JP4397528B2 - 不斉触媒のためのキラルリガンド - Google Patents
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Description
【０００１】
(技術の分野)
本発明は、ホスフィンリガンドおよびその金属錯体および、不斉水素化法のための触媒としての該錯体の使用に関する。
【０００２】
(発明の背景)
不斉触媒トランスフォーメーションのために入手可能なキラルリガンドの数は急速に増大し続けているが、現在入手可能な触媒系の限界のために、多くの望ましい反応は未だ実用化されないままである。特に、触媒反応において高速および高エナンチオマー選択性の両方を達成することは、依然として大きな難題であり、費用効率のよい不斉触媒法の開発において主な障害となっている。
Burk, in Handbook of Chiral Chemicals. ed. Ager, Marcel Dekker, Inc., New York (1999), Chapter 18: 339-59およびそこに引用されている文献は、２,５-二置換ホスホラン基から成るリガンドが、不斉触媒水素化反応におけるエナンチオ選択性に関して重要な利点を提供し得ることを示す。不幸にも、最も高い選択性を示す触媒(例えば、ＤｕＰＨＯＳ-ＲｈおよびＢＰＥ-Ｒｈ)は、ある種の官能基(例えば、ケトン、妨害アルケンなど)の水素化において、低い触媒速度をしばしば示した。Burk and Gross, Tet. Lett. 35:9363(1994)は、より柔軟なリガンドのバックボーン(例えば、１,３-プロパノおよび１,１'-フェロセニル架橋)の導入により反応速度を加速することができるが、エナンチオ選択性は落ちることを報告する。
【０００３】
ＷＯ-Ａ-９８/０２４４５は、一般式１により定義されるキラルホスフィンリガンドまたはその反対のエナンチオマー(式中、Ｒはそれぞれ独立に、Ｒ１とＲ２の両方がＨではないという条件でＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルカリルであり、および、Ｘはリンに対して安定な結合を形成することができるいずれかの基である)を開示する。特に、ＷＯ-Ａ-９８/０２４４５は、式２(式中、Ｒ１＝Ｒ２である)のモノホスフェタンのロジウム錯体の、式３の５員環類似物と比較した場合の合成における有用性に注目している。
【０００４】
【化２】
【０００５】
(この出願において主張された優先日の後に公開された)ＷＯ-Ａ-９９/０２４４４は、環式ホスフィンの調製のための改良法を開示する。これは、第一ホスフィンとアルキル化剤の予め形成された混合物または反応生成物への強塩基の添加を含む。
【０００６】
(発明の概要)
本発明による新規リガンドは、式４:
【化３】
(式中、Ｒは直鎖または分枝鎖アルキルである)のビス(ジアルキルホスフェタノ)フェロセン(その反対のエナンチオマーを含む)である。意外にも、これらのビス(ジアルキルホスフェタノ)フェロセンが、不斉合成のための触媒の成分として格別の有用性を有することが見出されている。特に、それらの遷移金属錯体は、ある種のプロキラル基質の不斉水素化において、改良されたエナンチオマー選択性および触媒活性という点で、別の公知のキラルホスフィンリガンドの等価な錯体と比較した場合、優れた能力を与える。
【０００７】
(発明の記載)
本発明の好ましいリガンドは、Ｒが直鎖アルキル、例えば直鎖Ｃ１ - ４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであるもの、およびそのロジウム(Ｉ)錯体である。いずれの置換基もリガンドの機能に関して影響を持たないという条件で、「アルキル」が必ずしもＣおよびＨのみを含むものではないことが当業者には理解されるであろう。
本発明には、特に別の方法では促進条件が必要となるまたは、他のリガンドでは変換が全くまたはほとんど得られないような様々な基質に適用できる不斉水素化を含む。そのような基質の例は、Ｃ＝Ｃ結合を有するもの、例えば４置換アルケンおよびイタコン酸誘導体、例えばエステル(β-置換またはβ,β'-二置換)、Ｃ＝Ｏ結合を有するもの、例えばケトンおよびα-ケト酸および、Ｃ＝Ｎ結合を有するもの、例えばキラルヒドロキシルアミンおよびキラルアミンにそれぞれ変換され得るオキシムおよびイミンである。以下の実施例から明らかなように、本発明により水素化することができる基質の特定のクラスは、部分式Ｃ＝Ｃ(Ｃ＝Ｏ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏ、特にＣ＝Ｃ(ＣＯＯＨ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏを有する。
水素化反応は当業者に公知のまたは当業者により決定され得る条件下で行うことができる。例を以下に示す。
