JP2006504434A - 神経系疾患及び癌における非定型プロテインキナーゼcアイソフォーム - Google Patents
神経系疾患及び癌における非定型プロテインキナーゼcアイソフォーム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006504434A JP2006504434A JP2004550506A JP2004550506A JP2006504434A JP 2006504434 A JP2006504434 A JP 2006504434A JP 2004550506 A JP2004550506 A JP 2004550506A JP 2004550506 A JP2004550506 A JP 2004550506A JP 2006504434 A JP2006504434 A JP 2006504434A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- apkc
- activity
- disease
- disorder
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
- G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases
- G01N2333/91215—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases with a definite EC number (2.7.1.-)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Description
a.被験者からの試料、例えば組織生検、脳脊髄液(CSF)又は血液試料、をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記プローブの前記試料への結合を検出して、試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、
c.対照試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記対照試料、例えば組織生検、CSF又は血液試料、への前記プローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
e.工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性を工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と比較して、工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性が工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合は、前記被験者において神経系疾患が存在すること
の工程を含む。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性の変化を誘導するのに十分な時間、細胞を候補化合物と共にインキュベートすること、
c.前記候補化合物の不在下で、工程bにおけるように細胞をインキュベートすること、
d.工程b及び工程cからの細胞を等量のaPKC特異的プローブと接触させること、
e.前記細胞への前記プローブの結合を検出して、工程b及び工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
f.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を比較して、工程bからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性が工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合、前記候補化合物を、aPKCを調節する化合物として特定すること
を含む。
a. aPKCを第一容器において、アデノシン三リン酸(ATP)、好ましくは放射標識されたATP、aPKCの基質、例えばタウタンパク質、及び候補化合物と共に、第一容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
b.aPKCを第二容器において、ATP、好ましくは放射標識されたATP、及び前記aPKCの基質、例えばタウタンパク質と共に、第二容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
c.第一容器及び第二容器における基質内へのリン酸の取込みの量を定量すること、及び
d.第一容器と第二容器における取込みの量を比較して、第一容器と第二容器における取込みの量の差が、候補化合物がaPKCの量、局在又は活性を調節する化合物として特定されることを指示すること
を含む。
a.aPKC配列、例えばPKMζ、を発現ベクターに挿入すること、及び
b.前記ベクターを被験者、例えば患者、に投与すること、
それによってベクターが神経機能障害を治療及び/又は予防すること
の工程を含む。
a.例えば当業者に既知のノックアウト手法を使用して動物においてaPKC遺伝子を欠失させることにより、変化したaPKCの量、局在又は活性を有するトランスジェニック動物を作製すること、
b.工程aからのトランスジェニック動物を候補治療法で処置すること、
c.工程aからのトランスジェニック動物を対照治療法で処置すること、
d.工程b及びcからのトランスジェニック動物を生化学的又は行動上の変化に関して検定すること、及び
e.工程b及び工程cからのトランスジェニック動物のアッセイの結果を比較し、その差が神経機能障害を緩和する上での前記候補治療法の効果を指示すること
を含む。
a.被験者の試料からDNAを単離すること、
b.工程aからのDNAのaPKC遺伝子又はその調節領域を塩基配列決定すること、及び
c.工程bからのDNA配列を、工程bで塩基配列決定したDNAと同じ領域であるが突然変異を含まない既知の正常DNA配列である標準DNA配列と比較し、工程bからのDNA配列と標準配列の相違が神経又は精神障害に対する遺伝的感受性を指示すること
を含む。
a.aPKC特異的プローブ、好ましくはPKCζ特異的プローブを、被験者からの腫瘍試料、例えばヒト生検試料、と接触させること、
b.腫瘍試料へのプローブの結合を検出して、前記腫瘍試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、
c.aPKC特異的プローブを対照試料と接触させること、
d.対照試料へのプローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、及び
e.工程bにおけるaPKCのレベル、量又は活性を工程dにおけるaPKCのレベル、量又は活性と比較して、aPKCのレベル、量又は活性の差が腫瘍のタイプ及び病期分類を指示すること
