JP4376971B2 - Cftrチャネルアクチベーター化合物及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
上皮細胞では、水及び電解質の輸送はイオンK+、Na+及びCl-に対する膜の透過性の上昇に結びついている。これらの運動は、イオンチャネル、すなわち、イオンの受動拡散を可能とする膜の内に組み込まれた特殊化タンパク質の活性に連動している。分子電気生理学の技術(パッチクランプ法)により、イオンチャネルの開放と閉鎖の単位レベルでの記録が可能になり、そして経上皮イオン輸送、これらの調節及びこれらの病的調節不全の研究が可能になる。
上皮細胞の生理学に関連する多くの病態の中で、関与するタンパク質が塩化物チャネルのCFTRチャネル(「嚢胞性線維症経膜コンダクタンス調節物質(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)」を意味する)である範囲で、嚢胞性線維症もイオンチャネルの病理と見なされる。ムコビシドーシス(Mucoviscidosis)、すなわちアングロサクソン語で嚢胞性線維症(CF)は、コーカサス人種で最も普通の劣性常染色体遺伝子病である。米国及びヨーロッパ諸国の大部分では、CF遺伝子の保因者の出現率は、1/20〜1/30である。嚢胞性線維症は、ヒト臓器の外分泌腺に影響を与える。CFTRタンパク質の主要な発現部位は、膵臓外分泌腺、肺、汗腺、腸及び心臓組織である。この疾患に払われる配慮が、正常上皮細胞の分泌機構の理解に非常に重要であった。腸、膵臓又は肺の外分泌腺の上皮細胞は、これらの臓器への塩と水の輸送を制御している。嚢胞性線維症の場合には、CF遺伝子の突然変異がCFTRチャネルの性質と機能を変化させる。そして電解質の輸送が異常になって、慢性肺閉塞性障害、膵不全、細菌性肺症状、異常濃縮汗分泌(abnormally concentrated sudoriparous secretion)及び男性不妊症に至る。分泌不全は、細胞の頂端膜に位置する塩化物イオンに対する選択的イオンチャネル(CFTRチャネル)の機能性、及びサイクリックAMP経路により制御される活性に関連している。
タンパク質CFTRは、5つのフィールド(Riordan et al.,1989)、それぞれ6つのアルファーらせん(それぞれ21〜22アミノ酸を含む、1〜12と番号付けされたもの)を有する2つの膜貫通セグメント、2つのヌクレオチド結合フィールド(NBF1及び2)及び大きな親水性調節フィールド(フィールドR)に分割される、分子量170kDの1,480アミノ酸の糖タンパク質である。タンパク質CFTRは、その分子構造から、膜輸送体(ATP結合カセット(ATP-binding cassette)を意味するABC)のファミリーに属する。
ABC輸送体は、進化において高度に保存されている膜タンパク質のファミリーを構成する。これらは、細胞膜を通る種々の基質の移動に関係する。しかし、原核生物では幾つかの輸送体/基質の対が明らかにされているのに、この情報は真核細胞では少ない。哺乳動物では、ABS輸送体の大部分は病理に関連している。嚢胞性線維症に関係するタンパク質CFTR、抗腫瘍性細胞毒性薬の拒絶に関係する糖タンパク質P(MDR:多剤耐性)、及びマクロファージによるアポトーシス体のエンドサイトーシスにおいて本質的な役割を演じることが最近報告されたタンパク質ABC1に言及することができる。CFTRは、経上皮塩化物の輸送及び粘膜区画の水分補給を制御し、その一方でMDRのアイソフォームの1つは、ホスファチジルコリンの移動に関係している。2×6個の膜貫通セグメント構造を有するこれらの3つのABCタンパク質は、ヌクレオチドを結合して加水分解する2つのフィールド(NBF)と調節フィールドを有する。CFTRの調節が特に研究されている。
2つの複雑なプロセスが、CFTRチャネルの活性を制御する:キナーゼタンパク質によるフィールドRのリン酸化及び2つのNBFフィールドへのATPの結合(及び恐らく加水分解)。CFTRチャネルの脱リン酸化は、その閉鎖までのチャネルの活性の消失を引き起こす(Tabcharani et al.,1991,Becq et al.,1993a,Becq et al.,1994)。更に、CFTRチャネルは、チャネルの活性とリン酸化の状態を制御する膜ホスファターゼに結合している(Becq et al.,1993b,Becq et al.,1994)。
タンパク質CFTRをコードする遺伝子は、分子クローニングにより単離され、染色体7上で同定された(Kerem et al.,1989,Riordan et al.,1989)。遺伝子の同定及びその嚢胞性線維症への関わりは、CF患者に由来するCF遺伝子のコード領域(エキソン10)内の3つの塩基対の欠失の位置により確認された。この突然変異は、NBF1内のタンパク質の508位のフェニルアラニンの欠失(ΔF508)に対応する。この突然変異の出現頻度は、遺伝子解析で平均70%である(Tsui & Buchwald,1991)。突然変異遺伝子(ΔF508)の転写により産生する異常タンパク質が、侵された上皮細胞の塩化物の輸送においてもはやその機能を確保することができないため、この突然変異の結果は劇的である。cAMPによる外分泌腺の上皮細胞の刺激後、塩化物の流動が存在しないことは、CF遺伝子の異常、そして特に突然変異(ΔF508)の存在を証明する主要な特徴である。今までにCF遺伝子上に300以上の突然変異が同定されている。最高密度の突然変異は、2つのヌクレオチド結合フィールドで見い出される。突然変異(ΔF508)は、70%の症例で見い出され、そして50%の患者はこの突然変異についてホモ接合である。7つの他の顕著な突然変異は、1%を超える発生率で存在する。突然変異G551Dは、アスパラギン酸(D)によるタンパク質の551位のグリシン残基(G)の置換に対応する。この突然変異を有する患者は、膵不全及び重篤な肺障害を伴う重篤な病態を呈する(Cutting et al.,1990)。この突然変異を観察する発生率は、あるCF集団では3〜5%に達する。ΔF508欠失とは対照的に、突然変異G551Dを含むタンパク質CFTRは、成熟しており、膜に組み込まれる(Gregory et al.,1991)。しかし、この突然変異は膜の不透過性を引き起こし、cAMP経路の刺激はこの変異体の発現に関係するチャネルを開放しない(Gregory et al.,1991,Becq et al.,1994)。