【０００８】
新規１,１'-ビス(ホスフェタノ)フェロセンは、公知の方法により、または、ＷＯ-Ａ-９９/０２４４４に一般に開示されているように調製してもよい。適当な反応物は、式:
【化４】
のものであり、アルキルリチウムの存在下、ＴＨＦ中で反応させてもよい。環式硫酸は、エナンチオマー的に純粋な１,３-ジオールから出発して調製することができる。これらのジオールは、Ｒｕ-ＢＩＮＡＰ触媒のような触媒が関与する、詳細に開示された方法を用いる１,３-ジケトンの不斉水素化により調製することができる。Noyori et al, JACS 110:629 (1988)を参照されたい。その後、ジオールをチオニルクロライドとの反応により１,３-ジオール環式硫酸へ変換し、次いでナトリウムペリオデートを用いるＲｕ-触媒酸化を行うことができる。環式硫酸と１,１'-ビス(ホスフィノ)フェロセンとの、ｓ-ＢｕＬｉのような強塩基の存在下での反応により所望のリガンド(４)を得る。不斉水素化における触媒として利用される、(４)のロジウム錯体は、[Ｒｈ(４)(ＣＯＤ)]ＢＦ４の形態であり、これは、Ｒｈ(ＣＯＤ)ａｃａｃのＣＯＤ(１,５-シクロオクタジエン)、ＨＢＦ４-ＯＥｔ２およびリガンド(４)との連続反応により調製する。
【０００９】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例１-５は、式(４)のリガンドの調製を開示する。実施例６-１０は、対応するロジウム錯体の調製を開示する。実施例１１-１５は、不斉水素化法のための触媒としての錯体の使用を開示し、他のキラルリガンドのロジウム錯体との比較を含む。これらの実施例の水素化条件は、個々の等式に示す(８０ｐｓｉ＝５５０ｋＰａ)。全ケースにおいて、ロジウム錯体は式[Ｒｈ(リガンド)(ＣＯＤ)]ＢＦ４(式中、リガンドはキラルジホスフィンリガンドである)のものである。リガンドは頭字語により次のように示す。:
Ｆｃ-４-Ｍｅ、Ｆｃ-４-Ｅｔ、Ｆｃ-４-Ｐｒ、Ｆｃ-４-ｉ-ＰｒおよびＦｃ-４-ｔ-Ｂｕは本発明のリガンド(４)であり、および、
Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔは、Burk and Gross、既出により開示される５員環のホスホラン環を含む(４)の類似体である。
ＢＩＮＡＰ、ｂｐｐｍ、ＤＩＰＡＭＰおよびＤｕＰＨＯＳの定義に関しては、Noyori, in Catalytic Asymmetric Synthesis, ed. Ojima, VCH Inc., New York (1993)を参照されたい。
ＰＨＡＮＥＰＨＯＳの定義に関しては、Pye et al., JACS 119:6207 (1997)を参照されたい。
【００１０】
一般法１ リガンド
５００ｍｌの三つ首フラスコに磁石の攪拌棒、滴下漏斗(中央の首に)、還流コンデンサー(バブラーを有する)および隔壁(三番目の首に)を装着した。このフラスコの中に窒素下で、８.４ｍｍｏｌの環式硫酸(cyclic sulphate)のＴＨＦ溶液(２５０ｍｌ)を作成した。フラスコを氷浴に浸し、毛細管を用いてそれに窒素を通気することにより溶媒を脱気した。滴下漏斗中に３５.２ｍｍｏｌのｓ-ＢｕＬｉのペンタン溶液(５０ｍＬ)を窒素下で調製した。溶媒の脱気の４５分後、２.０ｇ(８ｍｍｏｌ)の１,１'-ビス(ホスフィノ)フェロセンを、注射器を通してＴＨＦ溶液に添加した。次いで激しい攪拌を開始し、ｓ-ＢｕＬｉの希釈溶液を渦に滴下した。添加の終了時、反応を約３ｍＬのメタノールを添加することにより停止し、溶媒を真空中で除去した。残存物に水(約１５０ｍＬ)を添加し、次いでリガンドをペンタン(２×１００ｍＬ)中へ抽出した。乾燥させた、合わせた有機層から溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをメタノールからのさらなる再結晶により精製した。
【００１１】
実施例１
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジメチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅと呼ぶ)を一般法１により、３.００ｇの粗収量で調製した。約１５ｍＬのメタノールからの再結晶化により、０.８５ｇ(２７.５％)の黄色プレートを得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１６.０１。
【００１２】
実施例２
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジエチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔと呼ぶ)を一般法１により、３.２ｇの粗収量で調製した。３０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、１.０６ｇ(３０％)を非常に細い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１３.１０。
