JP4428538B2 - 糖ペプチド組成物及びその生成方法 - Google Patents
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Description
ポリ(グルタミン酸)(PGA)もまた市販されており(シグマケミカル社(Sigma Chemical Company)、ミズーリ州セントルイス所在)、種々の様式にて合成され得る。PGAは生理学的な状態では正の電荷を有するとともに生体分解性であり、生物学的な使用においてはより適合しやすいものである。
本発明の実施形態は、腫瘍を治療するために、特に細胞毒性薬の送達により該腫瘍を治療するために使用され得る。単なる細胞増殖抑制剤とは異なり細胞毒性薬の送達は、多くの場合これまでの治療においては問題となることがわかっている。本発明の糖ペプチドは細胞増殖抑制剤を送達するために使用可能であるものの、それらの多くの能力は、細胞毒性薬を送達すること、及び治療担体としてのそれらの価値を増大することである。
特殊な実施形態において、パミドロネートは本発明の糖ペプチドに対して結合され得る。結合の方法を図2に示す。パミドロネートは骨粗しょう症の治療薬である。キトサン/ポリ(グルタミン酸)がパミドロネートに結合されたものを使用した場合、深刻な毒性は観察されなかった。パミドロネートは腎臓からの迅速な消失を示した。画像化に関する研究はこの組成物が骨を標的化することを示した。これらの組成物は骨粗しょう症のような骨再生疾患を治療するために使用され得る。
キトサンの加水分解時、種々の分子量及び割合のアミノ基転換体(conversions)が調製された。アミノ基転換体の分子量及び百分率は、本明細書において、「CH(分子量)(アミノ転換体)%」と明記される。例えば、CH10は分子量が10000で、アセタミド基の100%が加水分解してアミノ基を形成することを示す。
糖ペプチド(5mg)を0.2mlの水に溶解し、室温にて塩化スズ(0.1mlの水に0.1mg)を加えた。過テクネチウム酸ナトリウム(5mCi)を加えた。放射化学的純度は、メタノール:酢酸アンモニウム(1:4)を用いて溶出したTLCにより決定した(ITLC SG、ゲルマンサイエンシーズ(Gelman Sciences)社、ミシガン州アナーバー所在)。放射線−TLCの分析(バイオスキャン(Bioscan)、ワシントンDC所在)から、放射化学的純度は95%を超えていた。
パミドロネート(100mg、0.24mmol)を1mlの重炭酸ナトリウム(1N)、sulfo−NHS(91.8mg、0.43mmol)及び3−エチルカルボジイミド 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−HCL(EDC)(81.2mg、0.43mmol)に溶解した。5mlの糖ペプチド(200mg)脱イオン水溶液を加えた。溶液は室温にて24時間攪拌した。透析(分子量:10000)及び凍結乾燥後、パミドロネート−糖ペプチドの収率は250mgであった。合成式を図2に示す。
糖ペプチドが腫瘍に対する標的化能を有するかどうかを評価するために、哺乳類の腫瘍細胞系(13762)を選択した。該細胞は、ウェル当り50000個の細胞密度にて、12ウェルの組織培養プレートに培養した。該細胞を、4μCi(0.148MBq)の99mTcでラベルされた糖ペプチド(GP)と、ポリ(グルタミン酸)(PGA)と、キトサン(CH10,50%)又はキトサン(CH10)(100μg/ウェル)と、ともに培養した。試験された作用物質の構造を図4に示す。細胞は、37℃にて0.5乃至2時間の間、放射性トレーサを用いて培養した。培養後、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて2回洗浄し、0.5mlのトリプシン溶液を用いてトリプシン処理した。次に細胞を回収し、ガンマカウンタにより放射線活性を測定した。データは3回の測定の平均±SD取り込みパーセント比にて表した。糖ペプチドとPGAは同様の細胞取り込みであった(図5)。しかしながら、糖ペプチドは、細胞のみを標的とするPGAと異なり、血管組織と細胞受容体の両方を標的とするので、実際の生物系においては好ましい。
糖ペプチドが腫瘍細胞を特定して標的とするか否かを検証するために、一群の雌Fischer344担癌ラット(右脚)であって、テルペン誘導炎症(左脚)を有する又は有していないラットに、300μCiの99mTcでラベルされた糖ペプチド、キトサン(50%及び100%)又はポリ(グルタミン酸)(PGA)を投与した。低エネルギーの平行孔型コリメータを備えたガンマカメラを用いてシンチグラフィーによる画像を0.5、2及び4時間にて得た。腫瘍は、いずれの時間においても良好に画像化された。ペプチド及びキトサンの群と比較されるように、糖ペプチド群における腫瘍対筋肉、及び腫瘍対炎症の比率は、0.5乃至3時間において高かった。選択された画像を図6に示す。
抗血管形成治療応答を評価するために、ラットをパクリタキセル(40mg/kg,静脈注射)にて処置して、4日目に99mTc−糖ペプチドを用いて画像化した。腫瘍の取り込み、インシチュハイブリダイゼーション(ISH)及びTUNEL試験を、パクリタキセル処置の前後にて実施した。