の工程を含む。
部分緩解中の大うつ病性障害、単一エピソードで、軽度の大うつ病性障害、単一エピソードで、中等度の大うつ病性障害、単一エピソードで、精神病症状を伴う重度の大うつ病性障害、単一エピソードで、精神病症状を伴わない重度の大うつ病性障害、単一エピソードで、特定不能の大うつ病性障害、男性性交疼痛、男性勃起障害、男性の性的欲求低下障害、男性オルガズム障害、仮病、算数障害、特定不能の薬物誘発性運動障害、薬物誘発性姿勢振戦、特定不能の精神障害、重症度特定不能の精神遅滞、軽度精神遅滞、受容−表出混合言語障害、中等度精神遅滞、気分障害、特定不能の気分障害、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、小児の養育放棄、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の養育放棄、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性急性失調症、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、ニコチン依存、ニコチン離脱症状、特定不能のニコチン関連障害、第2軸での診断なし、第1軸での診断又は状態なしの悪夢障害、治療への順守不良、強迫性障害、強迫性人格障害、職業的問題、オピオイド乱用、オピオイド依存、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド離脱症状、オピオイド誘発性気分障害、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、特定不能のオピオイド関連性障害、反抗挑戦性障害、他の(又は未知の)物質乱用、他の(又は未知の)物質依存、他の(又は未知の)物質中毒、他の(又は未知の)物質離脱症状、他の(又は未知の)物質誘発性不安障害、他の(又は未知の)物質誘発性せん妄、他の(又は未知の)物質誘発性気分障害、他の(又は未知の)物質誘発性持続性健忘性障害、他の(又は未知の)物質誘発性持続性痴呆、妄想を伴う他の(又は未知の)物質誘発性精神病性障害、幻覚を伴う他の(又は未知の)物質誘発性精神病性障害、他の(又は未知の)物質誘発性性機能障害、他の(又は未知の)物質誘発性睡眠障害、特定不能の他の(又は未知の)物質関連性障害、他の女性性機能不全、他の男性性機能不全、心理的因子と一般身体疾患の両方に関連する疼痛性障害、心理的因子に関連する疼痛性障害、広場恐怖症を伴う恐慌性障害、広場恐怖症を伴わない恐慌性障害、妄想性人格障害、特定不能の性欲倒錯、特定不能の錯眠、親子関係の問題、配偶者関係の問題、病的賭博、小児性愛、人格変化、特定不能の人格障害、広汎発達障害、人生の局面(phase of life)の問題、フェンシクリジン乱用、フェンシクリジン依存、フェンシクリジン中毒、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性不安障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、妄想を伴うフェンシクリジン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うフェンシクリジン誘発性精神病性障害、特定不能のフェンシクリジン関連性障害、音韻性障害、成人の身体的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)成人の身体的虐待、小児の身体的虐待、注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の身体的虐待、異食症、多物質依存、心的外傷後ストレス障害、早漏、原発性過眠症、原発性不眠症、最重度精神遅滞、妄想を伴う精神病性障害、幻覚を伴う精神病性障害、特定不能の精神病性障害、放火癖、乳児期又は幼児期の反応性愛着障害、読字障害、特定不能の関係上の問題(Relational Problem)、精神障害又は一般身体疾患に関連する関係上の問題、宗教的又は形而上的問題、レット障害、反芻性障害、分裂感情障害、分裂病質性人格障害、緊張型分裂病、解体型分裂病、妄想型精神分裂病、残遺分裂病、分類不能型精神分裂病、分裂病様障害、分裂病型人格障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬乱用、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬依存、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬中毒、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬離脱症状、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性持続性健忘性障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性持続性痴呆、妄想を伴う鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性精神病性障害、幻覚を伴う鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬誘発性睡眠障害、特定不能の鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬関連性障害、選択的無言症、分離不安障害、重度精神遅滞、成人の性的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)成人の性的虐待、小児の性的虐待、(注意の対象が被害者に向けられている場合の)小児の性的虐待、性嫌悪障害、特定不能の性的障害、特定不能の性機能不全、性的マゾヒスム、性的サディズム、共有精神病障害、子孫関係の問題、過眠症型、不眠症型、混合型、錯眠型睡眠障害、夜驚症、無遊病、社会恐怖症、身体化障害、特定不能の身体表現性障害、特定恐怖症、常同運動障害、構音障害、特定不能のチック障害、ツレット障害、一過性チック障害、服装倒錯的フェチシズム、抜毛癖、分類不能の身体表現性障害、特定不能の精神障害(非精神病性)、膣痙(一般身体疾患によるものでない)、合併症のない血管性痴呆、せん妄を伴う血管性痴呆、妄想を伴う血管性痴呆、抑うつ気分を伴う血管性痴呆、窃視症を含む、精神障害の検出、診断、治療、予防又は予後のための使用も本発明に包含される。
a.被験者からの試料、例えば組織生検、脳脊髄液(CSF)又は血液試料、をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記試料への前記プローブの結合を検出して、試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、
