JP4434584B2 - 血管新生を促進する方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容を引用をもってここに援用することとする2001年1月26日提出の米国暫定特許出願第60/264,457号に基づく優先権を主張するものである。
血液供給の閉塞又は不足を原因とする酸素供給の枯渇は、心筋虚血、虚血性腸疾患、及び末梢虚血を含め、多種の組織虚血に関連する共通の病的状態である。組織虚血を軽減できるかは、新しい毛細血管が既存の血管構造及び組織から生まれるプロセスである血管新生に大きく左右される。新しい血管の自発的な成長により、虚血域の内部及び周囲に側副血行が生じ、血流が向上し、虚血により引き起こされた症状が軽減される。手術又は血管新生術を行えば、場合によっては虚血領域の再血管新生が促されるであろうが、閉塞を起こす動脈の病変の程度、複雑さ及び位置によっては、このような治療ができないことがしばしばある。
本発明は、末梢及び心筋虚血を含む多種の組織虚血を治療するために血管新生を促進する新規な方法及び組成物を提供するものである。選択された血管新生因子又は複数の因子の相乗作用的組合せ、このような因子もしくは複数の因子の組合せの機能的類似体、又は、このような因子又は複数の因子の組合せをコードする核酸、が、組織の局所域に、この組織域内で血管新生を誘導するのに有効量、送達される。さらに本発明は、このような因子又は複数の因子の組合せ、このような因子もしくは複数の因子の組合せの機能的類似体、及び、このような因子又は複数の因子の組合せをコードする核酸、を、送達するための、より優れた方法及び媒体も包含する。
成長促進因子は血管新生性の作用物質であると解説されてはきたが、このようなタンパク質が末梢虚血及び/又は心筋虚血の治療用の治療薬であるとして、その効果が実証されたことはなかった。本発明は、PDGF-BBなどの特定の血管新生因子や、複数の因子の特定の組合せ(例えばPDGF-BBを含む組合せなど)を用いて、血管新生を促進すると共にこのような虚血を治療する方法を、初めて提供するものである。さらに本発明は、血管新生因子の周囲組織(例えば虚血性心筋)への指向性及び/又は制御放出を可能とするなどにより、該因子を送達するそれらの効果を高める優れた方法も提供するものである。
ここで用いる用語「血管新生因子」とは、既存の脈管構造からの新しい血管の成長を促進することのできるあらゆる公知のタンパク質因子を言う。本発明で用いるのに適した血管新生因子には、例えば、PDGF-BB、PDGF-AA、M-CSF、GM-CSF、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、ニューロピリン、 FGF-1 、FGF-2(bFGF)、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、アンジオポエチン 1、アンジオポエチン 2、エリスロポエチン、BMP-2、BMP-4、BMP-7、TGF-ベータ、IGF-1、オステオポンチン、プレイオトロピン(原語:Pleiotropin)、アクチビン、エンドセリン-1 及びこれらの組合せ、がある。
I. 別の実施態様では、本発明は、制御された持続性の態様で、組織の局所域に血管新生因子を送達する手段を提供する。心筋組織及び末梢組織の虚血を治療するために血管新生を刺激する上で精製(例えば組換え)血管新生性タンパク質を用いることの問題の一つは、このようなタンパク質をin vivoに注射すると半減期が短いことであろう。本発明は、持続放出性のヘパリンセファロース含有マイクロカプセルを、組織域内で血管新生を誘導するのに有効量、用いることで、この問題に対処する。
以上、本発明をその好適な実施態様を参照しながら解説してきたが、他の実施態様も同じ結果を達成することができる。当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した具体的な実施態様の同等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような同等物は本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の請求の範囲の包含するところである。
ここに引用した全参考文献及び特許の内容の全文を、引用をもってここに援用することとする。
以下の実施例を、PDGF-BB単独の場合と、他の血管新生因子と組み合わせた場合の血管新生能を実証及び定量するために行った。すべて以下に詳述するように、ストリンジェント・マトリゲル検定、マウス角膜検定、及び虚血ラット心臓検定を含め、多種の検定を用いた。