【００１３】
実施例３
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジ-ｎ-プロピル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｐｒと呼ぶ)を一般法１により、３.２ｇの粗収量で調製した。メタノールとエタノールの混合液からの再結晶化により、１.３４ｇ(３３％)を黄色固体として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１６.０４。
【００１４】
実施例４
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジイソプロピル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-ｉ-Ｐｒと呼ぶ)を一般法１により、４.０ｇの粗収量で調製した。２０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、２.８５ｇ(７１.５％)を非常に鋭い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ９.７４。
【００１５】
実施例５
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジ-ｔ-ブチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-ｔ-Ｂｕと呼ぶ)を一般法１により、３.４ｇの粗収量で調製した。５０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、１.１２ｇ(２５％)を非常に鋭い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ７.６３。
【００１６】
一般法２ Ｒｈ(Ｉ)-テトラフルオロボレート触媒
シュレンクフラスコ中に、窒素下で約０.５Ｎの１当量の[Ｒｈ(ＣＯＤ)ａｃａｃ]ＴＨＦ溶液を作成した。この溶液に、２当量の１,５-シクロオクタジエンを添加し、混合液が５０℃に温まったとき、１当量のＨＢＦ４-ＯＥｔ２を約１ＮのＴＨＦ溶液として滴下した。[Ｒｈ(ＣＯＤ)２]ＢＦ４のスラリーが形成され、これに１当量のリガンドの溶液を滴下した。[Ｒｈ(ＣＯＤ)２]ＢＦ４が徐々に溶解し、溶液の色が褐色から明るい赤橙に変化した。添加が完了したとき、混合液をさらに１０分間攪拌し続けた。次いでエーテルを、混合液が濁るまで攪拌溶液に滴下した。触媒が結晶化し始めたとき、触媒の沈殿を完了するためにさらにエーテルを反応混合液に添加した。生成物を窒素下で濾過して分散し、ＴＨＦ/エーテル６:４ｖ:ｖの混合液を用いて、濾液が無色になるまで洗浄し、濾過した固体を次いで真空中で重量が一定となるまで乾燥させた。
【００１７】
実施例６
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、０.５ｇのリガンドから０.５７ｇ(６４.３％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ６１.４６(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６.５Ｈｚ)。
【００１８】
実施例７
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、０.６ｇのリガンドから０.９０ｇ(８９％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ７２.１５(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６Ｈｚ)。
【００１９】
実施例８
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｐｒ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.１ｇのリガンドから０.４０ｇ(２１％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ):δ５３.２７(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６Ｈｚ)。
【００２０】
実施例９