c.対照試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記対照試料、例えば組織生検、CSF又は血液試料、への前記プローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
e.工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性を工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と比較して、工程bにおけるaPKCの量、局在又は活性が工程dにおけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合は、前記被験者において神経系疾患が存在すること
の工程を含む。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性の変化を誘導するのに十分な時間、細胞を候補化合物と共にインキュベートすること、
c.前記候補化合物の不在下で、工程bにおけるように細胞をインキュベートすること、
d.工程b及び工程cからの細胞を等量のaPKC特異的プローブと接触させること、
e.前記細胞への前記プローブの結合を検出して、工程b及び工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を測定すること、及び
f.前記細胞におけるaPKCの量、局在又は活性を比較して、工程bからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性が工程cからの細胞におけるaPKCの量、局在又は活性と異なる場合、前記候補化合物を、aPKCを調節する化合物として特定すること
を含む。
a. aPKCを第一容器において、アデノシン三リン酸(ATP)、好ましくは放射標識されたATP、aPKCの基質、例えばタウタンパク質、及び候補化合物と共に、前記第一容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
b.aPKCを第二容器において、ATP、好ましくは放射標識されたATP、及び前記aPKCの基質、例えばタウタンパク質と共に、前記第二容器内のaPKCの量又は活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
c.第一容器及び第二容器における基質内へのリン酸の取込みの量を定量すること、及び
d.第一容器と第二容器における取込みの量を比較して、第一容器と第二容器における取込みの量の差が、候補化合物がaPKCの量、局在又は活性を調節する化合物として特定されることの指標であること
を含む。
a.aPKC配列、例えばPKMζ、を発現ベクターに挿入すること、及び
b.前記ベクターを被験者、例えば患者、に投与すること、
それによってベクターが神経機能障害を治療及び/又は予防すること
の工程を含む。
a.例えば当業者に既知のノックアウト手法を使用して動物においてaPKC遺伝子を欠失させることにより、変化したaPKCの量、局在又は活性を有するトランスジェニック動物を作製すること、
b.工程aからのトランスジェニック動物を候補治療法で処置すること、
c.工程aからのトランスジェニック動物を対照治療法で処置すること、
d.工程b及びcからのトランスジェニック動物を生化学的又は行動上の変化に関して検定すること、及び
e.工程b及び工程cからのトランスジェニック動物のアッセイの結果を比較し、その差が神経機能障害を緩和する上での前記候補治療法の効果を指示すること
を含む。
a.被験者の試料からDNAを単離すること、
b.工程aからのDNAのaPKC遺伝子又はその調節領域を塩基配列決定すること、及び
c.工程bからのDNA配列を、工程bで塩基配列決定したDNAと同じ領域であるが突然変異を含まない既知の正常DNA配列である標準DNA配列と比較し、工程bからのDNA配列と標準配列の相違が神経又は精神障害に対する遺伝的感受性を指示すること
を含む。
a.aPKC特異的プローブ、好ましくはPKCζ特異的プローブを、被験者からの腫瘍試料、例えばヒト生検試料、と接触させること、
b.腫瘍試料へのプローブの結合を検出して、前記腫瘍試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、
c.aPKC特異的プローブを対照試料と接触させること、
d.対照試料へのプローブの結合を検出して、対照試料中のaPKCのレベル、量又は活性を定量すること、及び
e.工程bにおけるaPKCのレベル、量又は活性を工程dにおけるaPKCのレベル、量又は活性と比較して、aPKCのレベル、量又は活性の差が腫瘍のタイプ及び病期分類を指示すること
の工程を含む。
免疫原として使用したペプチドは、Quality Controlled Biochemicals(Hopkinton,MA)によって合成され、PKCζのアミノ末端(ζ−N1、TDPKMDRSGGRVRLKC、配列番号1)、触媒ドメイン(ζ−C2、TLPPFQPQITDDYGLC、配列番号2)又はカルボキシル末端(ζ−C1、EYINPLLLSAEESV、配列番号3)に対応した。さらに、結合のために各々の配列に末端システイン残基を付加した。前記ペプチドを、製造者の指示に従ってマレイミド活性化ウシ血清アルブミン(BSA,Pierce,Rockford,イリノイ州)に結合した。ペプチド複合体をTitermax(CytRx Corp.,Norcross,GA)と混合し、1〜3週齢の雌性ニュージーランドウサギに筋肉内注射した。4週間隔で3回の追加投与後、免疫ペプチドを製造者の指示に従って複合しておいたSulpholinkゲルカラム(Pierce,Rockford,イリノイ州)でアフィニティー精製した。ι/λに対する抗血清は、ι/λ触媒ドメインに対して作製したマウスモノクローナル抗体である(Transduction Laboratories,Lexington,ケンタッキー州)。
神経病理学的に確認されたADの4症例と神経疾患のない個人からの対照3例に由来する剖検脳組織からの新鮮凍結組織を、プロテアーゼ阻害因子(50mM HEPES、pH7.5、5mM EDTA、5mM EGTA、5mM 2−メルカプトエタノール0.1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、アプロチニン(17カリクレイン単位/ml)、5mMベンズアミド、0.1mMロイペプチン及びホスファターゼ阻害因子(50mM NaF、40mM β−グリセロールリン酸塩、10mMピロリン酸塩)を含む緩衝液中で均質化した。Pierceアッセイによってタンパク質濃度を測定した。試料緩衝液を添加し、試料を10分間煮沸した。全タンパク質15μgをSDS−PAGEに供し、ニトロセルロース膜に移して、特異的抗PKCζ及び抗PKCι/λ抗体でプローブし、高感度化学発光(Amersham Biosciences,Freiburg,ドイツ)によって視覚化した。