R117H、R334W及びR347Pのような他の突然変異は、順に0.8、0.4及び0.5%の低い発生率で出現し、そしてあまり重篤でない病態に関係している(Sheppard et al.,1993)。これら3つの変異体の発現は、膜内への挿入と調和した、成熟したグリコシル化型のタンパク質を発生させる。
しかし、この3つの変異体は、チャネルの開放によりAMP経路の刺激に応答することができる。流動の大きさ、単位コンダクタンス及び3つの変異体のそれぞれに関係するチャネルの開放の確率は、正常CFTRチャネルに対して修飾されている(Sheppard et al.,1993,Becq et al.,1994)。しかし、キナーゼ/ホスファターゼによる調節は、変異体G551D及びΔF508を含むこれらの種々の変異体については正常であるようである(Becq et al.,1994)。
そしてこれらの観察は、G551D及びΔF508を含む多数のCFTR変異体を薬理学的に活性化することが可能であることを示す。嚢胞性線維症に侵された上皮細胞の膜内ではタンパク質ΔF508の指令の欠乏にも関わらず、幾つかのチームは、このタンパク質が膜内で機能的に存在しうることを証明した(Dalemans et al.,1991,Drumm et al.,1991,Becq et al.,1994)。したがって治療の成功の機会を最適化するためのCFTRチャネル開放のための方策を開発すること、またこれが必要でない場合(ΔF508以外の突然変異)に遺伝子治療を置換することも必要かつ非常に重要であると考えられる。
嚢胞性線維症の遺伝学及びタンパク質CFTRの生物学と生化学における進歩にも関わらず、CFTRチャネルのオープナーの薬理学はさほど発展していない。現在3つのファミリーの分子が、CFTRチャネルのアクチベーター又はオープナーとしてのこれらの性質について提唱されている:フェニルイミダゾチアゾール(レバミゾール及びブロモテトラミゾール)、ベンズイミダゾロン(NS004)及びキサンチン(IBMX、テオフィリン…)。
1)フェニルイミダゾチアゾール(レバミゾール及びブロモテトラミゾール)
最近レバミゾールとブロモテトラミゾールは、膜ホスファターゼを阻害することにより、CFTRチャネルの活性及びリン酸化のレベルの制御が可能であることが証明された(Becq et al.,1994)。これらの化合物は、用量依存的にCFTRチャネルを開放し(Becq et al.,1996)、疾患の出所で突然変異を有するCFTRチャネルに作用する(Becq et al.,1994)。これらのアクチベーターの作用の様式は未だ判然としない。これらの分子は、cAMP又は細胞内カルシウムの従来の経路により作用するものではない。ブロモテトラミゾールファミリーの化合物は既に治療に使用されており(Grem,1990)、そしてレバミゾールはある種の肺治療に使用されている(Van Eygen et al.,1976,Dils,1979)。後者の性質は、臨床試験を開始するためのある種の利点を示している。しかし、これらの分子は全ての細胞で作用できるとは考えられない。腸細胞は応答が悪く、アフリカツメガエル卵母細胞では発現後CFTRの開放を開始させることができない。更には、突然変異G551D/G551Dを有するトランスジェニックマウスモデルでは、ブロモテトラミゾールは期待されるアクチベーター効果を持たない。したがってこれらの分子の効果は限定されていると考えられる。
2)ベンズイミダゾロン(NS004)
Gribkoff et al.,1994は、最近NS004(イミダゾール核から誘導される化合物(ベンズイミダゾロン))が、レバミゾールと同様にある条件下では(CFTRがリン酸化されていないならば)チャネルを開放することができることを証明した。しかし、ベンズイミダゾロンはまた、多くのカリウムチャネルのアクチベーターでもあり(Olesen et al.,1994)、その結果CFTRにさほど特異的ではない。
3)キサンチン(IBMX、テオフィリン…)
IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン)のようなキサンチンはCFTRアクチベーターである。その作用機構は、未だほとんど知られておらず、幾つかの可能性が存在する。細胞内ホスホジエステラーゼ(cAMPの分解酵素)を阻害することにより、キサンチンはcAMPのレベルを上昇させることができ、このためCFTRを活性化することができる。CFTRのヌクレオチド結合フィールド(NBF)へのキサンチンの結合のような、他の可能性が現在提唱されている。
本発明の目的は、今までに報告されているCFTRチャネルアクチベーターよりもCFTRに対して特異的な、CFTRチャネルアクチベーター化合物を提供することである。
これに関連して、本発明の目的は、ヒト又は動物の上皮細胞における、特に塩化物の経膜イオン流の障害に関係する病理の治療のための新しい医薬を提供することである。
本発明の目的は、更に特定して、嚢胞性線維症の治療、細胞毒性薬(特に抗腫瘍薬)の拒絶の予防、又は気管支若しくは消化管(特に膵臓又は腸)の閉塞の予防若しくは治療に関して使用することができる新しい医薬、あるいは心臓血管疾患の治療に関しても使用することができる新しい医薬を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物の製造方法を提供することである。
本発明の主題は、以下の一般式(I):
[式中、
− 複素環Aは、芳香族又は非芳香族であり(後者の場合には、この複素環の窒素原子は、二重結合により4a位の炭素に結合していると解される);