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-ｉ-Ｐｒ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.０ｇのリガンドから１.３５ｇ(８４％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ):δ４３.８６(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４５.６Ｈｚ)。
【００２１】
実施例１０
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-ｔ-Ｂｕ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.１２ｇのリガンドから０.９２ｇ(５３％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,１６２ＭＨｚ):δ３８.２７(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４１Ｈｚ)。
【００２２】
実施例１１ α-アセトアミドシナミン酸の水素化
【化５】
【００２３】
【表１】
表１
【００２４】
表１に示すように、リガンド(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅおよび(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔ(エントリー１および３)を含むロジウム錯体は、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-５-Ｍｅおよび(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-５-Ｅｔ(エントリー２および４)を含むものと比較して、この方法に関して優れたエナンチオ選択性を与えた。
【００２５】
実施例１２ ジメチルイタコネートの水素化
【化６】
【００２６】
【表２】
表２
【００２７】
表２は本発明のリガンド、特にＦｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒ(エントリー２-３)がこのトランスフォーメーションに非常に有効であり、Ｅｔ-ＤｕＰＨＯＳ(エントリー７)を用いて達成されるものに匹敵するエナンチオマー選択性を有する生成物が得られることを示す。全ての他のリガンドは性能が劣った。新規リガンド、特にｎ-アルキル変種および構造類似体、Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔ(エントリー５-６)を用いて達成された結果の間に著しい違いが認められる。５員環から４員のリンへテロ環への変化における選択性のそのような有意な増加の理由は明らかではないが、ホスフェタンリガンドにより与えられる利点は明らかである。
【００２８】
実施例１３ 反転イタコネートエステルの水素化
【化７】
【００２９】
【表３】
表３
【００３０】
表３は、「反転」イタコネート(５)の不斉水素化から得られる結果を示す。「反転」の用語は、イタコネートの保護パターンを言い、一般的なストッブ誘導イタコネートに対するエステル/酸保護の反転を意味する。ＤｕＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰおよびｂｐｐｍリガンドのロジウム錯体は、触媒効率およびエナンチオ選択性の両方に関して不充分であることを認めることができる(エントリー１-４)。これをさらに試験する手段として、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳリガンドのロジウム触媒は、ｅｅ'ｓは低かったが、許容される速度を示した(エントリー５)。同様に、Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔリガンドを有する触媒は非常に反応性があったが、エナンチオ選択性に関しては不充分にしか機能しなかった(エントリー９-１０)。新規リガンドに基づく触媒、特にＦｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒはこの方法において非常に有効であった(エントリー６-８)。
【００３１】
実施例１４ β-置換反転イタコネートエステルの水素化
【化８】
【００３２】
【表４】
表４
【００３３】
表４は、β-置換反転イタコネートエステル(６)の水素化からの結果を示す。Ｆｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒリガンドのロジウム錯体は、良好な基質変換で高度にエナンチオ選択的な水素化を促進することが見出された(エントリー１-２)。対照的に、ｂｐｐｍ触媒は完全に不活性であった(エントリー３)。
【００３４】
実施例１５ β-置換反転イタコネートアミドの水素化
【化９】