パラフィン包埋組織から8μ切片を切り出した。すべての切片を使用前に脱パラフィンし、再水和した。ヘマトキシリン−エオシン染色のために、切片をGillsヘマトキシリン中で5分間インキュベートし、水を2回交換して洗浄し、その後ブルーイング液に10回浸して、再び洗浄した。次に、切片をエオシンY中で4分間インキュベートし、脱水して、カバーガラスでおおった。Sevier−Mungerの銀染色のために、スライドを60℃の硝酸銀溶液(20%)中で15分間インキュベートした。スライドを洗浄し、清浄な乾燥染色広口ビンに入れた。次にスライドをアンモニア銀溶液中で5〜30分間発色させた。水を3回交換して切片を洗浄し、5%チオ硫酸ナトリウム中で2分間インキュベートした。最後に、スライドを水で洗い、脱水して、カバーガラスでおおった。
抗原回復のために、脱パラフィンし、再水和したスライドを10mMクエン酸緩衝液(pH6.0)中に沈めて、マイクロ波を適用した。次に加熱した蒸留水を含む第二容器にスライドを移し、放置して冷却した。スライドをPBS中で5分間洗浄した。一部のスライドは、クエン酸処理の前にギ酸で3分間処理した。
スライドを3%過酸化水素で10分間処理し、PBS中で5分間洗浄して、4%正常ウマ血清中で20分間遮断した。次に恒湿室において回転装置の台上で一晩、組織を一次抗体中でインキュベートした。その翌日、PBSを2回交換して各々10分間ずつスライドを洗浄し、ビオチニル化二次抗体(1:200)中で30分間インキュベートした。次に、PBSを2回交換して各々5分間ずつスライドを再び洗浄し、その後R.T.U.ABC試薬(Vector Laboratories)中で30分間インキュベートして、再びPBSを2回交換して各々10分間ずつ洗浄した。次に組織をDAB溶液中で発色させ、水道水で洗浄して、ヘマトキシリンで対比染色し、脱水して、カバーガラスでおおった。
抗血清の特異性を確認し、ヒトにおけるPKMζタンパク質を実証するために、ヒト脳試料のホモジネートに関するウエスタンブロット法を実施した(図3)。Rush Alzheimer’s Disease Center(シカゴ,イリノイ)から新鮮凍結組織を入手した(表1)。AD(4.75時間)と対照(4.00時間)症例についての平均PMIは同じであった。AD(69.5歳)症例の平均年齢は対照(86.7歳)よりも低かった。すべての患者に関して診断を病理学的に確認した。
aPKCのレベルの変化が存在するかどうかを判定するために、AD(n=4)及び対照(n=3)に由来する上側頭皮質から調製した全タンパク質ホモジネートに関して、ウエスタンブロットのデンシトメトリー分析を実施した。PKCγを比較のために含めた。PKCγは、対照(0.79±0.34)よりもAD試料(0.30±0.07)において有意に低く(p=0.031)、63%の低下であった。対照(1.15±0.08)と比べてAD(0.86±0.08)では、より小さいが統計的に有意のPKCιの低下が存在し、25%の低下であった。これに対し、PKMζは、AD(0.69±0.39)と対照(0.63±0.22)において有意差がなかった。図4参照。
比較のために、尾状核に関してウエスタンブロットを実施した。PKCγは、対照(1.24±0.10)と比較してAD試料(1.44±0.15)では有意に変化しなかった。AD(0.86±0.08)では対照(1.15±0.08)と比べてより小さいが統計的に有意のPKCι(p=0.006)の低下が存在し、25%の低下であった。これに対し、PKMζはAD(0.69±0.39)と対照(0.63±0.22)において有意差がなかった。図5参照。
ADにおけるaPKCの分布の変化を調べるために、神経病理学的に確認されたADを有する患者(n=4)からの海馬の切片をaPKC抗体で染色した。ニューロピルでの高い染色にもかかわらず、NFTではごくわずかなι/λ免疫反応性しか存在しなかった(図9、右上)。これに対し、ζ−C1及びζ−C2の両方がNFTと強く反応した(図9、右中央及び左)。銀染色は、この領域におけるSP及びNFTの存在を確認する。ニューロピルスレッド、ジストロフィー性神経突起及びSPは標識できなかった。ニューロピルスレッドとジストロフィー性神経突起はいずれもPHFを含むので、エピトープを顕在化するために切片をクエン酸塩とギ酸で前処理した。健在化後にζ−C1で染色したとき、ジストロフィー性神経突起及びニューロピルスレッドにおける免疫反応性が見られた。同じ領域内の非隣接切片からの銀染色はSPの存在を確認した。
PKCζの非常に低いレベルにもかかわらず前脳においてPKMζが豊富であることについての1つの説明は、PKMζがPKCζのタンパク質分解産物ではないということである。ζ遺伝子は2組のRNA:完全長PKCζmRNA及びζ’と称されるRNAを産生する(図12A)。ζ’RNAの3’末端は、PKCζmRNAにおけるものと同じである、部分的ζ調節ドメイン及びその完全なヒンジ及び触媒ドメインから成る(図12A)。ζ’RNAの5’末端は、しかしながら、ζ調節ドメインの翻訳を開始するためのAUGを欠くユニーク配列である。ζ配列のオープンリーディングフレーム(ORF)についての最初のAUGはそのヒンジ内で始まる(図12A)。それ故、ζ’RNAはPKMζを発現することができる。ζRNAの分布が種々のζタンパク質と相関するかどうかを判定するために、PKCζmRNA及びζ’の発現をRT−PCR、RNアーゼ保護実験及びノーザンブロット分析によって分析した(図12A〜12C)。
Claims (37)
- 以下の工程を含む、被験者において神経系疾患を診断するための方法。
a.被験者からの試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記プローブの前記試料への結合を検出して、前記試料中の前記aPKCの活性を測定すること、
c.対照試料を前記aPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記プローブの前記対照試料への結合を検出して、前記対照試料中の前記aPKCの活性を測定すること、及び
e.工程bにおける前記aPKCの活性を工程dにおける前記aPKCの活性と比較して、工程bにおける前記aPKCの活性が工程dにおける前記aPKCの活性と異なる場合は、前記被験者において神経系疾患が存在すること。 - 前記プローブに結合した標識を定量することによって工程dを実施する、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が神経変性、神経又は精神障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記プローブが抗体又は核酸配列である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料がヒト組織又は組織抽出物又は体液である、請求項1に記載の方法。
- 前記組織が死後剖検組織又は脳生検組織である、請求項5に記載の方法。