− R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、
・水素、又は臭素若しくはフッ素原子、又は
・ハロゲン原子、特に塩素原子、又は
・約1〜約10個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分岐鎖の、アルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基{これらの基は、適宜、特にハロゲン、及び/又はヒドロキシル、及び/又はアミン(第一級、第二級又は第三級)、及び/又は環に約5〜約10個の炭素原子を含む、芳香族及び/若しくは脂肪族環〔これらの環は、これら自体、適宜、特にハロゲン、及び/又はヒドロキシル、及び/又はアミン(第一級、第二級又は第三級)、及び/又はアルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)により置換されている〕により置換されている}、又は
・環に約5〜約10個の炭素原子を含む、芳香族若しくは脂肪族環〔これらの環は、これら自体、適宜、特にハロゲン、及び/又はヒドロキシル、及び/又はアミン(第一級、第二級又は第三級)、及び/又はアルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)により置換されている〕、又は
・ORa基〔Raは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、アルキル、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)、又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの環は、上記と同義である)を表す〕、又は
・NRbRc基〔Rb及びRcは、相互に独立に、直鎖若しくは分岐鎖の、アルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)、又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの環は、上記と同義である)を表す〕を表すか、あるいは
・ R1とR2、又はR3とR4、及び/又はR4とR5、及び/又はR7とR8、及び/又はR8とR9、及び/又はR9とR10が、上述の異なる原子又は基又は環を表さないとき、R1はR2と共同して、又はR2はR3と共同して、及び/又はR3はR4と共同して、及び/又はR4はR5と共同して、及び/又はR7はR8と共同して、及び/又はR8はR9と共同して、及び/又はR9はR10と共同して、順にC1及びC2と共に、又はC2及びC3と共に、又はC3及びC4と共に、又はC4、C4a及びC5と共に、又はC7及びC8と共に、又はC8及びC9と共に、又はC9及びC10と共に、5〜10個の炭素原子を含む、芳香族又は脂肪族環〔適宜、この環は、特にハロゲン、及び/又はアルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基、及び/又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの基又は環は、上記と同義である)により置換されている〕を形成するか、又は
・R3とR4が、上述の異なる原子若しくは基若しくは環を表さないとき、R3はR4と共同して、下記式:
(式中、Raは、上記と同義である)で示されるインドール基を形成し;
− Yは、
・ORd基〔Rdは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、アルキル、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)、又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの環は、上記と同義である)を表す〕、又は
・NReRf基〔Re及びRfは、相互に独立に、直鎖若しくは分岐鎖の、アルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基(これらの基は、上記と同義である)、又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの環は、上記と同義である)を表す〕を表し、
・Rd、又はRe及びRfの少なくとも1つが、上述の異なる原子又は基又は環の1つを表さないとき、Rd、又はRe及びRfの少なくとも1つは、R5と共同して、又はR7と共同して、それぞれC5若しくはC6と共に、又はC6、C6a及びC7と共に、5〜10個の炭素原子を含む、芳香族又は脂肪族複素環〔適宜、特にハロゲン、及び/又はアルキル、アルコキシ、カルボニル若しくはオキシカルボニル基、及び/又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの基又は環は、上記と同義である)により置換されている〕を形成すると解され;
− nは、0又は1に等しく、そして
・nが0に等しいとき、
*Xは、ハロゲン原子(特に臭素又は塩素原子)のようなアニオン型の原子、又はペルクロラートのようなアニオン型の原子の基を表し、そして式(I)の複素環Aの窒素は、第四級型であって、一方では共有結合により11位の炭素に結合し、かつ他方ではイオン結合により上記のXに結合し、
*R1とR10が、上述の異なる原子又は基又は環の1つを表さないとき、R1はR10と共同して、C1、式(I)の複素環Aの窒素、C11、及びC10と共に、5〜10個の炭素原子を含む、芳香族又は脂肪族複素環〔適宜、ハロゲン、及び/又はアルキル、カルボニル若しくはオキシカルボニル基、及び/又は芳香族若しくは脂肪族環(これらの基又は環は、上記と同義である〕により置換されている)を形成すると解され、
・nが1に等しいとき、Xは、水素原子、又はハロゲン原子、特に臭素、若しくは塩素、若しくはフッ素原子を表す]で示される誘導体の使用である。