タイプ(８)のアミドスクシネート誘導体は、様々な重要な薬物候補の構築のための多用途のペプチド類似物の中間体として利用されてきたので、この方法を研究した。式(７)により表される基質は、「反転」-保護イタコネートのもう一つのクラスである。
結果を表５-７に示す。特定基質(９)および(１０)に関して、表５および６により広範囲の別のリガンドのロジウム錯体とのＦｃ-４-Ｅｔのロジウム錯体の性能を比較する。新規Ｆｃ-４-Ｅｔ触媒は、速度およびエナンチオ選択性の両方に関して明らかに優れていた。表７の結果により示されるように、この触媒により基質に広範囲のβ-置換基が提供され得、各場合において、迅速な基質転換および高いエナンチオ選択性が認められた。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
【表５】
表５
【００３７】
【化１１】
【００３８】
【表６】
表６
【００３９】
【化１２】
【００４０】
【表７】
表７
(ｔは全変換までの時間を表す。)
(技術の分野)
本発明は、ホスフィンリガンドおよびその金属錯体および、不斉水素化法のための触媒としての該錯体の使用に関する。
【０００２】
(発明の背景)
不斉触媒トランスフォーメーションのために入手可能なキラルリガンドの数は急速に増大し続けているが、現在入手可能な触媒系の限界のために、多くの望ましい反応は未だ実用化されないままである。特に、触媒反応において高速および高エナンチオマー選択性の両方を達成することは、依然として大きな難題であり、費用効率のよい不斉触媒法の開発において主な障害となっている。
Burk, in Handbook of Chiral Chemicals. ed. Ager, Marcel Dekker, Inc., New York (1999), Chapter 18: 339-59およびそこに引用されている文献は、２,５-二置換ホスホラン基から成るリガンドが、不斉触媒水素化反応におけるエナンチオ選択性に関して重要な利点を提供し得ることを示す。不幸にも、最も高い選択性を示す触媒(例えば、ＤｕＰＨＯＳ-ＲｈおよびＢＰＥ-Ｒｈ)は、ある種の官能基(例えば、ケトン、妨害アルケンなど)の水素化において、低い触媒速度をしばしば示した。Burk and Gross, Tet. Lett. 35:9363(1994)は、より柔軟なリガンドのバックボーン(例えば、１,３-プロパノおよび１,１'-フェロセニル架橋)の導入により反応速度を加速することができるが、エナンチオ選択性は落ちることを報告する。
【０００３】
ＷＯ-Ａ-９８/０２４４５は、一般式１により定義されるキラルホスフィンリガンドまたはその反対のエナンチオマー(式中、Ｒはそれぞれ独立に、Ｒ１とＲ２の両方がＨではないという条件でＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルカリルであり、および、Ｘはリンに対して安定な結合を形成することができるいずれかの基である)を開示する。特に、ＷＯ-Ａ-９８/０２４４５は、式２(式中、Ｒ１＝Ｒ２である)のモノホスフェタンのロジウム錯体の、式３の５員環類似物と比較した場合の合成における有用性に注目している。
【０００４】
【化２】
(この出願において主張された優先日の後に公開された)ＷＯ-Ａ-９９/０２４４４は、環式ホスフィンの調製のための改良法を開示する。これは、第一ホスフィンとアルキル化剤の予め形成された混合物または反応生成物への強塩基の添加を含む。
【０００６】
(発明の概要)
本発明による新規リガンドは、式４:
【化３】
【０００７】
(発明の記載)
本発明の好ましいリガンドは、Ｒが直鎖アルキル、例えば直鎖Ｃ１ - ４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであるもの、およびそのロジウム(Ｉ)錯体である。いずれの置換基もリガンドの機能に関して影響を持たないという条件で、「アルキル」が必ずしもＣおよびＨのみを含むものではないことが当業者には理解されるであろう。
本発明には、特に別の方法では促進条件が必要となるまたは、他のリガンドでは変換が全くまたはほとんど得られないような様々な基質に適用できる不斉水素化を含む。そのような基質の例は、Ｃ＝Ｃ結合を有するもの、例えば４置換アルケンおよびイタコン酸誘導体、例えばエステル(β-置換またはβ,β'-二置換)、Ｃ＝Ｏ結合を有するもの、例えばケトンおよびα-ケト酸および、Ｃ＝Ｎ結合を有するもの、例えばキラルヒドロキシルアミンおよびキラルアミンにそれぞれ変換され得るオキシムおよびイミンである。以下の実施例から明らかなように、本発明により水素化することができる基質の特定のクラスは、部分式Ｃ＝Ｃ(Ｃ＝Ｏ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏ、特にＣ＝Ｃ(ＣＯＯＨ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏを有する。