- 前記神経系疾患が、アルツハイマー病(AD)、ピック病(PiD)、進行性核上性麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、パーキンソン病(PD)及び多系統萎縮症(MSA)から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 以下の工程を含む、aPKCの活性を調節するために有用な化合物を特定する方法。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.前記細胞におけるaPKCの活性の変化を誘導するのに十分な時間、前記細胞を候補化合物と共にインキュベートすること、
c.前記候補化合物の不在下又は対照化合物の存在下で、工程bにおけるように前記細胞をインキュベートすること、
d.工程b及び工程cからの前記細胞を等量のaPKC特異的プローブと接触させること、
e.前記細胞への前記プローブの結合を検出して、工程b及び工程cからの前記細胞における前記aPKCの活性を測定すること、
f.前記細胞における前記aPKCの活性を比較して、工程bからの前記細胞における前記aPKCの活性が工程cからの前記細胞における前記aPKCの活性と異なる場合、前記候補化合物はaPKCを調節すること。 - 前記化合物がペプチド、低分子又は高分子である、請求項8に記載の方法。
- 以下の工程を含む、aPKCの活性を調節するために有用な化合物を特定するインビトロでの方法。
a.aPKC遺伝子が発現される細胞を提供すること、
b.aPKCを第一容器において、放射標識されたアデノシン三リン酸(ATP)、前記aPKCの基質及び候補化合物と共に、前記細胞におけるaPKCの活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
c.前記aPKCを第二容器において、放射標識されたATP及び前記aPKCの前記基質と共に、前記細胞におけるaPKCの活性の変化を誘導するのに十分な時間インキュベートすること、
d.前記第一容器及び前記第二容器における前記基質内への放射標識リン酸の取込みの量を定量すること、
e.前記第一容器と前記第二容器における取込みの量を比較して、前記第一容器と前記第二容器における取込みの量の差が、前記候補化合物がaPKC活性を調節する化合物として特定されることを指示すること。 - 前記基質がタウタンパク質又はGSK3βである、請求項10に記載の方法。
- 以下の工程を含む、被験者において神経系疾患を治療するための方法。
a.aPKC配列を発現ベクターに挿入すること、及び
b.工程aからの前記ベクターを被験者に投与すること。 - 以下の工程を含む、被験者において神経系疾患を予防するための方法。
a.aPKC配列を発現ベクターに挿入すること、及び
b.工程aからの前記ベクターを被験者に投与すること。 - 前記発現ベクターを、脳室内、静脈内、吸入、経皮又は経口経路によって投与する、請求項12−13に記載の方法。
- 投与する用量が、前記aPKC活性を正常レベルに維持するのに十分である、請求項12−13に記載の方法。
- 前記正常レベルが、前記被験者からの試料中の全タンパク質の約0.005%〜約0.05%の前記aPKCの量である、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が遺伝子治療を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患が異常aPKC活性によって特徴付けられる、請求項1、13−14のいずれかに記載の方法。
- 前記異常aPKC活性が、タウタンパク質のリン酸化及び神経原線維変化(NFT)との共局在を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病(AD)、ピック病(PiD)、進行性核上性麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、パーキンソン病(PD)及び多系統萎縮症(MSA)から成る群より選択される、請求項1、13−14のいずれかに記載の方法。
- 前記aPKCがPKMζである、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- aPKC分子のアイソフォームに結合する抗体又はその機能性誘導体。
- 前記aPKCがPKMζである、請求項22に記載の方法。
- 以下の工程を含む、被験者の神経系疾患を治療するための方法。
a.PKMζに対する抗体を作製すること、及び
b.前記抗体又はその機能性フラグメントを被験者に投与すること。 - 以下の工程を含む、神経機能障害の動物モデルを作製するための方法。
a.変化したaPKCの量、局在又は活性を有するトランスジェニック動物を作製すること、
b.工程aからの前記トランスジェニック動物を候補化合物で処置すること、
c.工程aからの前記トランスジェニック動物を対照化合物で処置すること、
d.工程b及びcからの前記トランスジェニック動物を生化学的又は行動上の変化に関して検定すること、及び
e.工程dからの結果を比較し、その差が神経機能障害の治療における前記候補化合物の効果を指示すること。 - 前記トランスジェニック動物がaPKCを持たないノックアウトマウスである、請求項25に記載の方法。
- 前記トランスジェニック動物がaPKCを過剰発現するマウスである、請求項25に記載の方法。
- 前記aPKCが野生型又は突然変異型aPKCである、請求項25〜27のいずれかに記載の方法。
- 前記生化学的変化がタウのリン酸化である、請求項25に記載の方法。
- 前記行動上の変化が記憶障害である、請求項25に記載の方法。
- 以下の工程を含む、aPKC遺伝子のDNA配列及びこれらの遺伝子の発現を調節する領域における突然変異又は多型に関して、DNAをスクリーニングするための方法。
a.被験者の試料からDNAを単離すること、
b.前記DNAを塩基配列決定すること、及び
c.前記配列を標準DNA配列と比較し、前記被験者に由来するDNA配列と標準配列の相違が神経又は精神障害に対する遺伝的感受性を指示すること。 - 前記配列上の一塩基多型(SNPs)を前記標準DNA配列上のSNPsと比較することによって工程cを実施する、請求項31に記載の方法。
- 前記標準DNA配列が、配列番号6に示すPKCイオタ/ラムダのヒトゲノム配列である、請求項31に記載の方法。
- 前記標準DNA配列が、配列番号7に示すPKCゼータのヒトゲノム配列である、請求項31に記載の方法。
- 以下の工程を含む、癌を診断するための方法。
a.被験者からの腫瘍試料をaPKC特異的プローブと接触させること、
b.前記腫瘍試料への前記プローブの結合を検出して、前記腫瘍試料中の前記aPKCの活性を定量すること、
c.対照試料を前記aPKC特異的プローブと接触させること、
d.前記プローブの前記対照試料への結合を検出して、前記対照試料中の前記aPKCの活性を定量すること、及び