生物(ヒト又は動物)における、経膜イオン流動障害、特に塩素、及び適宜重炭酸塩に結びついた病態(特に、肺、消化器又は心臓)の治療を目的とする医薬の調製のため、特にムコビシドーシスの治療、又は細胞毒性薬(特に抗腫瘍薬)の拒絶の予防、気管支若しくは消化管(特に膵臓又は腸)に対する閉塞の治療を目的とする医薬の調製のため。
本発明の更に特定の主題は、一般式(I)[式中、n=1であり、そして以下の一般式(II):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、X及びYは、上記と同義である)で示される誘導体に対応する]の化合物の上記と同義の使用である。
したがって、本発明はまた、更に特定して以下の一般式(IIa):
[式中、
− R1及びR2は、水素原子を表すか、又はC1及びC2と共同して、6個の炭素原子を含む芳香族環を形成し、
− Yは、−OH又はNH2基を表し、
− R7、R8、R9及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9若しくはR10の1つは、ハロゲン原子、特に臭素、塩素若しくはフッ素原子を表し、
− Xは、水素原子又はハロゲン原子、特に臭素、塩素若しくはフッ素原子を表す]で示される誘導体の上記と同義の使用に関する。
本発明の範囲で有利に使用される一般式(IIa)の化合物は、下記式:
から選択される化合物である。
更に特定して本発明はまた、以下の一般式(IIb):
[式中、Ra、R1、R2、R5、R7、R8、R9、R10、X及びYは、上記と同義である]で示される化合物、及び特に式(IIb)[式中、
− Raは、水素原子を表し、
− R1及びR2は、水素原子を表し、そしてR1とR2を有する2つの炭素の間に二重結合は存在せず、
− R5は、水素原子を表し、
− R7、R8、R9、及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9、及びR10の1つは、ハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはフッ素原子を表し、
− Yは、−NH2を表し、
− Xは、ハロゲン原子、特に臭素、塩素若しくはフッ素原子を表す]の化合物の上記と同義の使用に関する。
本発明の範囲で有利に使用される式(IIb)の化合物は、下記式:
[化合物A:R7=C1、R8=R9=R10=H、
化合物B:R7=R8=R9=R10=H、
化合物C:R8=Cl、R7=R9=R10=H、
化合物D:R9=Cl、R7=R8=R10=H、
化合物E:R10=Cl、R7=R8=R9=H、
化合物F:R9=Br、R7=R8=R10=H]から選択される化合物である。
本発明の更に特定の主題は、一般式(I)[式中、n=0であり、そして以下の一般式(III):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、X及びYは、上記と同義である)で示されるベンゾ[c]キノリジニウム誘導体に対応する]の化合物について上記と同義の使用である。
したがって、本発明は更に特定して以下の一般式(IIIa):
[式中、
− R1及びR2は、水素原子を表すか、又はC1及びC2と共同して、6個の炭素原子を含む芳香族環を形成し、
− Yは、−OH又は−NH2又はNHCOCH3基を表し、
− R7、R8、R9及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9及びR10の1つは、ハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはフッ素原子を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、特に臭素原子Br-、若しくは塩素原子Cl-、又はアニオン型の原子の基、特にペルクロラートClO4 -を表す]で示される化合物の上記と同義の使用に関する。
本発明の範囲の特に好ましい化合物は、式(IIIa)[式中、
− R1及びR2は、水素原子を表し、
− Yは、−OH基を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、特に臭素原子Br-、若しくは塩素原子Cl-、又はアニオン型の原子の基、特にペルクロラートClO4 -を表し、
− R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、水素原子又はハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはフッ素原子を表す]の化合物である。
本発明の範囲で有利に使用される一般式(IIIa)の化合物は、下記式:
から選択される化合物である。
更に特定して本発明は、以下の一般式(IIIb):
[式中、Ra、R1、R2、R5、R7、R8、R9、R10、X及びYは、上記と同義である]で示される化合物、及び特に式(IIIb)[式中、
− Raは、水素原子を表し、
− R1及びR2は、水素原子を表し、そしてR1とR2を有する2つの炭素の間に二重結合は存在せず、
− R5は、水素原子を表し、
− R7、R8、R9、及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9、及びR10の1つは、ハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはフッ素原子を表し、
− Yは、−NH2を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、特に臭素原子Br-、若しくは塩素原子Cl-、又はアニオン型の原子の基、特にペルクロラートClO4 -を表す]の化合物の上記と同義の使用に関する。
本発明の範囲で有利に使用される式(IIIb)の化合物は、下記式:
[化合物G:R7=Cl、R8=R9=R10=H、