PDGF-BBをマトリゲル・モデルに安定かつ高レベルで送達するために、C57B1/10マウスの始原筋原細胞に、ヒトPDGF-BBをコードするレトロウィルスベクタを導入した。PDGF-BBの血管新生能を、他の公知の血管新生性物質と比較するために、ヒトVEGF-A165、VEGF-C、VEGF-A、VEGF-D、PDGF-BB、又はbFGF をコードするレトロウィルスベクタも、作製し、テストした。すべてのベクタを図14に概略的に示す。VEGF-C、VEGF-D及びPDGF-BBの cDNAは、プロセッシング前の形の不活性な(又はPDGF-BBの場合は活性の低い)タンパク質をコードしているため、成熟型の前述のタンパク質をコードするcDNAを、マウスIgGカッパ免疫グロブリン遺伝子由来の強力な分泌シグナルに連結した状態で含有するベクタを作製した。
コードされた血管新生タンパク質の、導入の起きた筋原細胞からの高レベルの発現及び分泌を、ウィルスによる導入の起きた筋原細胞から採った上清のウェスタン・ブロット又はELISA解析により、実証した。
血管新生因子 分泌されたタンパク質の量(ng/1×10 6 細胞/24時間)
VEGF-A 88
VEGF-C 790
VEGF-D 580
PDGF-BB 56
bFGF 20
実施例1で解説した、導入の起きた筋原細胞から分泌された血管新生タンパク質の効力を、ストリンジェント・マトリゲル検定を用いてin vivoで評価した。簡単に説明すると、3×105乃至2×106個の導入の起きた筋原細胞を、マトリゲル中に懸濁させ、C57B1/10マウスの背側腹部領域に皮下注射した。このマトリゲル・ペレットを、マトリゲル・ペレットに隣接する腹筋の一部と一緒に、注射後13日後に回収した。注射から13日後にマトリゲルのペレット及び隣接腹筋を回収した後、マトリゲル・ペレットをX-galで染色し、青色の、レトロウィルスによる導入の起きた筋原細胞の存在について分析した。加えて、隣接する腹筋中の微小血管の数を、視覚検査で定量した。
PDGF-BBなどの因子の、血管新生作用薬としての能力を、マウス角膜モデルを用いても調べた。8週齢のC57B1/6マウスの眼の角膜に線状刀で微小なポケットを作製した。このポケット内に、160ngの組換えヒトPDGF-BB、160ngのヒトVEGF-A、又は80ngのヒトbFGFを含有するハイドロン高分子で被覆した0.34mm×0.34mmのショ糖硫酸アルミニウムペレットを移植し、マウスを毎日観察した。コントロール・ペレットを移植したマウスでは、血管新生の証拠は何ら見られなかったが、PDGF-BB で被覆したペレットを投与したすべてのマウスで、強力な血管新生の証拠が見られた(図3を参照されたい)。このように、組換えPDGF-BBタンパク質は、マウス・マトリゲル及び角膜検定の両方で、新しい血管の成長を強力に刺激することができる。マトリゲル検定を用いて得られた結果とは対照的に、PDGF-BB単独では、明確かつ強力な血管新生応答を誘導はしたが、VEGF-A又はbFGFのいずれよりも、効力は劣った(図3)。マトリゲル及びマウス角膜モデル間で観察された違いは、VEGF-Aと比較して、PDGF-BBとより容易に相乗作用する、導入の起きた筋原細胞によって付加的な内因性血管新生因子が産生されたことで説明がつくかも知れない。あるいは、in vivoで産生される組換えVEGF-A及びPDGF-BBのレベルは、in vitroで産生されるレベルとは異なるのかも知れない。
以下の研究を行って、PDGF-BBが、ストリンジェント・マトリゲルモデルにおいて血管新生をin vivoで促進する能力、及び、心筋梗塞を有する虚血ラットモデルにおいて心機能を向上させる能力を、ヘパリンセファロース/アルギン酸塩マイクロカプセルを利用した遅延放出送達系を用いて評価した。この送達法は、bFGF及びPDGF-BBなどの特定の因子の、ヘパリン分子に対するin vitro及びin vivoの両方での強力な結合能に基づいていた。
既存の脈管構造から新しい血管を、動脈損傷を効果的に迂回しながら成長させる(血管新生)際にそれを調節するには、厳密な空間的及び時間的制御が必要である前述の実施例で解説したものなどの血管新生因子は、ある勾配で血管新生因子を提供することにより、内皮細胞やそれらの支援細胞の、当該因子の源に向かった遊走及び増殖を刺激することで、作用する。
図14は、組織の局所域に直接投与して血管新生を促進することができる血管新生因子をコードする多種の発現プラスミドを示す。
Claims (36)