水素化反応は当業者に公知のまたは当業者により決定され得る条件下で行うことができる。例を以下に示す。
【０００８】
新規１,１'-ビス(ホスフェタノ)フェロセンは、公知の方法により、または、ＷＯ-Ａ-９９/０２４４４に一般に開示されているように調製してもよい。適当な反応物は、式:
【化４】
【０００９】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例１-５は、式(４)のリガンドの調製を開示する。実施例６-１０は、対応するロジウム錯体の調製を開示する。実施例１１-１５は、不斉水素化法のための触媒としての錯体の使用を開示し、他のキラルリガンドのロジウム錯体との比較を含む。これらの実施例の水素化条件は、個々の等式に示す(８０ｐｓｉ＝５５０ｋＰａ)。全ケースにおいて、ロジウム錯体は式[Ｒｈ(リガンド)(ＣＯＤ)]ＢＦ４(式中、リガンドはキラルジホスフィンリガンドである)のものである。リガンドは頭字語により次のように示す。:
Ｆｃ-４-Ｍｅ、Ｆｃ-４-Ｅｔ、Ｆｃ-４-Ｐｒ、Ｆｃ-４-ｉ-ＰｒおよびＦｃ-４-ｔ-Ｂｕは本発明のリガンド(４)であり、および、
Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔは、Burk and Gross、既出により開示される５員環のホスホラン環を含む(４)の類似体である。
ＢＩＮＡＰ、ｂｐｐｍ、ＤＩＰＡＭＰおよびＤｕＰＨＯＳの定義に関しては、Noyori, in Catalytic Asymmetric Synthesis, ed. Ojima, VCH Inc., New York (1993)を参照されたい。
ＰＨＡＮＥＰＨＯＳの定義に関しては、Pye et al., JACS 119:6207 (1997)を参照されたい。
【００１０】
一般法１ リガンド
５００ｍｌの三つ首フラスコに磁石の攪拌棒、滴下漏斗(中央の首に)、還流コンデンサー(バブラーを有する)および隔壁(三番目の首に)を装着した。このフラスコの中に窒素下で、８.４ｍｍｏｌの環式硫酸(cyclic sulphate)のＴＨＦ溶液(２５０ｍｌ)を作成した。フラスコを氷浴に浸し、毛細管を用いてそれに窒素を通気することにより溶媒を脱気した。滴下漏斗中に３５.２ｍｍｏｌのｓ-ＢｕＬｉのペンタン溶液(５０ｍＬ)を窒素下で調製した。溶媒の脱気の４５分後、２.０ｇ(８ｍｍｏｌ)の１,１'-ビス(ホスフィノ)フェロセンを、注射器を通してＴＨＦ溶液に添加した。次いで激しい攪拌を開始し、ｓ-ＢｕＬｉの希釈溶液を渦に滴下した。添加の終了時、反応を約３ｍＬのメタノールを添加することにより停止し、溶媒を真空中で除去した。残存物に水(約１５０ｍＬ)を添加し、次いでリガンドをペンタン(２×１００ｍＬ)中へ抽出した。乾燥させた、合わせた有機層から溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをメタノールからのさらなる再結晶により精製した。
【００１１】
実施例１
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジメチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅと呼ぶ)を一般法１により、３.００ｇの粗収量で調製した。約１５ｍＬのメタノールからの再結晶化により、０.８５ｇ(２７.５％)の黄色プレートを得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１６.０１。
【００１２】
実施例２
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジエチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔと呼ぶ)を一般法１により、３.２ｇの粗収量で調製した。３０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、１.０６ｇ(３０％)を非常に細い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１３.１０。
【００１３】
実施例３
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジ-ｎ-プロピル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｐｒと呼ぶ)を一般法１により、３.２ｇの粗収量で調製した。メタノールとエタノールの混合液からの再結晶化により、１.３４ｇ(３３％)を黄色固体として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ１６.０４。
【００１４】
実施例４