化合物H:R7=R8=R9=R10=H、
化合物I:R8=Cl、R7=R9=R10=H、
化合物J:R9=Cl、R7=R8=R10=H、
化合物K:R10=Cl、R7=R8=R9=H、
化合物L:R9=Br、R7=R8=R10=H]から選択される化合物である。
本発明の主題は、活性成分として、少なくとも1つの上述の一般式(I)の化合物を、生理学的に許容しうる賦形剤との組合せで含有する、任意の医薬組成物である。
本発明の更に特定の主題は、活性成分として、上述の少なくとも1つの式(II)及び更に特定して式(IIa)の化合物、そして特に少なくとも1つの上述の化合物1〜10、及び更になお特定して上記と同義の式(IIb)の化合物、そして特に少なくとも1つの上述の化合物A〜Fを含有する、上述の任意の医薬組成物である。
本発明の更に特定の主題は、活性成分として、上述の少なくとも1つの一般式(III)及び更に特定して式(IIIa)の化合物、そして特に少なくとも1つの上述の化合物11〜27、及び更になお特定して上記と同義の式(IIIb)、そして特に少なくとも1つの上述の化合物G〜Lを含有する、上述の任意の医薬組成物である。
本発明の好ましい医薬組成物は、化合物19(MPB−07とも称される)を、適宜、上述の本発明の1つ(又はそれ以上)の他の化合物との組合せで含有する組成物である。
有利には、本発明の医薬組成物は、経口経路により投与することができる形態、特に錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口経路により投与することができる形態、特に静脈内、筋肉内若しくは皮下経路により注射可能な調剤の形態で、あるいはまた気道による、特にエーロゾルの形態で肺経路による、形態で提供される。
更に有利には、本発明の医薬組成物は、活性成分の量が、活性成分の1日用量で、1回以上の投薬において約0.1mg/kg〜5mg/kg、特に約3mg/kgである量であることを特徴とする。
本発明はまた、上述の化合物2、3、9、10、11(又はMPB−26)、12又は(MPB−5)、22、23及び24を除いた、それ自体、上述の一般式(I)の化合物に関する。
更に特定して本発明の主題は、化合物2、3、9及び10を除いた、n=1であり、かつ上述の一般式(II)の化合物に対応する、上述の一般式(I)の化合物である。
更に特定して本発明は、上述の一般式(IIa)の化合物(その内特に上述の化合物1、4、5、6、7及び8)に関する。
更に特定して本発明はまた、上述の一般式(IIb)の化合物(その内特に上述の化合物A〜F)に関する。
更に特定して本発明の主題は、化合物11、12、22、23及び24を除いた、n=0であり、かつ上述の式(III)のベンゾ[c]キノリジニウム誘導体に対応する、上述の一般式(I)の化合物である。
更に特定して本発明は、上述の一般式(IIIa)の化合物(その内特に上述の化合物13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、26及び27)に関する。
更に特定して本発明はまた、上述の一般式(IIIb)の化合物(その内特に上述の化合物G〜L)に関する。
本発明の主題はまた、以下の工程を含むことを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法である:
− 式(A)[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)と同義である]の誘導体の、フェニルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドによる、有利にはエーテル又はTHF中での処理(これにより、以下の反応図:
に従い、式(B)[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)と同義である]の誘導体が得られる)、
− 前段階で得られた式(B)の誘導体の、式(C)[式中、R7、R8、R9、R10及びXは、式(I)と同義である]の誘導体との縮合(これにより、以下の反応図:
に従い、式(D)[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10及びXは、式(I)と同義である]の誘導体が得られる)、
− H2Oの添加による式(D)の化合物の処理(これにより、上述の式(II)[式中、R1〜R5、R7〜R10、及びXは、式(I)と同義であり、そしてYは、−NH2を表す]の誘導体に対応する、以下の式(II):
で示される誘導体が得られる)、
− 適宜、上述の式(II)の化合物の、式(I)と同義のRe及びRf基を含有する誘導体〔この誘導体は、上述の式(II)の化合物の6位の炭素に結合している窒素原子と、特にRe及び/又はRfのハロゲン化物により(必要であれば、上述の式(II)の化合物に存在し、上述のRe及びRf基を含有する誘導体と反応することができる他の官能基を事前に保護すべく処理しながら)反応することができる〕による処理(これにより、以下の式(II):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、上記と同義であり、そしてYは、式(I)と同義の−NReRf基を表す]で示される化合物が得られる)、
− 適宜、特に40℃で硫酸(pH3)の作用による、上述の式(II)[式中、Yは、NH2を表す]の化合物の加水分解(これにより、上述の式(II)[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、式(I)と同義であり、そしてYは、−OH基を表す]の誘導体に対応する、以下の式(II):
で示される化合物が得られる)、