糖ペプチドが骨を標的とするために使用可能であることを検証するために、正常雌Fischer344ラット(125−175g)に、300μCiの99mTcでラベルされたパミドロネート、糖ペプチド及び糖ペプチド−パミドロネート結合体を投与した。糖ペプチド−パミドロネートは、骨を標的とすることができた(図7及び8)。
糖ペプチド−パミドロネート結合体、糖ペプチド又はパミドロネートを、卵巣を既に摘出した雌ラットに種々の投与量にて投与する。卵巣摘出は、ラットにおける骨粗しょう症様の骨質の損失と深い関係がある。この骨質の損失は数ヶ月間にわたり観察されるであろう。糖ペプチド−パミドロネート結合体は骨を標的とする傾向を示すので、その投与により、雌ラットにおける卵巣摘出に関連した骨質の損失を低減又は回避できることが期待できる。更に、パミドロネートは骨を良好に標的とはしないことから、パミドロネート単独とは異なり、糖ペプチド結合体を用いることにより改善された結果が得られるであろう。
Claims (18)
- 糖ペプチドであって、
アミド結合を介して共有結合される配糖体と、ペプチドとを含む少なくとも二つの部分と、
前記配糖体部分又はペプチド部分のいずれか一つに結合される診断薬又は治療薬と、
前記診断薬又は治療薬に結合されていない部分に結合される金属と、
を含み、前記配糖体がキトサンであり、前記ペプチドがポリ(グルタミン酸)であり、かつ前記金属が放射性核種である、糖ペプチド。 - ペプチド結合を介してカルボン酸により前記配糖体に結合される診断薬又は治療薬と、
前記ペプチドにキレート結合される金属と、
を更に含む請求項1に記載の糖ペプチド。 - ペプチド結合を介してアミノ基により前記ペプチドに結合される診断薬又は治療薬と、
前記配糖体にキレート結合される金属と、
を更に含む請求項1に記載の糖ペプチド。 - 前記配糖体は少なくとも共有結合される二つのモノマー単位を含む請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記ペプチドは、前記糖ペプチドの5%乃至50%の重量比で含まれる請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記配糖体は、3000ダルトン乃至10000ダルトンの分子量を有し、かつ前記ペプチドは750ダルトン乃至3000ダルトンの分子量を有する請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記糖ペプチドは、5000ダルトン乃至30000ダルトンの分子量を有する請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記診断薬又は治療薬は、抗がん剤、関節リウマチ薬、抗凝血薬、抗血管形成薬、アポトーシス薬、骨粗しょう症薬、ステロイド、抗炎症薬及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記診断薬又は治療薬は、メトトレキセートまたはパミドロネートを含む請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記金属は、Tc−99m、Cu−60、Cu−61、Cu−62、Cu−67、In−111、Tl−201、Ga−67、Ga−68、As−72、Re−186、Re−188、Ho−166、Y−90、Sm−153、Sr−89、Gd−157、Bi−212、Bi−213及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記診断薬又は治療薬は、前記糖ペプチドの10%乃至60%の重量比で含まれる請求項1に記載の糖ペプチド。
- 前記配糖体は、血管内皮細胞を標的とし、かつ前記ペプチドは癌細胞を標的とする請求項1に記載の糖ペプチド。
- キトサンとポリ(グルタミン酸)と、前記キトサン又は前記ポリ(グルタミン)酸に結合される金属と、からなる糖ペプチドにおいて、
前記金属は放射性核種であり、
前記キトサン及びポリ(グルタミン酸)はアミド結合を介して共有結合される糖ペプチド。 - 前記キトサンはアルキルスルホン化キトサンを含む請求項13に記載の糖ペプチド。
- 前記キトサン又はポリ(グルタミン酸)と結合される診断薬又は治療薬を更に含む請求項13に記載の糖ペプチド。
- カルボジイミド及び酸性基活性化剤の存在下において配糖体とペプチドとを結合させて、前記配糖体と前記ペプチドとの間にアミド結合を形成する工程と、前記配糖体又は前記ペプチドに金属を結合させる工程と、を含む、糖ペプチドを生成する方法であって、前記配糖体がキトサンであり、前記ペプチドがポリ(グルタミン酸)であり、かつ前記金属が放射性核種である、方法。
- 前記配糖体又はペプチドと、前記診断薬又は治療薬との間にアミド又はエステル結合を形成する工程を更に含む請求項16に記載の方法。
- キレート化剤を、前記配糖体又はペプチドに結合させる工程を更に含む請求項16に記載の方法。
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