- PDGF-BBをbFGFと組み合わせてなる、虚血治療用組成物。
- PDGF-BBとbFGFを含有する、請求項1に記載の虚血治療用組成物。
- PDGF-AA、M-CSF、GM-CSF、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、ニューロピリン、FGF-1、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、アンジオポエチン 1、アンジオポエチン 2、エリスロポエチン、BMP-2、BMP-4、BMP-7、TGF-ベータ、IGF-1、オステオポンチン、プレイオトロピン(原語:Pleiotropin)、アクチビン、エンドセリン-1、及びこれらの組合せ、からなる群より選択される、一種以上の血管新生促進因子を更に含む、請求項1又は2に記載の虚血治療用組成物。
- 前記PDGF-BB、前記bFGF、少なくとも一つの前記血管新生因子が、その天然源から精製されるか、又は、組換え発現により作製される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- PDGF-BBをコードする単離されたDNAを、bFGFをコードする単離されたDNAと組み合わせてなる、虚血治療用組成物。
- PDGF-BBをコードする単離されたDNAとbFGFをコードする単離されたDNAを含有する、請求項5に記載の虚血治療用組成物。
- PDGF-BBをコードする単離された前記DNAとbFGFをコードする単離された前記DNAが、ベクタ内に含まれている、請求項5又は6に記載の虚血治療用組成物。
- 前記ベクタが、アデノウィルスベクタ、レトロウィルスベクタ、アデノ随伴ウィルスベクタ、RNAベクタ、リポソーム、陽イオン性リピド、レンチウィルスベクタ、又はトランスポゾンである、請求項7に記載の虚血治療用組成物。
- 高分子を更に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 前記高分子が、ヘパリンセファロース/アルギン酸塩、キトサン/リン酸三カルシウムスポンジ、ポリ-ラクチド-グリコリドスポンジ、ポリラクチドグリコール酸のメッシュ、メチルセルロース、ポリスルホン、押し出し成形可能なエチレン酢酸ビニル、アルギン酸塩/ポリ-L-リシン/アルギン酸塩及びアガロース/ポリ-L-リシン-/アルギン酸塩、からなる群より選択されるがマトリックスを含んで成る、請求項9に記載の虚血治療用組成物。
- 前記PDGF-BB、前記bFGF、PDGF-BBをコードする前記DNA、bFGFをコードする前記DNAが、マイクロカプセルに含まれている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 前記マイクロカプセルが、ヘパリンセファロースビーズ、アルギン酸塩高分子の単層で被覆されたヘパリンセファロースビーズ、ポリエチレングリコール(PEG)高分子で被覆されたヘパリンセファロース、及び、アルギン酸塩層及びPEG層で交互に被覆されたヘパリンセファロースビーズ、からなる群より選択される形のヘパリンセファロースを含んで成る、請求項11に記載の虚血治療用組成物。
- 前記マイクロカプセルの大きさが1乃至250ミクロンの範囲内である、請求項11に記載の虚血治療用組成物。
- 注射又は外科的移植を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項1〜13のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- カテーテルを基にした経心筋注入術を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項1〜14のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 生体適合性材料から濃度勾配に沿って虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項1〜15のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 吸収可能な糸材を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項1〜16のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 前記糸材が、ポリグリコネート(原語:polyglyconate)・モノフィラメント、ポリグルカプロン(原語:poliglecaprone)25-(モノクリル)、ポリジアキソノン(原語:polydiaxonone)(PDS II)、ポリグラクチン910、ポリグリコール酸、ビオディン(原語:Biodyn)グリコマー631、クローミック手術用腸又は平織手術用腸からなる群より選択される材料を含んで成る、請求項17に記載の虚血治療用組成物。