− 適宜、上述の式(II)[式中、Yは、−OH基を表す]の化合物の、式(I)と同義のRd基を含有する誘導体〔この誘導体は、上述の式(II)の化合物の7位の炭素に結合している酸素原子と、特にRdのハロゲン化物により(必要であれば、上述の式(II)の化合物に存在し、上述のRd基を含有する誘導体と反応することができる他の官能基を事前に保護すべく処理しながら)反応することができる〕による処理(これにより、以下の式(II):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、上記と同義であり、そしてYは、式(I)と同義の−ORd基を表す]で示される化合物が得られる)、
− 適宜、上述の式(II)[式中、Yは、−NH2又は−OHを表す]の化合物の有利には200℃での加熱(これにより、上述の式(III)[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、式(I)と同義であり、そしてYは、−NH2又は−OH基を表す]の化合物に対応する、それぞれ以下の式(III):
で示される化合物が得られる)、
− 適宜、上述の式(III)[式中、Yは、−NH2基を表す]の化合物の、式(I)と同義のRe及びRf基を含有する誘導体〔この誘導体は、上述の式(III)の化合物の6位の炭素に結合している窒素原子と、特にRe及び/又はRfのハロゲン化物により(必要であれば、上述の式(III)の化合物に存在し、上述のRe及びRf基を含有する誘導体と反応することができる他の官能基を事前に保護すべく処理しながら)反応することができる〕による処理(これにより、以下の式(III):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、上記と同義であり、そしてYは、式(I)と同義の−NReRf基を表す]で示される化合物が得られる)、
− 適宜、上述の式(III)[式中、Yは、−OH基を表す]の化合物の、式(I)と同義のRd基を含有する誘導体〔この誘導体は、上述の式(III)の化合物の7位の炭素に結合している酸素原子と、特にRdのハロゲン化物により(必要であれば、上述の式(III)の化合物に存在し、上述のRd基を含有する誘導体と反応することができる他の官能基を事前に保護すべく処理しながら)反応することができる〕による処理(これにより、以下の式(III):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、上記と同義であり、そしてYは、式(I)と同義の−ORd基を表す]で示される化合物が得られる)、
−適宜、上述の式(II)又は(III)の化合物の、特に減圧下の酸化白金の存在下での接触水素化による水素化(これにより、以下の式(II)又は(III):
[式中、R1〜R5、R7〜R10、X及びYは、上記と同義である]で示される化合物が得られる)。
上述の化合物A〜Lは、有利には−40℃でハルマラン(harmalane)でブチルリチウム(BuLi、2当量)の処理、その後に2−クロロベンゾニトリル(適宜、1つ以上の上記と同義のR7、R8、R9及びR10基により置換されている)の付加(これにより、式A〜Fの化合物が得られ、これを窒素下で195℃で加熱することにより、それぞれ化合物G〜Lとなる)により得られる。
本発明は、上述の化合物1〜24の製造法の以下の詳細な説明、更にはCFTRに及ぼす幾つかのこれらの化合物の作用の試験を利用して更に明らかにされる。
I−化合物1〜24の製造法:
a)1−ヒドロキシ−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物1)
化合物1は、2−クロロベンゾニトリルの代わりにベンゾニトリルを使用する他は、化合物2の調製の範囲で以後に記載される方法と同一の任意の操作法により調製した。
b)1−ヒドロキシ−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物2)
無水THF30ml中のジイソプロピルアミン2.22g(0.022mol)を、塩化カルシウム乾燥管と窒素の供給を伴う還流冷却器を取り付けた500ml反応器に入れた。溶液を0℃にし、次にBuLiの1.6Mヘキサン溶液13.75ml(0.022mol)を加えた。0℃で30分間撹拌し、次に温度を−40℃まで下げ、次いで2−メチルピリジン1.86g(0.02mol)を加えた。−40℃で30分間撹拌し、次に無水THF20ml中の2−クロロベンゾニトリル2.75gを加えた。反応媒体を周囲温度に戻して、水20mlを加え、次に2N H2SO4の添加によりpHを2に調整した。1時間撹拌しながら加熱還流し、続けてクロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を無水エーテル最少量に溶解し、次に塩酸塩が完全に沈殿するまで、HClで飽和したエタノールを滴下により加えた。こうして化合物2の2.99gを得た(すなわち56%の収率)。
c)1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物3)
化合物3は、H2SO4の添加による加水分解段階を経ない他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
d)1−ヒドロキシ−1−(2−ブロモフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物4)
化合物4は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2−ベンゾベンゾニトリルを使用する他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
e)1−ヒドロキシ−1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物5)