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジイソプロピル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-ｉ-Ｐｒと呼ぶ)を一般法１により、４.０ｇの粗収量で調製した。２０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、２.８５ｇ(７１.５％)を非常に鋭い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ９.７４。
【００１５】
実施例５
１,１'-ビス((２Ｒ,４Ｒ)-２,４-ジ-ｔ-ブチル-ホスフェタノ)フェロセン(本明細書中、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-ｔ-Ｂｕと呼ぶ)を一般法１により、３.４ｇの粗収量で調製した。５０ｍＬのメタノールからの再結晶化により、１.１２ｇ(２５％)を非常に鋭い黄色針晶として得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ７.６３。
【００１６】
一般法２ Ｒｈ(Ｉ)-テトラフルオロボレート触媒
シュレンクフラスコ中に、窒素下で約０.５Ｎの１当量の[Ｒｈ(ＣＯＤ)ａｃａｃ]ＴＨＦ溶液を作成した。この溶液に、２当量の１,５-シクロオクタジエンを添加し、混合液が５０℃に温まったとき、１当量のＨＢＦ４-ＯＥｔ２を約１ＮのＴＨＦ溶液として滴下した。[Ｒｈ(ＣＯＤ)２]ＢＦ４のスラリーが形成され、これに１当量のリガンドの溶液を滴下した。[Ｒｈ(ＣＯＤ)２]ＢＦ４が徐々に溶解し、溶液の色が褐色から明るい赤橙に変化した。添加が完了したとき、混合液をさらに１０分間攪拌し続けた。次いでエーテルを、混合液が濁るまで攪拌溶液に滴下した。触媒が結晶化し始めたとき、触媒の沈殿を完了するためにさらにエーテルを反応混合液に添加した。生成物を窒素下で濾過して分散し、ＴＨＦ/エーテル６:４ｖ:ｖの混合液を用いて、濾液が無色になるまで洗浄し、濾過した固体を次いで真空中で重量が一定となるまで乾燥させた。
【００１７】
実施例６
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、０.５ｇのリガンドから０.５７ｇ(６４.３％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ６１.４６(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６.５Ｈｚ)。
【００１８】
実施例７
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、０.６ｇのリガンドから０.９０ｇ(８９％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ)δ７２.１５(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６Ｈｚ)。
【００１９】
実施例８
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｐｒ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.１ｇのリガンドから０.４０ｇ(２１％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ):δ５３.２７(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４６Ｈｚ)。
【００２０】
実施例９
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-ｉ-Ｐｒ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.０ｇのリガンドから１.３５ｇ(８４％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１６２ＭＨｚ):δ４３.８６(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４５.６Ｈｚ)。
【００２１】
実施例１０
[(２Ｒ,４Ｒ)-Ｆｃ-４-ｔ-Ｂｕ]-(１,５-シクロオクタジエン)-ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを一般法２により、１.１２ｇのリガンドから０.９２ｇ(５３％)の収量で得た。３１Ｐ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,１６２ＭＨｚ):δ３８.２７(ｄ,ＪＰ , Ｒｈ＝１４１Ｈｚ)。
【００２２】
実施例１１ α-アセトアミドシナミン酸の水素化