- 前記虚血が心筋虚血又は末梢虚血である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の虚血治療用組成物。
- 虚血治療用医薬を製造するための、PDGF-BBとbFGFの使用。
- 前記PDGF-BB、前記bFGFが、その天然源から精製されるか、又は、組換え発現により作製される、請求項20に記載の使用。
- 虚血治療用医薬を製造するための、PDGF-BBをコードする単離されたDNAとbFGFをコードする単離されたDNAの使用。
- PDGF-BBをコードする単離された前記DNAとbFGFをコードする単離された前記DNAが、ベクタ内に含まれている、請求項22に記載の使用。
- 前記ベクタが、アデノウィルスベクタ、レトロウィルスベクタ、アデノ随伴ウィルスベクタ、RNAベクタ、リポソーム、陽イオン性リピド、レンチウィルスベクタ、又はトランスポゾンである、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬が持続放出型である、請求項20〜24のいずれか一項に記載に記載の使用。
- 前記医薬が高分子と結び付けられている、請求項20〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記高分子が、ヘパリンセファロース/アルギン酸塩、キトサン/リン酸三カルシウムスポンジ、ポリ-ラクチド-グリコリドスポンジ、ポリラクチドグリコール酸のメッシュ、メチルセルロース、ポリスルホン、押し出し成形可能なエチレン酢酸ビニル、アルギン酸塩/ポリ-L-リシン/アルギン酸塩及びアガロース/ポリ-L-リシン-/アルギン酸塩、からなる群より選択されるがマトリックスを含んで成る、請求項26に記載の使用。
- 前記医薬がマイクロカプセルに含まれている、請求項20〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記マイクロカプセルが、ヘパリンセファロースビーズ、アルギン酸塩高分子の単層で被覆されたヘパリンセファロースビーズ、ポリエチレングリコール(PEG)高分子で被覆されたヘパリンセファロース、及び、アルギン酸塩層及びPEG層で交互に被覆されたヘパリンセファロースビーズ、からなる群より選択される形のヘパリンセファロースを含んで成る、請求項28に記載の使用。
- 前記マイクロカプセルの大きさが1乃至250ミクロンの範囲内である、請求項28に記載の使用。
- 注射又は外科的移植を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項20〜30のいずれか一項に記載の使用。
- カテーテルを基にした経心筋注入術を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項20〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 生体適合性材料から濃度勾配に沿って虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項20〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 吸収可能な糸材を用いて虚血組織の局所域に送達することに適合している、請求項20〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記糸材が、ポリグリコネート(原語:polyglyconate)・モノフィラメント、ポリグルカプロン(原語:poliglecaprone)25-(モノクリル)、ポリジアキソノン(原語:polydiaxonone)(PDS II)、ポリグラクチン910、ポリグリコール酸、ビオディン(原語:Biodyn)グリコマー631、クローミック手術用腸又は平織手術用腸からなる群より選択される材料を含んで成る、請求項34に記載の使用。
- 前記虚血が心筋虚血又は末梢虚血である、請求項20〜35のいずれか一項に記載の使用。
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