無水THF30ml中のジイソプロピルアミン2.22g(0.022mol)を、塩化カルシウム乾燥管と窒素の供給を伴う還流冷却器を取り付けた500ml反応器に入れた。溶液を0℃にし、次にBuLiの1.6Mヘキサン溶液13.75ml(0.022mol)を加えた。0℃で30分間撹拌し、次に温度を−40℃まで下げ、次いで2−メチルピリジン1.86g(0.02mol)を加えた。−40℃で30分間撹拌し、次に無水THF20ml中の2,3−ジクロロベンゾニトリル2.58g(0.015mol)を加えた。反応媒体を周囲温度に戻して、水20mlを加え、次に2N H2SO4の添加によりpHを2に調整した。2時間撹拌しながら加熱還流し、次に有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶出し、純粋なケトン3.19g(80%)を得た。
1H NMRスペクトル(CDCl3)(δppm、シグナル、Nプロトン、属性):8、二重項、ピリジンの6位のH;7.6.5、多重項、6、芳香族H;5.55、s、b(80%)ビニルH;4.25、s s2(20%)CH2。
こうして得られた塩基は、塩酸塩に変換することができた:塩基を無水エーテルに溶解して、HClで飽和した無水エタノールを滴下により加えた。
f)1−ヒドロキシ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物6)
化合物6は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,4−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
g)1−ヒドロキシ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物7)
化合物7は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,5−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
h)1−ヒドロキシ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物8)
化合物8は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,6−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
i)1−ヒドロキシ−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−キノリル)エチレン(化合物9)
化合物9は、2−メチルピリジンの代わりに2−メチルキノリンを使用する他は、化合物2の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
j)1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−キノリル)エチレン(化合物10)
化合物10は、H2SO4の添加による加水分解段階を経ない他は、化合物9の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
k)6−アミノベンゾ[c]キノリジニウムMPB−26(化合物11)
無水THF30ml中のジイソプロピルアミン2.22g(0.022mol)を、塩化カルシウム乾燥管と窒素の供給を伴う還流冷却器を取り付けた500ml反応器に入れた。溶液を0℃にし、次にBuLiの1.6Mヘキサン溶液13.75ml(0.022mol)を加えた。0℃で30分間撹拌し、次に温度を−40℃まで下げ、次いで2−メチルピリジン1.86g(0.02mol)を加えた。−40℃で30分間撹拌し、次に無水THF20ml中の2−クロロベンゾニトリル2.75g(0.02mol)を加えた。反応媒体を周囲温度に戻して、塩化アンモニウムの10%溶液を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を窒素流下で15分間200℃にした。白色の蒸気の発生を観察した後、残渣が帯褐色の塊状に凝固した。生成物を最初にアセトンで洗浄し、次にエタノールに溶解して酢酸エチルで沈殿させることにより精製した。精製は、中性アルミナカラムのクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶出しても行うことができた。こうして水1molと結晶化する生成物1.73g(35%)を得た。
−質量スペクトル:m/e 194(M+−HCl−H2O)。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3460、3360、NH2;1660、1640、1660、C=N、C=C;760、オルト置換したベンゼン。
1H NMRスペクトル(DMSOd6)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):3.2〜4、交換可能なピーク D2O(NH2+H2O);7.1、一重項、5位のH;7.4〜8.15、2つの塊状、芳香族5H;9.00、2H、芳香族;9.8、二重項 J=8Hz、1位のH。
l)6−ヒドロキシベンゾ[c]キノリジニウムクロリドMPB−05(化合物12)
1−ヒドロキシ−1−(2−クロロフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物2)を炭酸ナトリウムの水溶液で中和し、この塩基をエーテルで抽出し、この溶液をNa2SO4で乾燥し、次に溶媒を留去した。淡黄色油状物の形態の塩基1.16g(0.005mol)を窒素下で195℃で15分間加熱した。こうして得られた残渣をアセトンで洗浄し、次にエタノールに溶解して酢酸エチルの添加により沈殿させた。水1molと結晶化したクリーム白色の生成物0.75g(60%)を得た。
−質量スペクトル:m/e 195(M+−HCl−H2O)、167(M+−HCl−H2O−CO)。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3250、OH;1640、C=N;770、オルト置換したベンゼン。