e.工程bにおける前記aPKCの活性を工程dにおける前記aPKCの活性と比較して、前記aPKCの活性の差が癌のタイプ又は病期分類を指示すること。 - 前記癌が、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、リンパ腫(骨髄腫)、白血病、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌、上皮小体腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、血管内リンパ腫症、乳癌、肝癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、結腸直腸癌及び膵癌から成る群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記方法が遺伝子治療を含む、請求項35−36に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42296702P | 2002-11-01 | 2002-11-01 | |
PCT/US2003/035231 WO2004041212A2 (en) | 2002-11-01 | 2003-11-03 | Apkc isoforms in nervous system disorders and cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006504434A true JP2006504434A (ja) | 2006-02-09 |
JP4443418B2 JP4443418B2 (ja) | 2010-03-31 |
Family
ID=32312578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004550506A Expired - Fee Related JP4443418B2 (ja) | 2002-11-01 | 2003-11-03 | 神経系疾患及び癌における非定型プロテインキナーゼcアイソフォーム |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7790854B2 (ja) |
EP (1) | EP1558749B1 (ja) |
JP (1) | JP4443418B2 (ja) |
AT (1) | ATE455185T1 (ja) |
AU (1) | AU2003291287A1 (ja) |
CA (1) | CA2504350A1 (ja) |
DE (1) | DE60330985D1 (ja) |
WO (1) | WO2004041212A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005118806A2 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Ambion, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS INVOLVING MicroRNA |
ES2534300T3 (es) | 2004-11-12 | 2015-04-21 | Asuragen, Inc. | Procedimientos y composiciones que implican miARN y moléculas inhibidoras de miARN |
US7482131B2 (en) * | 2005-11-15 | 2009-01-27 | United States Department Of Veterans Affairs | Detection of PKC-iota as a biomarker for brain tumorigenesis |
US20090131348A1 (en) * | 2006-09-19 | 2009-05-21 | Emmanuel Labourier | Micrornas differentially expressed in pancreatic diseases and uses thereof |
US8461192B2 (en) | 2007-09-13 | 2013-06-11 | The University Of South Florida | Method of selectively inhibiting PKCiota |
EP2198050A1 (en) | 2007-09-14 | 2010-06-23 | Asuragen, INC. | Micrornas differentially expressed in cervical cancer and uses thereof |
US8071562B2 (en) | 2007-12-01 | 2011-12-06 | Mirna Therapeutics, Inc. | MiR-124 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention |
WO2009137807A2 (en) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Asuragen, Inc. | Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis |
WO2010148036A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | The Translational Genomics Research Institute | Identification and assessment of memory modulating compounds |
US9073964B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibitors of atypical protein kinase C and their use in treating hedgehog pathway-dependent cancers |
WO2013040251A2 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Asurgen, Inc. | Methods and compositions involving mir-135b for distinguishing pancreatic cancer from benign pancreatic disease |
US20150337375A1 (en) * | 2012-12-21 | 2015-11-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Biomarkers for chronic traumatic encephalopathy |
