中で5分間洗浄した。一部のスライドは、クエン酸処理の前にギ酸で3分間処理した。
スライドを3%過酸化水素で10分間処理し、PBS中で5分間洗浄して、4%正常ウマ血清中で20分間遮断した。次に恒湿室において回転装置の台上で一晩、組織を一次抗体中でインキュベートした。その翌日、PBSを2回交換して各々10分間ずつスライドを洗浄し、ビオチニル化二次抗体(1:200)中で30分間インキュベートした。次に、PBSを2回交換して各々5分間ずつスライドを再び洗浄し、その後R.T.U.ABC試薬(Vector Laboratories)中で30分間インキュベートして、再びPBSを2回交換して各々10分間ずつ洗浄した。次に組織をDAB溶液中で発色させ、水道水で洗浄して、ヘマトキシリンで対比染色し、脱水して、カバーガラスでおおった。
抗血清の特異性を確認し、ヒトにおけるPKMζタンパク質を実証するために、ヒト脳試料のホモジネートに関するウエスタンブロット法を実施した(図3)。Rush Alzheimer’s Disease Center(シカゴ,イリノイ)から新鮮凍結組織を入手した(表1)。AD(4.75時間)と対照(4.00時間)症例についての平均PMIは同じであった。AD(69.5歳)症例の平均年齢は対照(86.7歳)よりも低かった。すべての患者に関して診断を病理学的に確認した。
aPKCのレベルの変化が存在するかどうかを判定するために、AD(n=4)及び対照(n=3)に由来する上側頭皮質から調製した全タンパク質ホモジネートに関して、ウエスタンブロットのデンシトメトリー分析を実施した。PKCγを比較のために含めた。PKCγは、対照(0.79±0.34)よりもAD試料(0.30±0.07)において有意に低く(p=0.031)、63%の低下であった。対照(1.15±0.08)と比べてAD(0.86±0.08)では、より小さいが統計的に有意のPKCιの低下が存在し、25%の低下であった。これに対し、PKMζは、AD(0.69±0.39)と対照(0.63±0.22)において有意差がなかった。図4参照。
比較のために、尾状核に関してウエスタンブロットを実施した。PKCγは、対照(1.24±0.10)と比較してAD試料(1.44±0.15)では有意に変化しなかった。AD(0.86±0.08)では対照(1.15±0.08)と比べてより小さいが統計的に有意のPKCι(p=0.006)の低下が存在し、25%の低下であった。これに対し、PKMζはAD(0.69±0.39)と対照(0.63±0.22)において有意差がなかった。図5参照。
ADにおけるaPKCの分布の変化を調べるために、神経病理学的に確認されたADを有する患者(n=4)からの海馬の切片をaPKC抗体で染色した。ニューロピルでの高い染色にもかかわらず、NFTではごくわずかなι/λ免疫反応性しか存在しなかった(図9、右上)。これに対し、ζ−C1及びζ−C2の両方がNFTと強く反応した(図9、右中央及び左)。銀染色は、この領域におけるSP及びNFTの存在を確認する。ニューロピルスレッド、ジストロフィー性神経突起及びSPは標識できなかった。ニューロピルスレッドとジストロフィー性神経突起はいずれもPHFを含むので、エピトープを顕在化するために切片をクエン酸塩とギ酸で前処理した。健在化後にζ−C1で染色したとき、ジストロフィー性神経突起及びニューロピルスレッドにおける免疫反応性が見られた。同じ領域内の非隣接切片からの銀染色はSPの存在を確認した。
PKCζの非常に低いレベルにもかかわらず前脳においてPKMζが豊富であることについての1つの説明は、PKMζがPKCζのタンパク質分解産物ではないということである。ζ遺伝子は2組のRNA:完全長PKCζmRNA及びζ’と称されるRNAを産生する(図12A)。ζ’RNAの3’末端は、PKCζmRNAにおけるものと同じである、部分的ζ調節ドメイン及びその完全なヒンジ及び触媒ドメインから成る(図12A)。ζ’RNAの5’末端は、しかしながら、ζ調節ドメインの翻訳を開始するためのAUGを欠くユニーク配列である。ζ配列のオープンリーディングフレーム(ORF)についての最初のAUGはそのヒンジ内で始まる(図12A)。それ故、ζ’RNAはPKMζを発現することができる。ζRNAの分布が種々のζタンパク質と相関するかどうかを判定するために、PKCζmRNA及びζ’の発現をRT−PCR、RNアーゼ保護実験及びノーザンブロット分析によって分析した(図12A〜12C)。
Claims (3)
- PKMζ特異的プローブを抗体または核酸の形態で用いて、被験者からの組織における神経原線維変化(NFT)または平野小体とPKMζとの共局在を検出するステップを含む、被験者におけるタウタンパク質異常疾患をin vitroで検査するための方法。
- 前記組織が死後剖検組織又は脳生検組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記タウタンパク質異常疾患が、アルツハイマー病(AD)、ピック病(PiD)、第17番染色体に連鎖するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型痴呆(FTDP−17)、進行性核上性麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、およびパーキンソン病からなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
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