【化５】
【表１】
表１
表１に示すように、リガンド(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｍｅおよび(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-４-Ｅｔ(エントリー１および３)を含むロジウム錯体は、(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-５-Ｍｅおよび(Ｒ,Ｒ)-Ｆｃ-５-Ｅｔ(エントリー２および４)を含むものと比較して、この方法に関して優れたエナンチオ選択性を与えた。
【００２５】
実施例１２ ジメチルイタコネートの水素化
【化６】
【表２】
表２
表２は本発明のリガンド、特にＦｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒ(エントリー２-３)がこのトランスフォーメーションに非常に有効であり、Ｅｔ-ＤｕＰＨＯＳ(エントリー７)を用いて達成されるものに匹敵するエナンチオマー選択性を有する生成物が得られることを示す。全ての他のリガンドは性能が劣った。新規リガンド、特にｎ-アルキル変種および構造類似体、Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔ(エントリー５-６)を用いて達成された結果の間に著しい違いが認められる。５員環から４員のリンへテロ環への変化における選択性のそのような有意な増加の理由は明らかではないが、ホスフェタンリガンドにより与えられる利点は明らかである。
【００２８】
実施例１３ 反転イタコネートエステルの水素化
【化７】
【表３】
表３
表３は、「反転」イタコネート(５)の不斉水素化から得られる結果を示す。「反転」の用語は、イタコネートの保護パターンを言い、一般的なストッブ誘導イタコネートに対するエステル/酸保護の反転を意味する。ＤｕＰＨＯＳ、ＤＩＰＡＭＰおよびｂｐｐｍリガンドのロジウム錯体は、触媒効率およびエナンチオ選択性の両方に関して不充分であることを認めることができる(エントリー１-４)。これをさらに試験する手段として、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳリガンドのロジウム触媒は、ｅｅ'ｓは低かったが、許容される速度を示した(エントリー５)。同様に、Ｆｃ-５-ＭｅおよびＦｃ-５-Ｅｔリガンドを有する触媒は非常に反応性があったが、エナンチオ選択性に関しては不充分にしか機能しなかった(エントリー９-１０)。新規リガンドに基づく触媒、特にＦｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒはこの方法において非常に有効であった(エントリー６-８)。
【００３１】
実施例１４ β-置換反転イタコネートエステルの水素化
【化８】
【表４】
表４
表４は、β-置換反転イタコネートエステル(６)の水素化からの結果を示す。Ｆｃ-４-ＥｔおよびＦｃ-４-Ｐｒリガンドのロジウム錯体は、良好な基質変換で高度にエナンチオ選択的な水素化を促進することが見出された(エントリー１-２)。対照的に、ｂｐｐｍ触媒は完全に不活性であった(エントリー３)。
【００３４】
実施例１５ β-置換反転イタコネートアミドの水素化
【化９】
結果を表５-７に示す。特定基質(９)および(１０)に関して、表５および６により広範囲の別のリガンドのロジウム錯体とのＦｃ-４-Ｅｔのロジウム錯体の性能を比較する。新規Ｆｃ-４-Ｅｔ触媒は、速度およびエナンチオ選択性の両方に関して明らかに優れていた。表７の結果により示されるように、この触媒により基質に広範囲のβ-置換基が提供され得、各場合において、迅速な基質転換および高いエナンチオ選択性が認められた。
【００３５】
【化１０】
【表５】
表５
【化１１】
【表６】
表６
【化１２】
【表７】
表７
Claims (8)
- エナンチオマーに富む式４:
- Ｒが直鎖のＣ１ - ４アルキルである請求項１記載の化合物。
- Ｒがメチルまたはエチルである請求項２記載の化合物。
- リガンドとして請求項１〜３のいずれか一項に記載の式４の化合物を含む、遷移金属錯体。
- 錯体が[Ｒｈ(４)(ＣＯＤ)]ＢＦ ４ であって、ここで（４）は、請求項１における式（４）を表し、ＣＯＤは１,５-シクロオクタジエンを表している、請求項４記載の錯体。
- 触媒としての請求項４または５記載の錯体の存在下で行う、基質の立体選択的水素化のための方法。
- 基質が部分式Ｃ＝Ｃ(Ｃ＝Ｏ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏを有する請求項６記載の方法。
- 基質が部分式Ｃ＝Ｃ(ＣＯＯＨ)-Ｃ-Ｃ＝Ｏを有する請求項６記載の方法。
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