US9795584B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-10-24 | University Of South Florida | Treating an atypical protein kinase C enzyme abnormality |
WO2017165812A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | University Of South Florida | Apkc inhibitors and methods of treating a neurodegenerative disease or disorder |
EP3333176A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-13 | Universite De Geneve | Peptidic protein kinase c inhibitors and uses thereof |
US20230002827A1 (en) * | 2019-02-21 | 2023-01-05 | Children's Hospital Medical Center | Methods and compositions for the detection, classification, and diagnosis of chronic post-surgical pain |
CN116159127B (zh) * | 2023-01-17 | 2024-04-02 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 酸性核糖体蛋白p2在治疗焦虑症中的应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0592634A1 (en) | 1992-04-06 | 1994-04-20 | Glaxo, S.A. | Inhibitor of protein kinase c |
US5777079A (en) | 1994-11-10 | 1998-07-07 | The Regents Of The University Of California | Modified green fluorescent proteins |
US5741657A (en) | 1995-03-20 | 1998-04-21 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for β-lactamase and methods of use |
US5804387A (en) | 1996-02-01 | 1998-09-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP) |
EP1276494A4 (en) * | 2000-04-20 | 2005-02-09 | Todd C Sacktor | PROTEIN ENHANCES MEMORY |
AU2002212233A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Evotec Neurosciences Gmbh | Diagnostic and therapeutic use of a phosphoprotein enriched in astrocytes for alzheimer's disease and related neurodegenerative disorders |
AU2002305269B2 (en) * | 2001-04-27 | 2006-10-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Alleviation of the memory deficits and memory components of psychiatric dysfunctions by altering atypical PKM activity |
-
2003
- 2003-11-03 DE DE60330985T patent/DE60330985D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 US US10/533,595 patent/US7790854B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 WO PCT/US2003/035231 patent/WO2004041212A2/en active Application Filing
- 2003-11-03 EP EP03768677A patent/EP1558749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 AT AT03768677T patent/ATE455185T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 CA CA002504350A patent/CA2504350A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-03 JP JP2004550506A patent/JP4443418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 AU AU2003291287A patent/AU2003291287A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60330985D1 (de) | 2010-03-04 |
AU2003291287A8 (en) | 2004-06-07 |
EP1558749A2 (en) | 2005-08-03 |
WO2004041212A3 (en) | 2005-06-02 |
US7790854B2 (en) | 2010-09-07 |
CA2504350A1 (en) | 2004-05-21 |
EP1558749A4 (en) | 2008-03-12 |
EP1558749B1 (en) | 2010-01-13 |
ATE455185T1 (de) | 2010-01-15 |
JP4443418B2 (ja) | 2010-03-31 |
US20060185026A1 (en) | 2006-08-17 |
WO2004041212A2 (en) | 2004-05-21 |
AU2003291287A1 (en) | 2004-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hou et al. | Autophagy in Parkinson's disease | |
