JP4388444B2 - 新規カルニチン誘導体及びその用途 - Google Patents
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BIOINDUSTRY、8巻、346頁、1991年 European Respiratory Journal 4(4):407-414(1991) Bone 10(6):409-413(1989) J.Biol.Chem.271(17)9875-9878(1996)
また抽出液をろ過又は遠心分離して不溶物を除去し、次いで通常の濃縮手段、例えば減圧濃縮等して濃縮抽出エキスとして得ることもできる。
またエステル化反応による有機合成の方法としては市販されているEDC[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride]等を用い、加熱反応によって容易にエステル化できる。
剤、散剤、軟膏剤、貼付剤、注射剤、坐剤、入浴剤等の剤形が挙げられ、またゲル、クリーム、スプレー剤、貼付剤、ローション、パック類、乳液、パウダー及び入浴剤等の剤形が挙げられる。
等の医薬組成物の1日当たりの投与量としては、通常経口投与では、総量として0.01〜50gが好ましく、特に好ましくは0.1〜10gである。非経口投与では、0.1〜5gが好ましい。0.01g未満では本発明の効果が達成できない場合があり、50gを超えて投与してもその投与量に見合った効果が得られない場合がある。
Minimum Essential Medium(大日本製薬社製、10-101)10.6gにそれぞれ終濃度として1%(V/V)Non Essential Amino Acid(大日本製薬社製、16-810)、1m mol/Lピルビン酸ナトリウム(大日本製薬社製、16-820)、1.2%(W/V)炭酸水素ナトリウム、蒸留水を加えて1Lとした後、炭酸ガスを吹き込んでpHを約7にした(以下、MEM培地と略記する)。
FBS(Irvine Scientific社製)を56℃で30分間加熱処理した。
正常ヒト線維芽細胞株[デトロイト551株(ATCC CCL 110)]の細胞数を10%(V/V)の非働化FBSを含むMEM培地にて2×105個/mLに調整し、225cm2のフラスコに50mL入れ、3日間培養しコンフルエント状態にした。その後ヒアルロン酸の前駆体であるトリチウムグルコサミン(American Radiolabeled Chemicals Inc.社製)を培養系に添加し(10μCi/mL)、更に3日間培養した後、培養液からトリチウムラベルされたヒアルロン酸をUnderhillらの方法(J.Cell Biology,82巻,475頁,1979年)によって精製し、更にゲルろ過カラムにより分子量100万以上の高分子トリチウムヒアルロン酸(比放射活性,0.1μCi/μg)を調製した。これを細胞培養系への添加用高分子トリチウムヒアルロン酸とした。
正常ヒト線維芽細胞株[デトロイト551株(ATCC CCL 110)]の細胞数を10%(V/V)の非働化FBSを含むMEM培地にて1.5×105個/mLに調整し、12穴プレート(ファルコン社製)に0.8mLずつ播種し、95%(V/V)空気-5%(V/V)炭酸ガスの雰囲気下、37℃で3日間静置培養し、更にMEM培地のみに培地交換し、1日間培養した。その後、高分子トリチウムヒアルロン酸を含む(14,000DPM/mL、10μg/mL)MEM培地を調製し、培地交換をし、3日間培養を行った。
培養終了後、培養液を回収し、100℃で5分間加熱処理を行った後、培地1mLをセファロースCL-2Bカラム(内径1cm,長さ60cm)にアプライし以下の条件でゲルろ過を行った。
流速:0.6mL/min
分画:4mL/1Fraction
分画総数:25
更に分子量10万以下のヒアルロン酸が溶出するフラクション10〜25の16本を集め、[3H]放射活性を測定し分解したヒアルロン酸の量を求めた。
ヒアルロン酸分解促進率(倍)=(B/A)
A=基剤(DMSO)添加時のヒアルロン酸分解量
B=薬剤添加によるヒアルロン酸分解量
シロヌメリイグチ子実体(17.1kg)を95%EtOH、100%アセトンで順次抽出を行った。得られた抽出物をCHCl3、EtOAcで順次溶媒分画を行い、CHCl3層を36.1g、EtOAc層を2.2g、そして水層を253.4g得た。この3層の内、水層をシリカゲルカラム(silica gel 60N)に供し、CHCl3:MeOH:H2O = 5.5:4:0.5、4.5:4.5:1、3.5:5.5:1、0:10:0、0:8:2、0:5:5、0:0:10で順次溶出し、全13画分を得た。画分10(6.5g)をHPLC(Fluofix INW225;1%MeOH、Polyamine II;75% MeCN、Wakosil-II 5C18HG;1%MeOH)で精製を行い化合物A(1.3mg)を得た。
Methyl(R)-3-hydoroxy-2-methylpropionate(500mL)を1mol/L KOH(5mL)中で48時間攪拌後、1mol/L HClで中和し、MeOHに溶解させフィルターろ過した。ろ液をエバポレイトし、(R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acidを566.5mg得た。得られた(R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid(253.4mg)をDMSOに溶解し、(R)-carnitine(230.0mg)、EDC[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride](223.5mg)を加えた。80℃で24時間反応後、凍結乾燥した。凍結乾燥後、残渣をHPLC(Wakosil-II 5C18HG、1%MeOH)に供し、(R)-3'-hydroxy-2'-methylpropionyl-(R)-carnitineを1.3mg得た。
Methyl(S)-3-hydoroxy-2-methylpropionate(500mL)を1mol/L KOH(5mL)中で48時間攪拌後、1mol/L HClで中和し、MeOHに溶解させフィルターろ過した。ろ液をエバポレイトし、(S)-3-hydroxy-2-methylpropionic acidを598.4mg得た。得られた(S)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid(315.4mg)をDMSOに溶解し、(S)-carnitine(255.0mg)、EDC(254.5mg)を加えた。80℃で24時間反応後、凍結乾燥した。凍結乾燥後、残渣をHPLC(Wakosil-II 5C18HG、1%MeOH)に供し、(S)-3'-hydroxy-2'-methylpropionyl-(R)-carnitineを1.8mg得た。
実施例1で得た化合物A[(R)-3'-hydroxy-2'-methylpropionyl-(R)-carnitine]、比較例1で得たカルニチン誘導体異性体[(S)-3'-hydroxy-2'-methylpropionyl-(R)-carnitine]、(R)-carnitine(比較例2)、(R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid(比較例3)をDMSOに溶解し培養系に添加した。
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