JP4443119B2 - モダフィニルを含んで成る固体製剤 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明はモダフィニルの組成物およびそれらの調製法に関する。本発明はモダフィニルおよび１以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑剤を含む組成物に関する。さらに本発明はモダフィニルおよび賦形剤を水で湿式混合することによるモダフィニルの固体剤形を調製する方法に関する。

２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドとしても知られているモダフィニル、Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓは、覚醒（ｗａｋｅ）−促進活性を持つ合成アセトアミド誘導体であり、その構造は特許文献１および特許文献２（’２９０）に記載され、そして睡眠発作に伴う過剰な日中の眠気を処置するために米国食品医薬品局により使用が認められた。モダフィニルは引用した特許に記載されているように、アポモルフィン、アンフェタミン、レゼルピン、オキソトレモリン、ヒプノティックス（ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）、ヨヒンビン、５−ヒドロキシトリプトファンおよびモノアミンオキシダーゼインヒビターを含む種々の薬剤と組み合わせて、幾つかの行動的状態の処置に試験されてきた。ラセミ混合物の調製法は特許文献２（’２９０）に記載され、そして左旋性異性体の調製法は特許文献３に記載されている（両方とも引用により本明細書に編入する）。左旋性異性体は睡眠過剰、鬱、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老年の痴呆および記憶喪失に対する活性を有すると報告されている。

モダフィニルの主要な薬理学的活性は覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）を促進することである。モダフィニルはラット（Ｔｏｕｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｅｄｇａｒ ａｎｄ Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７）、ネコ（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、イヌ（Ｓｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）および非ヒト霊長類（Ｈｅｒｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１）において、ならびに睡眠時無呼吸（ブルドックの睡眠障害呼吸モデル）（Ｐａｎｃｋｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）および睡眠発作（睡眠発作のイヌ）（Ｓｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）のような臨床的状況を模するモデルで覚醒を促進する。

モダフィニルはまた、中枢神経系に活性を持つ薬剤として、およびパーキンソン病の処置に（特許文献４）；虚血からの脳組織の保護に（特許文献５）；尿および便失禁の処置に（特許文献６）；および睡眠時無呼吸および中枢起源の障害の処置に（特許文献７）有用な薬剤として記載された。特許文献８は約２００ミクロン未満に定めた粒子サイズのモダフィニル調製物を記載する。さらにモダフィニルは摂食障害の処置に、または体重増加を促進し、またはヒトまたは動物の食欲を刺激するために（特許文献９、引用により本明細書に編入）、または注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、または疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労（特許文献１０、引用により本明細書に編入）の処置に使用することができる。

モダフィニルは当該技術分野ではＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）の名前で販売されている治療用包装の状態で知られていた。Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（商標）はペンシルベニア州、ウエスト チェスターのセファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）社により製造され、そしてセファロン社により販売されている医薬品である。Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（商標）は珪酸マグネシウムおよびタルクを含む数種の賦形剤を含む１００ｍｇまたは２００ｍｇのモダフィニルを含む錠剤として供給されている。市販品では従来技術においてモダフィニルを含む治療用包装はラベルを貼られるか、そうでなければ睡眠発作患者に使用することが指示された。

モダフィニルの固体剤形の製剤および工業的規模でのそれらの調製法を至適化することが望ましい。特にＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）に匹敵する安定性、溶解率、硬度、脆砕性、厚さ、崩壊、サイズおよび形ならびに重量変動特性を現すモダフィニルの新規製剤が見いだされた。さらに珪酸マグネシウムまたはタルクを含まずにＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）の特性に類似した特性を持つモダフィニルの固体剤形を調製できることが見いだされた。

さらに新たに見いだされた製剤は、好ましくは最少数の賦形剤を使用し、そして廉価で、容易に入手でき、しかも工業的規模で経費に合った経済的な製造を促進する医薬品級の賦形剤を使用する。

さらにモダフィニルの錠剤形の製造法には改善が必要である。工業的調製物における改善には、賦形剤の数を最小とし、有機溶媒の使用を排除し、工程数を減らし、そして製造の時間および経費を削減することを含む。本発明はこれらの、ならびに他の重要な目的を対象とする。
仏国特許第７８０５５１０号明細書 米国特許第４，１７７，２９０号明細書 米国特許第４，９２７，８５５号明細書 米国特許第５，１８０，７４５号明細書 米国特許第５，３９１，５６７号明細書 米国特許第５，４０１，７６６号明細書 米国特許第５，６１２，３７９号明細書 米国特許第５，６１８，８４５号明細書 米国特許仮出願第６０／１５０，０７１号明細書 米国特許仮出願第６０／１４９，６１２号明細書

発明の要約
本発明はモダフィニルの新規組成物およびそれらの製造法に関する。特にモダフィニルを種々の賦形剤と混合してモダフィニルの固体剤形を製剤する。特定の態様では、固体剤形は錠剤形であり、他の態様ではカプセル形である。

本発明のさらなる観点には、モダフィニル製剤の調製法を含む。特にこの方法には好ましくはモダフィニルおよび賦形剤を水と湿式混合し、続いて乾燥させ、そして粒状化混合物を微粉砕することによるモダフィニルの固体剤形の調製を含む。

本発明の他の観点は、処置が必要な個体に治療に有効量の本発明の組成物を投与することを含んでなる、個体の疾患または障害を処置するためのこれら組成物の使用を含む。
発明の詳細な説明
本明細書で使用する「約」は、特定した値の値±１０％の範囲を称する。例えば「約２０」には２０±１０％、すなわち１８〜２０を含む。

本明細書で使用する「モダフィニル」は、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、モダフィニルの代謝性酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸付加塩、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多形、同族体、誘導体、コグネイトおよびそれらのプロドラッグを称する。プロドラッグは個体の体内で活性剤（モダフィニル）に転換される化合物と当該技術分野では認識されている。

本明細書で使用する用語「製薬学的に許容される」とは、合理的な利益／危険率に見合った過剰な毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題の合併症が無い、医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を称する。

本明細書で使用する「個体」とは、本明細書に記載する１以上の疾患および状態に罹患している、または罹患する可能性がある哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供のような温血動物を称する。

本明細書で使用する「治療に有効量」とは、本明細書に記載する疾患および状態の症状を減少し、排除し、処置し、防止し、または制御するために効果的な量を称する。用語「制御」は、本明細書に記載する疾患および状態の進行を遅らせ、妨害し、戻しまたは停止することができるが、すべての疾患および症状の全排除を示す必要はないすべての過程を称することを意図し、そして予防的処置を含むことを意図する。

本明細書で使用する「単位用量」とは、個体に投与することができる単回用量を意味し、そして容易に取り扱い、そして包装することができ、モダフィニルまたはモダフィニルを含んで成る製薬学的に許容される組成物のいずれかを含んで成る物理学的および化学的に安定な単位用量として存続する。

１つの態様では、本発明は珪酸マグネシウムまたはタルク無しのモダフィニルの組成物を提供する。他の態様にはモダフィニルと１以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑剤の組成物を含む。好ましくは賦形剤は国民医薬品集（“ＮＦ”）または米国薬局方（“ＵＳＰ”）の基準に合っている。特定の態様では、モダフィニルと１以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑剤からなる組成物を提供する。

特定の好適な態様では組成物はモダフィニル；各々が澱粉、ラクトース１水和物または微晶質セルロースから独立して選択される１以上の希釈剤；各々が糊化澱粉または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムから独立して選択される１以上の崩壊剤；結合剤；および滑剤を含んでなる。他の好適な態様では結合剤はポリビニルピロリドンであり、そして滑剤はステアリン酸マグネシウムである。特定のより好適な態様では、希釈剤はＦａｓｔＦｌｏ（商標）＃３１６、第２希釈剤はＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２であり；崩壊剤はＳｔａｒｃｈ１５００（商標）であり、第２崩壊剤はＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）であり；そして結合剤はＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である。

賦形剤は便利な単位剤形中のモダフィニルの一定量の送達を確実とし、そして製造法の経費、容易さおよび信頼性を至適化するように選択される。すべての賦形剤が不活性であり、感覚受容的に許容でき、そしてモダフィニルと適合性がなければならない。固体の経口製剤に使用する賦形剤は通常、増量剤または希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、固結防止剤、流動促進剤、湿潤剤および表面活性剤、色素および顔料、風味剤、甘味剤、吸着剤および味の遮蔽剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｅｒｓ）を含む。

希釈剤は典型的には錠剤のサイズを上げるために少量の活性剤に加える。最も普通の希釈剤はラクトースであり、これは２つの異性体、アルファ−ラクトースまたはベータ−ラクトースで存在し、そして結晶または無定形のいずれかであり得る。様々な種類のラクトースには噴霧乾燥ラクトース１水和物（Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）のような）、アルファ−ラクトース１水和物（ＦａｓｔＦｌｏ（商標）のような）、無水アルファ−ラクトース、無水ベータ−ラクトースおよび凝集（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ）ラクトースを含む。他の希釈剤には圧縮可能な糖ＮＦ、デキストロース賦形剤ＮＦ、およびデキストレートＮＦのような糖を含む。好適な希釈剤はラクトース１水和物（ＦａｓｔＦｌｏ（商標）のような）である。他の好適な希釈剤には微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨおよびＣｅｏｌｕｓ（商標）のような）、およびマイクロファインセルロース（Ｅｌｃｅｍａ（商標）のような）を含む。

希釈剤は澱粉および澱粉誘導体を含んでもよい。澱粉には小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから得られる自然な澱粉を含む。他の澱粉には糊化澱粉ＮＦおよびグリコール酸ナトリウム澱粉ＮＦを含む。澱粉および澱粉誘導体は崩壊剤としても機能する。他の希釈剤にはリン酸二カルシウムＵＳＰ（Ｄｉ−Ｔａｂ（商標）およびＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標）のような）、リン酸三カルシウムＮＦ（Ｔｒｉ−Ｔａｂ（商標）およびＴｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）のような）および硫酸カルシウムＮＦ（Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標）のような）のような無機塩を含む。マンニトールＵＳＰ、ソルビトールＮＦおよびキシリトールＮＦのようなポリオール類も希釈剤として役立つ。多くの希釈剤が崩壊剤および結合剤としても機能し、そして製剤を開発する時にはこれらのさらなる特性を考慮しなければならない。

崩壊剤も錠剤剤形に包含されて、錠剤を活性な製薬成分および賦形剤の粒子に破壊し、これは有効成分を溶解し易くし、そして有効成分の生物学的利用性を強化する。架橋した澱粉のカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩を含む澱粉および澱粉誘導体は（グリコール酸ナトリウム澱粉ＮＦ、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）およびＰｒｉｍｏｇｅｌ（商標）のような）は有用な崩壊剤である。好適な崩壊剤は、Ｓｔａｒｃｈ１５００（商標）のような糊化澱粉である。別の好適な崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ ＮＦ、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）のような）である。他の崩壊剤には架橋ポリビニルピロリドン（ＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅＮＦのような）、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨのような）を含む。

結合剤は湿式粒状化賦形剤として、有効製薬成分および他の賦形剤を塊状にするために使用する。結合剤は粉末の流動を改善し、そして緻密性（ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）を改善するために選択する。結合剤には微晶質セルロースＮＦ、メチルセルロースＵＳＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、ヒドロキシエチルセルロースＮＦおよびヒドロキシプロピルセルロースＮＦのようなセルロース誘導体を含む。他の結合剤にはポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンＮＦ、天然ガム（アラビア、トラガカント、グアおよびペクチン）、澱粉ペースト、糊化澱粉ＮＦ、シュクロースＮＦ、コーンシロップ、ポリエチレングリコールおよびアルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、珪酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコールを含む。好適な結合剤はポリビニルピロリドン、特にＰｏｖｉｄｏｎｅＵＳＰ、そして好ましくはｐｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である。

滑剤は錠剤がパンチ面に付着することを防ぎ、そして圧縮工程中の摩擦を下げるために錠剤剤形に使用する。滑剤は典型的には植物油（トウモロコシ油のような）、鉱物油、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４０００およびＰＥＧ−６０００のような）、ステアリン酸の塩（ステアリン酸カルシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムのような）、鉱物塩（タルクのような）、無機塩（塩化ナトリウムのような）、有機塩（安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびオレイン酸ナトリウムのような）、およびポリビニルアルコールを含む。好適な滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

別の態様では、モダフィニルは組成物の約３０〜５０重量％を構成する。好ましくは組成物は、ラクトース１水和物である希釈剤、微晶質セルロースである第２希釈剤；糊化澱粉である崩壊剤、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである第２崩壊剤；ポリビニルピロリドンである結合剤；およびステアリン酸マグネシウムである滑剤を含んでなる。

特定の他の好適な態様では、ラクトース１水和物が、組成物重量単位で、約２５〜３５％であり；微晶質セルロースが約５〜１５％であり、糊化澱粉が約５〜１５％であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが約１〜１０％であり、ポリビニルピロリドンが約１〜１０％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約０．２〜２．０％である。

特定のより好適な態様では、ラクトース１水和物がＦａｓｔＦｌｏ（商標）＃３１６であり；微晶質セルロースがＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２であり；糊化澱粉がＳｔａｒｃｈ１５００（商標）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）であり；そしてポリビニルピロリドンがＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である。

特に好適な態様では、モダフィニルが、組成物重量単位で、約４０．０％であり、ＦａｓｔＦｌｏ（商標）＃３１６が約２８．７％であり、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２が約１０．４％であり、Ｓｔａｒｃｈ１５００（商標）が約１０．９％であり、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）が約４．０％であり、ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２が約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウムが約０．８％である。

別の態様では、組成物は少なくとも単一単位用量のモダフィニルを含んでなる。さらなる態様では、組成物は単一単位用量のモダフィニルを含んでなる。好ましくは単位用量は固体剤形であり、そしてより好ましくは錠剤である。特に錠剤は２５０ｍｇの錠剤に１０、２５、５０および好ましくは１００ｍｇのモダフィニルを含むことができる。別の態様では、錠剤は５００ｍｇの錠剤に２００ｍｇのモダフィニルを、７５０ｍｇの錠剤に３００ｍｇのモダフィニルを、そして１０００ｍｇの錠剤に４００ｍｇのモダフィニルを含むことができる。同様にカプセルは１２５ｍｇのカプセルに１０、２５、５０または１００ｍｇのモダフィニルを、あるいは２５０ｍｇのカプセルに２００ｍｇのモダフィニルを含んでもよい。

第２の態様では、本発明はモダフィニルおよび賦形剤を水で湿式混合し、乾燥し、そして粒状化混合物に微粉砕することによるモダフィニルの固体剤形の調製法を提供する。特定の態様では、最終混合物は錠剤に圧縮される。別の態様では、最終混合物はカプセル化される。特にこの方法は：
（ａ）モダフィニルおよび１以上の賦形剤を乾式ブレンドして乾燥混合物を形成し；
（ｂ）乾燥混合物を水、好ましくは精製水で湿潤させて湿潤粒状化混合物を形成し；
（ｃ）湿潤粒状化混合物を乾燥させて乾燥粒状化混合物を形成し；
（ｄ）乾燥粒状化混合物を微粉砕して微粉砕粒状化混合物を形成し；
（ｅ）滑剤を微粉砕粒状化混合物中で混合して最終ブレンド混合物を与え；
（ｆ）最終ブレンド混合物を経口投与に適する固体剤形に調製する、
工程を含んでなる。

特定の好適な態様では、最終ブレンド混合物が錠剤に圧縮される。別の好適な態様では、最終ブレンド混合物はカプセルに包含される。

具体的には工程（ａ）で、モダフィニルは滑剤を除く最終製剤中のすべての賦形剤とブレンドする。特にモダフィニルを希釈剤（１つまたは複数）、崩壊剤（１つまたは複数）および結合剤と徹底的に乾式ブレンドして均一な乾燥混合物を形成する。大規模な乾式ブレンドに適するブレンダーにはＶ形ブレンダー、ダブルコーンブレンダーおよびリボンブレンダーを含む。リボンブレンダーは連続生産法での使用に有利である。高速、高剪断ミキサーも使用することができ、そしてより短い混合時間といった利点を提供する。乾式混合物は、微細な粉末に造粒、微粉砕され、必要に応じてメッシュスクリーンに通されるか、または超微粉砕される。好ましくは乾式ブレンドは高剪断造粒機で行われた。

生成した乾燥混合物は次に湿潤剤で湿潤とされて、工程（ｂ）の湿潤粒状化混合物を形成する。湿潤剤は典型的には通常、約１〜約１５分間にわたり連続的に混合しながら加えられる。典型的には湿潤剤は乾式ブレンド工程で使用するブレンダーに加えられる。好ましくは湿式粒状化は高剪断造粒機で行う。特定の態様では、湿潤剤は水性に基づく溶液である。好ましくは湿潤剤はさらに溶媒、そして特に有機溶媒を加えない水である。より好ましくは水は精製水である。湿潤剤の種類および量、湿潤剤の添加速度および混合時間は粒子の構造に影響する。振り子状（ｐｅｎｄｕｌａｒ）、ロープ状（ｆｕｎｉｃｕｌａｒ）、毛細管等のような種々の型の粒子を操作して、所望する密度、孔性、テクスチャーおよび溶解パターンの粒子とし、これが次に乾燥した混合物の圧縮性、硬度、崩壊および団結特性を定める。

次いで湿潤粒状化混合物を工程（ｃ）で乾燥させて、適切な水分含量を持つ乾燥粒状化混合物を形成する。特定の態様では、乾燥は流動床または棚型乾燥機を含むことを意味する。流動床乾燥は１〜３時間のより短い乾燥時間をもたらし、一方棚型乾燥は平均１０〜１３時間である。好ましくは湿潤粒状化混合物を流動床で好ましくは約１〜３時間乾燥させる。流動床乾燥はより良い温度制御および経費低減のさらなる利点を有する。乾燥法、乾燥時間および水分含量は、分解、化学的移行（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および剤形の性能に影響を及ぼし得る乾燥混合物の他の悪い物理的特性を回避するために重要である。

次いで乾燥粒状化混合物は工程（ｄ）で微粉砕されて、微粉砕粒状化混合物を形成する。乾燥粒状化混合物の粒子サイズは、後の工程で適切な粒子サイズ分布を達成するように下げられる。特定の態様では、微粉砕は高剪断衝撃微粉砕機（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋのような）または低剪断選別微粉砕機（Ｃｏｍｉｌのような）を使用して行う。乾燥粒状化混合物を選別して所望の粒子サイズを選択することができる。

次の工程（ｅ）では、滑剤を乾燥粒状化混合物とブレンドして最終ブレンド混合物を与える。特定の態様では、Ｖブレンダーまたはビンブレンダーを使用する。好適なブレンダーはＶ−シェルＰＫブレンダーである。各粒子が滑剤で覆われ、同時に粒子の破壊を最少とするように、おだやかなブレンドが好ましい。粒子の破壊が増加すると微細な粉末、すなわち「微細（ｆｉｎｅ）」を生じる。高い微細含量は錠剤への圧縮中に重量および密度の変動をもたらし、ならびに圧縮機の浄化の必要性が増す。

次いで最終ブレンド混合物は経口投与に適する固体剤形に調製される。固体剤形には錠剤、カプセル、ピル、トローチ、カシェ剤等を含む。１つの態様では、最終ブレンド混合物は錠剤に圧縮される。圧縮機は典型的にはスチール金型キャビティ中に２つのスチールパンチを含む。錠剤はキャビティまたはセル中のパンチにより乾燥粒状化混合物に圧がかけられた時に形成される。製剤機には一片打抜機（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｕｎｃｈ ｍａｃｈｉｎｅ）、ロータリー製剤機（ｒｏｔａｒｙ ｔａｂｌｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）、重力供給および粉末アシスト機（ｐｏｗｄｅｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｍａｃｈｉｎｅ）を含む。好ましくは重力供給または粉末アシスト機を使用する。大規模製造用に適する高速で操作するロータリー機械にはダブルロータリー機およびシングルロータリー機を含む。錠剤は糖衣錠、フィルム−コート錠剤、腸溶性コート錠剤、多−圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、放出制御錠剤、溶液用の錠剤、発泡錠剤またはバッカルおよび舌下錠剤を含む。

圧縮錠剤は、直径サイズ、形、厚さ、重量、硬度、脆砕性、崩壊時間および溶解性を含め多数の仕様により特徴付けられる。本発明の組成物は好ましくはＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）と同じ特性を有する。錠剤は好ましくはＵＳＰ基準に従う重量、脆砕性および溶解速度を有する。種々のサイズの錠剤の好適な硬度および厚さの範囲を以下の表１に示す：

別の態様では、最終ブレンド混合物はカプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルに包含される。硬質ゼラチンカプセルは市販されており、そして一般にゼラチン、着色剤、場合により二酸化チタンのような不透明化剤、および典型的には１２〜１６％の水から作られる。硬質カプセルはカプセルの長い方に最終ブレンド混合物を充填し、そしてｍＧ２、ＺａｎａｓｉまたはＨｏｅｆｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｋａｒｇ（Ｈ＆Ｋ）機を使用してキャップを上に滑らせることにより調製することができる。

別の態様では、本発明はモダフィニルと賦形剤を乾式混合することによるモダフィニルの固体剤形の調製法を提供する。特定の態様では混合物は錠剤に圧縮される。別の態様では混合物はカプセル化される。特にこの方法は：
（ａ）モダフィニルおよび１以上の賦形剤を乾式ブレンドして乾燥混合物を形成し；
（ｂ）乾燥混合物中で滑剤を混合して最終ブレンド混合物を与え；
（ｃ）最終ブレンド混合物を経口投与に適する固体剤形に調製する、
工程を含んでなる。

特定の好適な態様では、最終ブレンド混合物は錠剤に圧縮される。別の好適な態様では最終ブレンド混合物はカプセルに包含される。

具体的には工程（ａ）で、モダフィニルは滑剤を除く最終製剤中のすべての賦形剤とブレンドする。特にモダフィニルを希釈剤（１つまたは複数）、崩壊剤（１つまたは複数）および結合剤と徹底的に乾式ブレンドして均一な乾燥混合物を形成する。大規模な乾式ブレンドに適するブレンダーにはＶ形ブレンダー、ダブルコーンブレンダー、Ｖブレンダーまたはビンブレンダーを含む。好適なブレンダーはＶシェルＰＫブレンダーである。高速、高剪断ミキサーも使用することができる。乾燥混合物は造粒され、細かい粉末に微粉砕され、必要に応じてメッシュスクリーンを通されるか、または超微粉砕される。

次の工程（ｂ）では、滑剤を乾燥混合物とブレンドして最終ブレンド混合物を与えた。特定の態様では、Ｖブレンダーまたはビンブレンダーを使用する。好適なブレンダーはＶシェルＰＫブレンダーである。

次に最終ブレンド混合物は経口投与に適する固体剤形に調製される。固体剤形には錠剤、カプセル、ピル、トローチ、カシェ剤等を含む。１つの態様では、最終ブレンド混合物は錠剤に圧縮される。別の態様では最終ブレンド混合物はカプセル、好ましくは硬質カプセルに包含される。

本発明の他の観点には、処置が必要な個体に治療に有効量の本発明の組成物を投与することを含んでなる、個体の疾患または障害を処置するためにこれら組成物の使用も含む。特に本組成物は眠気の処置、覚醒の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲および体重増加の刺激、注意欠陥過活動性障害および疲労の処置、および認知機能不全の改善に有用である。
実施例
本明細書に記載する材料、方法および実施例は具体的説明を意図しており、そして本発明の範囲または内容を限定するとは解釈されない。特に定めない限り、すべての技術的および科学的用語はそれらの当該技術分野で認識されている意味を有するものとする。

モダフィニル製剤の大規模調製（２５０ｋｇ）
工程（ａ）：乾燥混合物
モダフィニル（１００．００ｋｇ）、ラクトース１水和物ＮＦ（７１．７５ｋｇ）、糊化澱粉ＮＦ（２７．２５ｋｇ）、微晶質セルロースＮＦ（２６．００ｋｇ）、ＣｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウムＮＦ（１０．００ｋｇ）およびＰｏｖｉｄｏｎｅＫ２９／３２ＵＳＰ（１３．００ｋｇ）を＃１０メッシュスクリーンに通す。スクリーンを通したすべての材料を６００リットルのＣｏｌｌｅｔｔｅミキサーに加える。チョッパー無しの低速で６時間混合する。
工程（ｂ）：湿潤粒状化混合物
ステンレス鋼のタンクに、精製水ＵＳＰ（１００．００ｋｇ）を加える。乾燥混合物を低速で混合しながら、精製水をＣｏｌｌｅｔｔｅミキサーに１４ｋｇ／分の速度でポンプで送液する。水を加えた後、湿潤粒状化混合物を低速および低チョッパーでさらに３０秒間混合し続ける。所望の粘稠度に達成するために、さらに混合および／またはさらに水が必要かもしれない。湿潤粒状化混合物をＣｏｌｌｅｔｔｅボウルから適当な輸送容器にあける。
工程（ｃ）：湿潤粒状化混合物の乾燥
湿潤粒状物を２インチの深さを越えずに４０ｌｂ．Ｋｒａｆｔ紙を敷いた２つの乾燥ラックに均一に延ばす。ラックをＧ＆Ｇ蒸気加熱オーブンに入れる。湿潤粒状化混合物を６０℃±２℃で１．０〜２．１％のＬ．Ｏ．Ｄ．に達するまで乾燥させる。
工程（ｄ）：乾燥した乾燥粒状化混合物の微粉砕
乾燥した粒状化混合物をナイフが前方に付いたオーガー式供給装置Ｆｉｔｚ（商標）粉砕機（モデルＤＡＳ０６）に中速で通して２Åスクリーを通す。
工程（ｅ）：滑剤の混合
乾燥した状化混合物を前段階から、２０−立方フィートのＶシェルＰＫブレンダー（モデルＣ２６６２００）に加える。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．００ｋｇ）は適切に準備した容器へ１０−メッシュのスクリーンを通して入れる。およそ半分のステアリン酸マグネシウムをＰＫブレンダーの両側に加え、そして５分間ブレンドする。
工程（ｆ）：錠剤への圧縮
ブレンドした状化混合物は、カプセル形錠剤に圧縮するために前段階からＫｉｋｕｓｕｉ錠剤プレスに加える。圧縮装置は１００ｍｇ錠剤（０．４９６ｘ０．２１８インチ）、２００ｍｇ錠剤（０．６２５ｘ０．２７５インチ、２分割）、３００ｍｇ錠剤（０．７１５ｘ０．３１５インチ）および４００ｍｇ錠剤（０．７５０ｘ０．３３０インチ）用の道具を装備することができる。
別の工程（ｆ）：カプセルへの充填
適当なサイズのカプセルに充填するために、ブレンドした状化混合物を前段階からＨ＆Ｋ４００機に加える。

本発明をかなり詳細に記載してきたが、当業者は多数の変更および修飾を本発明の態様および好適な態様について行うことができ、そしてそのような変更および修飾は本発明の精神から逸脱することなく行えると考えるだろう。したがって特許請求の範囲は本発明範囲内にあるすべての均等な変更態様を網羅することを意図している。

Claims (28)

1. 錠剤の形態の組成物であって、モダフィニルと、澱粉、ラクトース１水和物、または微晶質セルロースからそれぞれ独立して選択される１若しくはそれ以上の希釈剤と、糊化澱粉または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからそれぞれ独立して選択される１若しくはそれ以上の崩壊剤と、結合剤と、滑剤とを有するものであり、
   モダフィニルは前記組成物の３０〜５０重量％を有し、
   希釈剤はラクトース１水和物であり、
   第二の希釈剤は微晶質セルロースであり、
   崩壊剤は糊化澱粉であり、
   第二の崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、
   前記結合剤はポリビニルピロリドンであり、
   前記滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、
   この組成物は珪酸マグネシウムまたはタルクを含まないものである、組成物。
2. 請求項１記載の組成物において、前記ラクトース１水和物はＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６であり、前記微晶質セルロースはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２であり、前記糊化澱粉はＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）であり、前記ポリビニルピロリドンはＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である、請求項１に記載の組成物。
3. 請求項１記載の組成物において、前記ラクトース１水和物は前記組成物の２５〜３５重量％であり、前記微晶質セルロースは５〜１５％であり、前記糊化澱粉は５〜１５％であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムは１〜１０％であり、前記ポリビニルピロリドンは１〜１０％であり、前記ステアリン酸マグネシウムは０．２〜２．０％である、請求項１に記載の組成物。
4. 請求項３記載の組成物において、前記ラクトース１水和物はＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６であり、前記微晶質セルロースはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２であり、前記糊化澱粉はＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）であり、前記ポリビニルピロリドンはＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である、請求項３に記載の組成物。
5. 請求項４記載の組成物において、前記モダフィニルは前記組成物の４０．０重量％であり、前記ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６は２８．７％であり、前記Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２は１０．４％であり、前記Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）は１０．９％であり、前記Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）は４．０％であり、前記ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２は５．２％であり、前記ステアリン酸マグネシウムは０．８％である、請求項４に記載の組成物。
6. 請求項５記載の組成物において、前記錠剤の重量は２５０ｍｇである、請求項５に記載の組成物。
7. 請求項６記載の組成物において、この組成物は、１００ｍｇのモダフィニルを有するものである、請求項６に記載の組成物。
8. 請求項５記載の組成物において、前記錠剤の重量は５００ｍｇである、請求項５に記載の組成物。
9. 請求項８記載の組成物において、この組成物は、２００ｍｇのモダフィニルを有するものである、請求項８に記載の組成物。
10. モダフィニルの固体剤形を調製する方法であって、
    （ａ）モダフィニルと１若しくはそれ以上の賦形剤とを乾式混合して乾燥混合物を形成する、前記乾式混合する工程と、
    （ｂ）前記乾燥混合物を精製水で湿潤させて浸式粒状化混合物を形成する、前記湿潤させる工程と、
    （ｃ）前記浸式粒状化混合物を乾燥させて乾燥粒状化混合物を形成する、前記乾燥させる工程と、
    （ｄ）前記乾燥粒状化混合物を微粉砕して微粉砕粒状化混合物を形成する、前記微粉砕する工程と、
    （ｅ）滑剤と前記微粉砕粒状化混合物とを混合して最終ブレンド混合物を与える、前記混合する工程と、
    （ｆ）前記最終ブレンド混合物を経口投与に適する錠剤に圧縮する工程と
    を有し、
    モダフィニルは、ラクトース１水和物、微晶質セルロース、糊化澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドンと混合され、前記滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、前記固体剤形は珪酸マグネシウムまたはタルクを含まないものである、方法。
11. 請求項１０記載の方法において、前記（ａ）工程の乾式混合、及び前記（ｂ）工程の浸式粒状化は、高剪断造粒機において行われるものである、請求項１０に記載の方法。
12. 請求項１０記載の方法において、前記（ｃ）工程の前記浸式粒状化混合物の乾燥は、棚型乾燥機または流動床において行われるものである、請求項１０に記載の方法。
13. 請求項１２記載の方法において、前記浸式粒状化混合物は、前記流動床において１〜３時間、または前記棚型乾燥機において１０〜１３時間乾燥されるものである、請求項１２に記載の方法。
14. 請求項１３記載の方法において、前記浸式粒状化混合物は、前記流動床において１〜３時間乾燥されるものである、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１０記載の方法において、前記乾燥粒状化混合物は、衝撃微粉砕機または低剪断微粉砕機を使用して、前記（ｄ）工程において微粉砕されるものである、請求項１０に記載の方法。
16. 請求項１０記載の方法において、前記（ｅ）工程の前記滑剤および前記微粉砕粒状化混合物は、Ｖブレンダーまたはビンブレンダーを使用して混合されるものである、請求項１０に記載の方法。
17. 請求項１０記載の方法において、前記錠剤は、重力または動力補助錠剤プレス機で圧縮されるものである、請求項１０に記載の方法。
18. 請求項１０記載の方法において、前記ラクトース１水和物はＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６であり、前記微晶質セルロースはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２であり、前記糊化澱粉はＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）であり、前記ポリビニルピロリドンはＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である、請求項１０に記載の方法。
19. 請求項１８記載の方法において、前記モダフィニルは前記最終ブレンド混合物の４０．０重量％であり、前記ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６は２８．７％であり、前記Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２は１０．４％であり、前記Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）は１０．９％であり、前記Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）は４．０％であり、前記ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２は５．２％であり、前記ステアリン酸マグネシウムは０．８％である、請求項１８に記載の方法。
20. モダフィニルの固体剤形を調製する方法であって、
    （ａ）モダフィニルと１若しくはそれ以上の賦形剤とを乾式混合して乾燥混合物を形成する、前記乾式混合する工程と、
    （ｂ）滑剤と前記乾燥混合物とを混合して最終ブレンド混合物を与える、前記混合する工程と、
    （ｃ）最終ブレンド混合物を経口投与に適する錠剤に圧縮する工程と
    を有し、
    モダフィニルは、ラクトース１水和物、微晶質セルロース、糊化澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドンと混合され、前記滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、前記固体剤形は珪酸マグネシウムまたはタルクを含まないものである、方法。
21. 請求項２０記載の方法において、前記ラクトース１水和物はＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６であり、前記微晶質セルロースはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２であり、前記糊化澱粉はＳｔａｒｃｈ１５００（登録商標）であり、前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）であり、前記ポリビニルピロリドンはＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２である、請求項２０に記載の方法。
22. 請求項２１記載の方法において、前記モダフィニルは前記最終ブレンド混合物の４０．０重量％であり、前記ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）＃３１６は２８．７％であり、前記Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２は１０．４％であり、前記Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）は１０．９％であり、前記Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）は４．０％であり、前記ＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−２９／３２は５．２％であり、前記ステアリン酸マグネシウムは０．８％である、請求項２１に記載の方法。
23. 眠気、パーキンソン病、脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害および疲労、覚醒の促進、食欲および体重増加の刺激、若しくは認知機能不全の改善、を治療するための組成物であって、この組成物は、請求項３記載の組成物の治療有効量を有するものである、組成物。
24. 請求項１記載の組成物において、その成分は、以下の表に従って選択されるものである、請求項１に記載の組成物。
    

    
25. 請求項１記載の組成物において、その成分は、以下の表に従って選択されるものである、請求項１に記載の組成物。
    

    
26. カプセル形態の組成物であって、前記カプセルの成分は、以下の表に従って選択されるものである、組成物。
    

    
27. 請求項１〜９若しくは２３〜２６記載のいずれか１つの組成物において、前記モダフィニルは、モダフィニルの左旋性の異性体である、請求項１〜９若しくは２３〜２６記載のいずれか１つの組成物。
28. 請求項１０〜２２記載のいずれか１つの方法において、前記モダフィニルは、モダフィニルの左旋性の異性体である、請求項１０〜２２に記載のいずれか１つの方法。