JP4443418B2 (ja) | 神経系疾患及び癌における非定型プロテインキナーゼcアイソフォーム | |
El Fatimy et al. | MicroRNA-132 provides neuroprotection for tauopathies via multiple signaling pathways | |
Bukhari et al. | Small things matter: Implications of APP intracellular domain AICD nuclear signaling in the progression and pathogenesis of Alzheimer’s disease | |
Jiang et al. | Micro-RNA-137 inhibits tau hyperphosphorylation in Alzheimer’s disease and targets the CACNA1C gene in transgenic mice and human neuroblastoma SH-SY5Y cells | |
Sergeant et al. | Tau protein as a differential biomarker of tauopathies | |
Sasaki et al. | A LIS1/NUDEL/cytoplasmic dynein heavy chain complex in the developing and adult nervous system | |
Kaindl et al. | Many roads lead to primary autosomal recessive microcephaly | |
AU2005253776B2 (en) | Screening methods using c-Abl, Fyn and Syk in combination with tau protein | |
van Bebber et al. | Loss of Bace2 in zebrafish affects melanocyte migration and is distinct from Bace1 knock out phenotypes | |
Braunewell | The visinin-like proteins VILIP-1 and VILIP-3 in Alzheimer's disease—old wine in new bottles | |
US8409809B2 (en) | KASPP (LRRK2) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders | |
Giacomini et al. | A new TAO kinase inhibitor reduces tau phosphorylation at sites associated with neurodegeneration in human tauopathies | |
Flach et al. | Axotrophin/MARCH7 acts as an E3 ubiquitin ligase and ubiquitinates tau protein in vitro impairing microtubule binding | |
JP2004501652A (ja) | β−セクレターゼBACE2によるβ−アミロイドレベルの調節 | |
Satoh et al. | TMEM106B expression is reduced in Alzheimer’s disease brains | |
Satoh et al. | PLD3 is accumulated on neuritic plaques in Alzheimer’s disease brains | |
US20060159681A1 (en) | Compositions and methods to inhibit cell loss by using inhibitors of BAG | |
Bao et al. | Mechanisms of regulation and diverse activities of tau-tubulin kinase (TTBK) isoforms | |
AU2012322762B2 (en) | Method of diagnosis, prognostic or treatment of neurodegenerative diseases | |
Lenihan et al. | Tight, cell type-specific control of LNX expression in the nervous system, at the level of transcription, translation and protein stability | |
Tomashevski et al. | Constitutive Wee1 activity in adult brain neurons with M phase-type alterations in Alzheimer neurodegeneration | |
La Cognata et al. | Differential expression of PARK2 splice isoforms in an in vitro model of dopaminergic‐like neurons exposed to toxic insults mimicking Parkinson's disease | |
WO2021146438A1 (en) | System and method of treating neurological disorders | |
US20090142753A1 (en) | Compositions and methods for detecting compounds to treat a neurological disorder |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060822 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090422 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090908 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091006 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091215 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140122 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |