NO328805B1

NO328805B1 - Tablett omfattende modafinil, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk produkt for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO328805B1
Application number: NO20035211A
Authority: NO
Inventors: Vincent Corvari; George Grandolfi; Alpa Parikh
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2003-11-24
Publication date: 2010-05-18
Also published as: JP4443119B2; BRPI0210085B1; CN1318026C; US20030022940A1; AU2002318155B2; ZA200309978B; NO20035211D0; CN1511031A; KR20040005986A; EP1397127A1; NZ530040A; CA2448456C; BRPI0210085B8; IL158959A0; MY129376A; IL158959A; AU2002318155B8; WO2002096401A1; HK1061652A1; CA2448456A1

Abstract

Det beskrives blandinger av modafinil, inklusivt blandinger av modafinil og ett eller flere fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler, og fremgangsmåter for fremstilling derav.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører blandinger av modafinil og fremgangsmåter for fremstilling av slike. Foreliggende oppfinnelse vedrører blandinger som omfatter modafinil og ett eller flere fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av en fast doseringsform av et modafinil, ved våtblanding av modafinil og hjelpestoffer med vann.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Modafinil, C15H15NO2S, også kjent som 2-(benzhydrylsulfinyl)-acetamid, eller 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]-acetamid, er et syntetisk acetamid-derivat med oppvåknings-fremmende virkning, hvis struktur er beskrevet i fransk patent nr. 78 05 510 og i US-patent 4.177.290 ('290), og som er godkjent av United States Food and Drug Administration for bruk ved behandlingen av uvanlig søvnighet, assosiert med narkolepsi. Modafinil har vært testet ved behandling av diverse adferdstilstander i kombinasjon med forskjellige midler, inklusivt apomorfin, amfetamin, reserpin, oxotremorine, hypnotika, yohimbin, 5-hydroksytryptofan og monoamin-oksydase-hemmere, som beskrevet i de siterte patenter. En fremgangsmåte for fremstilling av en racemisk blanding er beskrevet i '290-patentet, og en fremgangsmåte for fremstilling av en venstredreiende isomer er beskrevet i US-patent 4.927.855. Den venstredreiende isomer er angitt å være egnet til behandling av hypersomni, depresjon, Alzheimers sykdom, og til å ha virkning mot symptomene ved demens og hukommelsestap, spesielt hos eldre.

Den primære farmakologiske virkning av modafinil er å fremme våkenhet. Modafinil fremmer våkenhet hos rotter (Touret et al., 1995; Edgar & Seidel, 1997), katter (Lin et al., 1992), hunder (Shelton et al., 1995) og ikke-humane primater (Hernant et al., 1991) så vel som i modeller som etterligner kliniske situasjoner, så som søvnapné (English bulldog sleep disorder breathing model) (Panckeri et al., 1996) og narkolepsi (narkoleptisk hund) (Shelton et al., 1995).

Modafinil har også vært beskrevet som et middel med aktivitet i sentralnerve-systemet og som et egnet middel ved behandlingen av Parkinsons sykdom (US-patent 5.180.745); ved beskyttelse av cerebralt vev mot iskemi (US-patent 5.391.576); ved behandlingen av urin- og feces-inkontinens (US-patent 5.401.776); og ved behandlingen av søvnapné og forstyrrelser av sentral opprinnelse (US-patent 5.612.379). US-patent 5.618.845 beskriver modafinilpreparater med definert partikkelstørrelse på mindre enn ca. 200 mikron. Modafinil kan dessuten benyttes ved behandlingen av spiseforstyrrelser eller for å fremme vektøkning eller stimulere appetitt hos mennesker og dyr (US Provisional Patent Application No. 60/150.071,), eller ved behandlingen av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) eller tretthet, spesielt tretthet assosiert med multippel sklerose (US Provisional Patent Application No. 60/149.612).

Modafinil har på området vært kjent i form av en terapeutisk forpakning, markedsført under navnet Provigil®. Provigil® er et farmasøytisk produkt fremstillet av Cephalon, Inc. of West Chester, PA og markedsføres også av Cephalon, Inc. Provigil® leveres som tabletter inneholdende 100 mg eller 200 mg modafinil, med diverse hjelpestoffer, inklusivt magnesiumsilikat og talk. Ved kommersiell anvendelse ble modafinil-holdige terapeutiske forpakninger merket og på annen måte angitt for bruk til narkolepsi-pasienter.

Det er ønskelig å optimalisere formuleringen av en fast doseform av modafinil og fremgangsmåtene for dens fremstilling i kommersiell skala. Særlig er det oppdaget nye formuleringer av modafinil som oppviser sammenlignbar stabilitet, opp-løsningshastighet, hårdhet, sprøhet, tykkelse, sønderfall, størrelse og form og vekt-variasjoner som er karakteristiske for Provigil®. Det er dessuten oppdaget at det kan fremstilles fastdoseformer av modafinil med lignende egenskaper som for Provigil®, uten inklusjon av magnesiumsilikat eller talk.

Dessuten benytter de nylig oppdagede formuleringer fortrinnsvis et minimalt antall hjelpestoffer, og benytter hjelpestoffer av farmasøytisk kvalitet som er billige, lett tilgjengelige og som letter kostnadseffektiv fremstilling i kommersiell skala.

Det er dessuten behov for å forbedre fremstillingsprosessen av tablettformen av modafinil. Forbedring av den kommersielle tilberedning omfatter minimalisering av antall hjelpestoffer, eliminering av bruken av organiske løsningsmidler, redusert antall trinn og redusert tid og omkostninger ved fremstillingen. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot disse, så vel som andre viktige mål.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye blandinger av modafinil og fremgangsmåter for fremstilling av disse. Særlig blandes modafinil med forskjellige hjelpestoffer for å formulere en fast dose av modafinil. I enkelte utførelsesformer er den faste dose i tablettform, i andre utførelsesformer i kapselform.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåter for fremstillingen av modafinilformuleringer. Særlig involverer fremgangsmåtene fremstilling av faste doseringsformer av modafinil, fortrinnsvis ved våtblanding av modafinil og hjelpestoffer med vann, etterfulgt av tørking og oppmaling av den granulerte blanding.

Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av disse blandingene for behandlingen av en sykdom eller forstyrrelse hos et individ som har behov for dette, og som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, til vedkommende individ.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

I denne sammenheng refererer «ca» seg til et område av verdier ±10% av en angitt verdi. For eksempel inkluderer «ca 20» ±10% av 20, eller fra 18 til 22, om ikke på annen måte definert i kravene.

I denne sammenheng refererer «modafinil» seg til modafinil, dets racemiske blandinger, individuelle isomerer, syreaddisjonssalter, så som en metabolsk syre av modafinil, benzhydrylsulfinyl-eddiksyre og dens sulfonformer, hydroksylerte former, polymorfe former, analoger, derivater, kongenere og prodrugs derav. Prodrugs er kjent på området som forbindelser som omdannes til det virksomme middel (modafinil) i individets kropp.

I denne sammenheng refererer betegnelsen «farmasøytisk akseptabel» seg til de forbindelser, materialer, blandinger og/eller doseringsformer som, innenfor begrepet trygg medisinsk vurdering, egner seg for kontakt med vev hos mennesker og dyr uten urimelig toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problematiske komplikasjoner som svarer til et rimelig nytte/risiko-forhold.

I denne sammenheng refererer betegnelsen «individ» seg til varmblodige dyr, som f.eks. et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller barn, som er rammet av, eller har mulighet for å rammes av, én eller flere av de sykdommer og tilstander som her er beskrevet.

I denne sammeheng refererer «terapeutisk effektiv mengde» seg til en mengde som er effektiv til å redusere, eliminere, behandle, forhindre eller kontrollere symptomene ved de her beskrevne sykdommer og tilstander. Betegnelsen «kontrollere» er ment å bety alle prosesser hvor det kan skje en bremsing, avbrytelse, hindring eller stopp av utviklingen av de sykdommer og tilstander som her er beskrevet, men som ikke nødvendigvis indikerer en fullstendig eliminering av alle sykdoms- og tilstandssymptomer, og er ment å omfatte profylaktisk behandling.

I denne sammenheng betyr «enhetsdose» en enkelt dose som kan administreres til et individ, og som lett kan håndteres og pakkes, forbli som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose som omfatter enten modafinil eller en farmasøytisk akseptabel blanding som omfatter modafinil.

I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse blandinger av modafinil uten magnesiumsilikat eller talk. Andre utførelsesformer omfatter blandinger av modafinil med ett eller flere fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler. Fortrinnsvis oppfyller hjelpestoffene standardene ifølge NF (National Formulary) eller USP (United States Pharmacopoeia). I en særlig utførelsesform tilveiebringes en blanding som består av modafinil med ett eller flere fortynningsmidler, sprengningsmidler, bindemidler og smøremidler.

I enkelte foretrukne utførelsesformer omfatter blandingen modafinil; ett eller flere fortynningsmidler som hvert uavhengig er valgt fra en stivelse, et laktosemonohydrat eller en mikrokrystallinsk cellulose; ett eller flere sprengningsmidler, som hvert uavhengig er valgt fra en pregelatinert stivelse eller en kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; et bindemiddel; og et smøremiddel. I andre foretrukne utførelsesformer er bindemidlet polyvinylpyrrolidon og smøremidlet er magnesiumstearat. I enkelte mer foretrukne utførelsesformer er et fortynningsmiddel Fast Flo® #316, et andre fortynningsmiddel er Avicel® PH 102; et sprengningsmiddel er Starch 1500®, et annet sprengningsmiddel er Ac-Di-Sol®; og bindemidlet er Povidone K-29/32.

Hjelpestoffene velges for å sikre avleveringen av en konstant mengde modafinil i en hensiktsmessig enhetsdoseform og til å optimalisere omkostningene, letthet og pålitelighet ved framstillingsprosessen. Alle hjelpestoffer må være inerte, organoleptisk akseptable og forlikelige med modafinil. Hjelpestoffene benyttet i en fast peroral formulering omfatter vanligvis fyllstoffer eller fortynningsmidler, bindemidler, sprengningsmidler, smøremidler, anti-klebemidler, glidemidler, fuktemidler og overflateaktive midler, farvestoffer og pigmenter, aromamidler, søtningsmidler, adsorberingsmiddel og smaksmaskører.

Fortynningsmidler tilsettes i alminnelighet til en liten mengde av virkestoffet for å øke tablettstørrelsen. Det vanligste fortynningsmiddel er laktose som forekommer i to isomere former, alfa-laktose og beta-laktose, og som enten kan være krystallinsk eller amorf. Forskjellige laktose-typer er forstøvningstørket laktosemonohydrat (så som Super-Tab™), alfa-laktosemonohydrat (så som Fast Flo®), vannfri alfa-laktose, vannfri beta-laktose og agglomerert laktose. Andre fortynningsmidler er sukkere, så som pressbart sukker NF, dekstrose-eksipient NF, og dekstrater NF. Et foretrukket fortynningsmiddel er laktosemonohydrat (så som Fast Flo®). Andre foretrukne fortynningsmidler er mikrokrystallinsk cellulose (så som Avicel® PH, og Ceolus™) og mikronisert cellulose (så som Elcema®).

Fortynningsmidler kan omfatte stivelse og stivelses-derivater. Stivelser innbefatter naturlige stivelser oppnådd fra hvete, mais, ris og poteter. Andre stivelser er pregelatinert stivelse NF og natriumstivelsesglykolat NF. Stivelse og stivelses-derivater virker også som sprengningsmidler. Andre fortynningsmidler er uorganiske salter, som f.eks. dibasisk kalsiumfosfat USP (så som Di-Tab® og Emcompress®), tribasisk kalsiumfosfat NF (så som Tri-Tab® og Tri-Cafos®), samt kalsiumsulfat NF (så som Compactrol®). Polyoler som mannitol USP, sorbitol NF og xylitol NF kan også tjene som fortynningsmidler. Mange fortynningsmidler virker også som sprengnings- og bindemidler, og disse ytterligere egenskapene må tas i betraktning ved fremstilling av en formulering.

Sprengningsmidler inkluderes i tablettformuleringer for å bryte tabletten ned i partikler av det farmasøytiske virkestoff og hjelpestoffer som vil lette oppløsning av virkestoffet og forbedre biotilgjengelighet av virkestoffet. Stivelse og stivelses-derivater, inklusivt kryssbundet natriumsalt av en karboksymetyleter av stivelse (så som natriumstivelsesglykolat NF, Explotab®, og Primogel®) er egnede sprengningsmidler. Et foretrukket sprengningsmiddel er pregelatinert stivelse, så som Starch 1500®. Et annet foretrukket sprengningsmiddel er kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose (så som Crosscarmellose sodium NF, Ac-Di-Sol®). Andre sprengningsmidler omfatter kryssbundet polyvinylpyrrolidon (så som Crospovidone NF), mikrokrystallinsk cellulose (så som Avicel® PH).

Bindemidler benyttes som våtgranulerings-hjelpestoffer for å agglomerere det farmasøytiske virkestoff og de øvrige hjelpestoffene. Et bindemiddel velges for å forbedre pulverflyt og pressbarhet. Bindemidler innbefatter cellulose-derivater, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose NF, metylcellulose USP, karboksymetylcellulose-natrium USP, hydroksypropylmetylcellulose USP, hydroksyetylcellulose NF og hydroksypropylcellulose NF. Andre bindemidler innbefatter polyvidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin NF, naturlige gummier (så som akasie, tragant, guar og pektin), stivelsespasta, pregelatinert stivelse NF, sakkarose NF, maissirup, polyetylenglykoler og natriumalginat, ammoniumkalsiumalginat, magnesiumaluminiumsilikat, polyetylenglykoler. Et foretrukket bindemiddel er polyvinylpyrrolidon, særlig Povidone USP og fortrinnsvis Povidone K-29/32.

Smøremidler benyttes i tablettformuleringer for å forhindre klebing av tabletten til stanseflater og for å redusere friksjon under kompresjonstrinnene. Smøremidler omfatter i alminnelighet vegetabilske oljer (som f.eks. maisolje), mineraloljer, polyetylenglykoler (så som PEG-4000 og PEG-6000), salter av stearinsyre (så som kalsiumstearat og natriumstearylfumarat), mineralsalter (så som talk), uorganiske salter (så som natriumklorid), organiske salter (så som natriumbenzoat, natrium-acetat og natriumoleat) og polyvinylalkoholer. Et foretrukket smøremiddel er magnesiumstearat.

I andre utførelsesformer utgjør modafinil fra ca. 30-50 vekt% av blandingen. Fortrinnsvis omfatter blandingen et fortynningsmiddel som er laktosemonohydrat, et andre fortynningsmiddel som er en mikrokrystallinsk cellulose; et sprengningsmiddel som er pregelatinert stivelse, et andre sprengningsmiddel som er en kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; et bindemiddel som er et polyvinylpyrrolidon og et smøremiddel som er magnesiumstearat.

I enkelte andre foretrukne utførelsesformer utgjør laktosemonohydratet fra ca. 25 til 35% av blandingens vekt; den mikrokrystallinske cellulose fra ca. 5 til 15%, den pregelatinerte stivelse fra ca. 5 till 5%, den kryssbundne natriumkarboksymetylcellulose fra ca. 1 til 10%, polyvinylpyrrolidonet fra ca. 1 til 10% og magnesiumstearatet fra ca. 0,2 til 2,0%.

I enkelte mer foretrukne utførelsesformer er laktosemonohydratet Fast Flo® #316; den mikrokrystallinske cellulosen er Avicel® PH 102; den pregelatinerte stivelse er Starch 1500®, den kryssbundne natriumkarboksymetylcellulose er Ac-Di-Sol® og polyvinylpyrrolidonet er Povidone K-29/32.

I en særlig foretrukket utførelsesform utgjør modafinil ca. 40,0% av blandingens vekt, Fast Flo® #316 er ca. 28,7%, Avicel® PH 102 er ca. 10,4%, Starch 1500® er ca. 10,9%, Ac-Di-Sol® er ca. 4%, Povidone K-29/32 er ca. 5,2% og magnesiumstearatet er ca. 0,8%.

I andre utførelsesformer omfatter blandingene minst én enhetsdose av modafinil. I en ytterligere utførelsesform omfatter blandingene én enhetsdose modafinil. Fortrinnsvis er enhetsdosen en dose i fast form, og mer foretrukket en tablett. Spesielt kan tabletten inneholde 10, 25, 50 og fortrinnvis 100 mg modafinil i en 250 mg tablett. I andre utførelsesformer kan tabletten inneholde 200 mg modafinil i en 500 mg tablett, 300 mg modafinil i en 750 mg tablett og 400 mg modafinil i en 100 mg tablett. Tilsvarende kan en kapsel inneholde 10,25, 50 eller 100 mg modafinil i en 125 mg kapsel, eller 200 mg modafinil i en 250 mg kapsel.

I en annen utførelsesform muliggjør foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en fast doseringsform av modafinil, ved våtblanding av modafinil og hjelpestoffer med vann, tørking og oppmaling av den granulerte blanding. I enkelte utførelsesformer presses den endelige blanding til en tablett. I andre utførelsesformer innkapsles den endelige blanding. Særlig omfatter frem-gangsmåten trinnene: (a) tørrblanding av modafinil og ett eller flere hjelpestoffer for å danne en tørr blanding; (b) fukting av den tørre blanding med vann, fortrinnsvis med renset vann for å danne en våtgranuleringsblanding; (c) tørking av våtgranuleringsblandingen for å danne en tørket granuleringsblanding; (d) oppmaling av den tørkede granuleringsblanding for å danne en oppmalt granuleringsblanding; (e) innblanding av smøremiddel i den oppmalte granuleringsblanding for å gi en endelig blanding; (f) tilberedning av den endelige blanding i en fast doseringsform egnet for peroral administrering.

I enkelte foretrukne utførelsesformer presses den endelige blanding til

tabletter. I andre foretrukne utførelsesformer innkapsles den endelige blanding i en kapsel.

Nærmere bestemt blandes modafinil i trinn (a) med alle hjelpestoffer for den endelige formulering utenom smøremidlet. Særlig tørrblandes modafinil grundig med fortynningsmidlene, sprengningsmidlene og bindemidlet for å danne en jevn tørr-blanding. Passende blandere for storskala tørrblanding omfatter V-blandere, dobbeltkon-blandere og ribbon-blandere. Ribbon-blandere har fordelen av å kunne benyttes i kontinuerlige produksjonsprosesser. Høyhastighets-miksere med høy skjærkraft kan også benyttes og byr på fordelen ved kortere blandetider. Tørr-blandingen kan også granuleres, males til et fint pulver, sendes gjennom en sikt eller mikroniseres, om nødvendig. Fortrinnsvis foretas tørrblandingen i granulatorer med høy skjærkraft.

Den resulterende tørrblanding fuktes deretter med et fuktemiddel for å danne en våt granuleringsblanding i trinn (b). Fuktemidlet tilsettes i alminnelighet over tid, vanligvis fra ca. 1 til ca. 15 minutter, under kontinuerlig blanding. Typisk tilsettes fuktemidlet til blanderen benyttet i tørrblandingstrinnet. Fortrinnsvis foretas våtgranuleringen i en granulater med høy skjærkraft. I enkelte utførelsesformer er fuktemidlet en vannbasert løsning. Fortrinnsvis er fuktemidlet vann uten ytterligere løsningsmidler og særlig uten organiske løsningsmidler. Mer foretrukket er vannet renset vann. Typen og mengden av fuktemiddel, tilsetningshastigheten av fuktemidlet og blandingstiden påvirker strukturen av granulene. De forskjellige granul-typer, så som hengende, trådformede, kapillære, etc, kan bearbeides for å oppnå den ønskede densitet, porøsitet, tekstur og løsningsmønster av granulene, som i sin tur bestemmer komprimerbarhet, hårdhet, sønderfalls- og konsoliderings-karakteristika av den tørkede blanding.

Våtgranuleringsblandingen tørkes deretter i trinn (c) for å danne en tørket granuleringsblanding med et passende fuktighetsinnhold. I enkelte utførelsesformer betyr tørkeanordningen en virvelsjikt- eller brett-tørker. Virvelsjikttørking gir kortere tørketider, i området fra 1 til 3 timer, mens brett-tørking i gjennomsnitt tar 10 til 13 timer. Fortrinnsvis tørkes våtgranuleringsblandingen i et virvelsjikt i fortrinnsvis ca. 1-3 timer. Virvelsjikttørking har den ytterligere fordel av bedre temperaturkontroll og minskede omkostninger. Tørkemetoden, tørketid og fuktighetsinnhold er avgjørende for å unngå dekomponering, kjemikalie-migrasjon og andre uheldige fysiske egenskaper ved tørkede blandinger, som kan påvirke ytelsen av doseringsformen.

Den tørkede granuleringsblandingen oppmales deretter i trinn (d) for å danne en malt granuleringsblanding. Partikkelstørrelsen av den tørkede granuleringsblandingen reduseres for å oppnå en riktig partikkelstørrelsesfordeling for de påfølgende prosesser. I enkelte utførelsesformer skjer oppmaling i en slagmølle med høy skjærkraft (så som Fizpatrick) eller en siktmølle med lav skjærkraft (så som Comil). Den tørkede granuleringsblanding kan også siktes for å velge den ønskede granulstørrelse.

I det neste trinn (e) blandes smøremidlet med den tørkede granulerings-blanding for å gi en endelig blanding. I enkelte utførelsesformer benyttes en V-blander eller «bin blenders». En foretrukket blander er en «V-shell PK Blender». En forsiktig blanding foretrekkes, slik at hver granul dekkes med smøremidlet, samtidig som oppbrytning av granulene minskes. Øket oppbrytning av granulene resulterer i fint pulver eller «fines». Et høyt innhold av «fines» resulterer i variasjon av vekt og tetthet under pressing til en tablett, så vel som øket behov for rengjøring av komprimeringsmaskineriet.

Den endelige blanding tilberedes deretter i en fast doseringsform egnet for peroral administrering. Faste doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, piller, trokisker, oblatkapsler og lignende. I én utførelsesform presses den endelige blanding til en tablett. Komprimeringsutstyret inneholder i alminnelighet to stålstanser i et stanse-hulrom av stål. Tabletten formes når trykk utøves på den tørkede granuleringsblanding av stansene i hulrommet, eller cellen. Tabletteringsmaskiner omfatter enkelt-stansemaskiner, roterende tabletteringsmaskiner, tyngdekraft-matede og pulver-assisterte maskiner. Fortrinnsvis benyttes tyngdekraft-matede eller pulver-assiserte maskiner. Roterende maskiner som opererer ved høy hastighet egnet for storskalaproduksjon omfatter dobbelt-rundløpere og enkelt-rundløpere. Tabletter kan også omfatte sukkerdrasjerte tabletter, filmdrasjerte tabletter, enterisk drasjerte tabletter, tabletter presset flere ganger, tabletter med kontrollert frigjøring, tabletter for oppløsning, brusetabletter eller bukkal- og sublingval-tabletter.

Pressede tabletter kjennetegnes ved en rekke spesifikasjoner, inklusivt diameter, form, tykkelse, vekt, hårdhet, sprøhet, sønderfallstid og oppløsnings-karakteristika. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis lignende egenskaper som Provigil®. Tablettene har fortrinnsvis vekt, sprøhet og oppløsnings-hastigheter i overensstemmelse med USP standarder. De foretrukne hårdhets- og tykkelses-områder av tabletter med forskjellig størrelse, er vist nedenfor i Tabell 1:

I en annen utførelsesform innkapsles den endelige blanding i kapsler, fortrinnsvis hårdgelatinkapsler. Hårdgelatinkapslene er kommersielt tilgjengelige og fremstilles i alminnelighet av gelatin, farvestoffer, eventuelt et opasitets-givende middel som titandioksyd, og inneholder typisk 12-16% vann. Hårdkapslene kan fremstilles ved å fylle den lengre enden av kapselen med den endelige blanding og skyve en kapsel over toppen ved å benytte mG2-, Zanasi- eller Hofliger & Karg (H&K) maskiner.

I en alternativ utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en fast doseringsform av modafinil ved tørrblanding av modafinil med hjelpestoffene. I enkelte utførelsesformer presses blandingen til en

tablett. I andre utførelsesformer innkapsles blandingen. Særlig omfatter fremgangs-måten trinnene:

(a) tørrblanding av modafinil og ett eller flere hjelpestoffer for å danne en tørrblanding; (b) innblanding av et smøremiddel i den tørre blandingen for å gi en endelig blanding; (c) tilberedning av den endelige blanding i en fast doseringsform egnet for peroral administrering.

I enkelte foretrukne utførelsesformer presses den endelige blanding til

Nærmere bestemt blandes i trinn (a) modafinil med alle hjelpestoffer i den endelige formulering utenom smøremidlet. Fortrinnsvis tørrblandes modafinil med fortynningsmidlene, sprengningsmidlene og et bindemiddel for å danne en jevnt tørr blanding. Blandere egnet for storskala tørrblanding omfatter V-blandere, dobbeltkon-blandere, V-blandere eller «bin blenders». En foretrukket blander er en V-shell PK-Blender. Høyhastighetsblandere med høy skjærkraft kan også benyttes. Den tørre blandingen kan også granuleres, males til et fint pulver, sendes gjennom en sikt eller mikroniseres om nødvendig.

I det neste trinn (b) blandes smøremidlet med den tørre blanding for å gi en endelig blanding. I enkelte utførelsesformer benyttes en V-blander eller «bin blenders». En foretrukket blander er en V-shell PK Blender.

Den endelige blanding tilberedes deretter som en fast doseringsform egnet for peroral administrering. Faste doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, piller, trokisker, oblatkapsler og lignende. I én utførelsesform presses den endelige blanding til en tablett. I en annen utførelsesform innkapsles den endelige blanding i kapsler, fortrinnsvis hårdgelatinkapsler.

Andre aspekter ved oppfinnelsen innbefatter også anvendelsen av disse blandingene for behandlingen av en sykdom eller forstyrrelse hos et individ som har behov for dette, som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse til individet. Særlig er foreliggende blandinger anvendelige ved behandlingen av søvnighet, for å fremme våkenhet, behandling av Parkinsons sykdom, cerebral iskemi, slag, søvnapné, spiseforstyrrelser, stimulering av appetitt og vektøkning, behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og tretthet, og forbedring av kognitiv dysfunksjon.

Eksempler

De materialer, fremgangsmåter og eksempler som her er presentert, er ment å være illustrerende for oppfinnelsen. Om intet annet er angitt er alle tekniske og vitenskapelige betegnelser ment å ha deres anerkjente betydninger.

Eksempel 1: Formulering aven 100 mg modafiniltablett

Eksempel 2: Formulering av en 200 mg modafiniltablett

Eksempel 3: Storskalafremstilling (250 kg) av modafinilformulering Trinn ( a) : Tørrblanding

Send modafinil (100,00 kg), laktosemonohydrat NF (71,75 kg), pregelatinert stivelse NF (27,25 kg), mikrokrystallinsk cellulose NF (26,00 kg), krysskarmellose-natrium NF (10,00 kg) og Povidone K29/32 USP (13,00 kg) gjennom en #10 mesh sikt. Tilsett det siktede materialet til en 600 liter Collette-mikser. Bland i 6 minutter ved lav hastighet uten kniv (chopper).

Trinn ( b) : Våtgranuleringsblanding

Tilsett til en rustfri ståltank renset vann USP (100,00 kg). Under blanding av tørrblandingen ved lav hastighet, pump det rensede vann inn i Collette-mikseren med en hastighet på 14 kg/minutt. Etter tilsetning av vann, fortsett blanding av våtgranuleringsblandingen ved lav hastighet og «low chopper» i ytterligere 30 sekunder. Ytterligere blanding og/eller ytterligere vanntilsetning kan fordres for å oppnå den ønskede konsistens. Tøm våtgranuleringsblandingen fra Collette-bollen over i en egnet transportbeholder.

Trinn ( c) : Tørking av våtgranuleringsblandingen

Spre våtgranuleringen jevnt og i en dybde på maksimalt 5 cm, på 2 tørkestativ foret med 40 Ib. kraftpapir. Anbring stativene i G&G damp-oppvarmet ovn. Tørk våtgranuleringsblandingen ved 60°C ± 2°C inntil det nås en L.O.D. på 1,0-2,1%.

Trinn ( d) : Oppmaling av den tørkede aranulerinasblanding

Send den tørkede granuleringsblanding gjennom en skruetransportør Fitz® mill (Model DAS06) med kniver forover, ved middels hastighet, gjennom en 2Å sikt.

Trinn ( e) : Innblanding av smøremiddel

Tilsett den tørkede granuleringsblanding fra det foregående trinn til en 0,57 m<3 >V-shell PK-blender (Model C266200). Send magnesiumstearat NF (2,00 kg) gjennom en 10-mesh sikt inn i en passende forberedt beholder. Tilsett ca. halvparten av magnesiumstearatet til hver side av PK-blanderen og bland i 5 minutter.

Trinn ( f) : Tablettpressino

Tilsett den blandede granuleringsblanding fra det foregående trinn til en Kikusui tablettpresse for pressing til kapselformede tabletter. Pressutstyret kan være forsynt med verktøy for en 100 mg tablett (12,6 mm x 5,5 mm), en 200 mg tablett (15,9 x 7,0 mm, todelt), 300 mg tablett (18,2 x 8,0 mm) og en 400 mg tablett (19,0x8,4 mm).

Alternativt trinn ( f) : Påfylling av kapsler

Tilsett den blandede granuleringsblandingen fra det foregående trinn til en H&K 400 maskin for fylling av kapsler av riktig størrelse.

Eksempel 4: Formulering av modafinilkapsler

Claims

1. Tablett, karakterisert ved at den omfatter modafinil; ett eller flere fortynningsmidler som hvert uavhengig er valgt fra en stivelse, et laktosemonohydrat eller en mikrokrystallinsk cellulose; ett eller flere sprengningsmidler som hvert uavhengig er valgt fra en pregelatinert stivelse eller en kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; et bindemiddel; og et smøremiddel; hvor modafinil omfatter en mengde i området 27 til 55 vekt-% av blandingen: et fortynningsmiddel er en laktosemonohydrat, det andre fortynningsmidlet er en mikrokrystallinsk cellulose; et sprengningsmiddel er en pregelatinert stivelse, det andre sprengningsmidlet er en kryss-bundet natriumkarboksymetylcellulose; bindemidlet er en polyvinylpyrrolidon, og smøremidlet er magnesiumstearat; forutsatt at blandingen ikke inkluderer magnesiumsilikat eller talk.

2. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at laktosemonohydratet er i området 23 til 38 % av blandingens vekt; den mikrokrystallinske cellulose er i området 4,5 til 15,5 % av blandingens vekt, den pregelatinerte stivelse er i området 4,5 til 15,5 % av blandingens vekt, den kryssbundne natriumkarboksymetylcellulose er i området 1 til 11 % av blandingens vekt, polyvinylpyrrolidonet er i området fra 1 til 11 % av blandingens vekt og magnesiumstearatet er i området 0,2 til 2,2 % av blandingens vekt.

3. Tablett ifølge krav 2, karakterisert ved at modafinil er i området 36,0 til 44,0 % av blandingens vekt, laktosemonohydrat er i området 25,8 til 31,6 % av blandingens vekt, mikrokrystallinsk cellulose er i området 9,4 til 11,4 % av blandingens vekt, pregelatinisert stivelse er i området 9,8 til 12,0 % av blandingens vekt, kryssbundet natrium- karboksymetylcellulose er i området 3,6 til 4,4 % av blandingens vekt, polyvinylpyrrolidon er området 4,7 til 5,7 % av blandingens vekt og magnesiumstearat er i området 0,7 til 0,9 % av blandingens vekt, slik at summen totalt av prosent av alle komponentene ikke overskrider 100 %.

4. Tablett ifølge krav 3, karakterisert ved at tablettvekten er i området 250 mg til 275 mg.

5. Tablett ifølge krav 4, karakterisert ved at den omfatter en mengde av modafinil i området 90 mg til 110 mg.

6. Tablett ifølge krav 3, karakterisert ved at tablettvekten er i området 450 mg til 550 mg.

7. Tablett ifølge krav 6, karakterisert ved at den omfatter en mengde av modafinil i området 180 mg til 220 mg.

8. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at komponentene blir valgt i henhold til følgende tabell:

9. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at komponentene blir valgt i henhold til følgende tabell:

10. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at at komponentene blir valgt i henhold til følgende tabell:

11. Tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 3-7 eller 8-10, hvor modafinil er den lavoratoriske isomeren av modafinil.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletten ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) tørrblanding av modafinil og ett eller flere hjelpestoffer for å danne en tørr blanding; (b) fukting av den tørre blanding med renset vann for å danne en våtgranuleringsblanding; (c) tørking av våtgranuleringsblandingen for å danne en tørket granulerings-blanding; (d) oppmaling av den tørkede granuleringsblanding for å danne en oppmalt granulerings-blanding; (e) innblanding av smøremiddel i den oppmalte granuleringsblanding for å gi en endelig blanding; (f) tilberedning av den endelige blanding i en tablett egnet for oral administrering; hvor modafinil blir blandet med en laktosemonohydrat, en mikrokrystallinsk cellulose, en pregelatinert stivelse, en kryss-bundet natriumkarboksymetylcellulose, og polyvinylpyrrolidon, og smøremidlet er magnesiumstearat og pressing av blandingen til en tablett.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at tørrblandingen i trinn (a) og våtgranuleringen i trinn (b) foretas i en granulater med høy skjærkraft.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at tørkingen av våt-granuleringsblandingen i trinn (c) foretas i en eller flere brett-tørkere eller i et virvelsjikt.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at vårgranuleringsblandingen tørkes i virvelsjiktet i en tid i området 0,9 til 3,3 timer eller i en eller flere brett-tørkere i en tid i området 9 til 14 timer.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at våtgranulerings-blandingen tørkes i virvelsjiktet i en tid i området 0,9 ti 13,3 timer.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at den tørkede granuleringsblanding males i trinn (d) ved å benytte en slagmølle eller en mølle med lav skjærkraft.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at smøremidlet og den oppmalte granuleringsblandingen i trinn (e) blandes ved bruk av en eller flere V-blandere eller bin blendere.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at tablettene presses i en eller flere tyngdekraftmatede eller pulverassisterte tablettpresser.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at tabletten i trinn (f) innkapsles i en kapsel.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at modafinil er i området på 36,0 til 44 % av den endelige blandede blandingen i vekt, laktosemonohydrat er i området 25,8 til 31,6 % av den endelige blandede blandingen i vekt, mikrokrystallinsk cellulose er i området 9,4 til 11,4 % av den endelige blandede blandingen i vekt, pregelatinisert stivelse er i området 9,8 til 12,0 % av den endelige blandede blandingen i vekt, kryssbundet natrium- karboksmetylcellulose er i området 3,6 til 4,4 % av den endelige blandede blandingen i vekt, polyvinylpyrrolidon er i området 4,7 til 5,7 % av den endelige blandede blandingen i vekt og magnesiumstearat er i området 0,7 til 0,9 % av den endelige blandede blandingen i vekt, slik at den totale prosenten av alle komponentene ikke overskrider 100 %.

22. Fremgangsmåte ifølge et hviket som helst av kravene 12-20 eller 21 -25, karakterisert ved at modafinil er den lavoratoriske isomeren av modafinil.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletten ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) tørrblanding av modafinil og ett eller flere hjelpestoffer for å danne en tørr blanding; (b) innblanding av et smøremiddel i den tørre blandingen for å gi en endelig blanding; (c) tilberedning av den endelige blanding til en tablett egnet for oral administrering; hvor modafinil blir blandet med en laktosemonohydrat, en mikrokrystallinsk cellulose, en pregelatinert stivelse, en kryss-bundet natriumkarboksymetylcellulose, og polyvinylpyrrolidon, og smøremidlet er magnesiumstearat og pressing av blandingen til en tablett.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at tabletten innkapsles i en kapsel.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at modafinil er i området 36,0 til 44,0 % av den endelige blandede blandingen i vekt, laktosemonohydrat er i området 25,8 til 31,6 % av den endelige blandede blandingen i vekt, mikrokrystallinsk cellulose er i området 9,4 til 11,4 % av den endelige blandede blandingen i vekt, pregelatert stivelse er i området 9,8 til 12,0 % av den endelige blandede blandingen i vekt, kryss-bundet natriumkarboksymetylcellulose er i området 3,6 til 4,4 % av den endelige blandede blandingen i vekt, polyvinylpyrrolidon er i området 4,7 til 5,7 % av den endelige blandede blandingen i vekt og magnesiumstearat er i området 0,7 til 0,9 % av den endelige blandede blandingen i vekt, slik at summen totalt av prosent av alle komponentene ikke overskrider 100 %.

26. Anvendelse av tabletten ifølge krav 2, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av en sykdom eller forstyrrelse hos et individ som har behov for dette omfattende søvnighet, fremme av våkenhet, behandling av Parkinsons sykdom, cerebral iskemi, slag, søvnapné, spiseforstyrrelser, stimulering av appetitt og vektøkning, behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) og tretthet, og forbedring av kognitiv dysfunksjon.

27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor modafinil er den lavoratoriske isomeren av modafinil.