1H NMRスペクトル(DMSOd6)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):6.60、広い交換可能なピーク D2O、HO;7.75、一重項、5位のH;7.9〜8.6、多重項、6H芳香族;9.15、二重項、J=6.5Hz、1H;10、二重項、J=6Hz、1位のH。
m)6−アミノベンゾ[c]キノリジニウムブロミドMPB−01(化合物13):
化合物13は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2−ブロモベンゾニトリルを使用する他は、化合物11の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
n)6−アミノ−10−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリドMPB−02(化合物14):
化合物14は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,3−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物11の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
o)6−アミノ−9−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリド(化合物15):
化合物15は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,4−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物11の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
p)6−アミノ−7−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリド(化合物16):
化合物16は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,6−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物11の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
q)6−アミノ−8−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリド(化合物17):
化合物17は、2−クロロベンゾニトリルの代わりに2,5−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物11の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
r)6−ヒドロキシベンゾ[c]キノリジニウムブロミドMPB−06(化合物18):
化合物18は、化合物5の代わりに化合物4から出発して実施する他は、化合物19の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
s)6−ヒドロキシ−10−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリドMPB−07(化合物19):
1−ヒドロキシ−1−(2−ブロモフェニル)−2−(2−ピリジル)エチレン(化合物5)1.40g(0.0053mol)を窒素下で215℃で加熱した。約190℃でHClの白色煙の出現を認めてから、10分間220℃で加熱を続けた。生成物をクロロホルムで洗浄し、次に残渣(1.82g)を、酢酸及びアルコールで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した。こうして生成物0.58g(42%)を得た。
t)6−ヒドロキシ−9−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリドMPB−08(化合物20):
化合物20は、化合物5の代わりに化合物6から出発して実施する他は、化合物19の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
u)6−ヒドロキシ−7−クロロベンゾ[c]キノリジニウムクロリド(化合物21):
化合物21は、化合物5の代わりに化合物8から出発して実施する他は、化合物19の調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
v)8−アミノジベンゾ[c,f]キノリジニウムペルクロラート(化合物22):
無水THF30ml中のジイソプロピルアミン2.22g(0.022mol)を、塩化カルシウム乾燥管と窒素の供給を伴う還流冷却器を取り付けた500ml反応器に入れた。溶液を0℃にし、次にBuLiの1.6Mヘキサン溶液13.75ml(0.022mol)を加えた。0℃で30分間撹拌し、次に温度を−40℃まで下げ、次いでキナルジン2.86g(0.02mol)を加えた。−40℃で30分間撹拌し、次に無水THF20ml中の2−クロロベンゾニトリル2.75g(0.02mol)を加えた。反応媒体を周囲温度に戻して、塩化アンモニウムの10%溶液を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去して、残渣を窒素流下で30分間230℃にした。白色の塩酸蒸気の発生を観察した後、残渣が帯褐色の塊状に凝固した。生成物を最初にアセトンで洗浄し、次にエタノールに溶解して酢酸エチルで沈殿させることにより精製した。生成物を最少量の水に溶解して、沈殿が完了するまで過塩素酸の溶液を加えた。化合物を濾過して2.20g(32%)を回収した。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3400、3280、NH2;1650、1600、1000、広いバンド、ClO4。
1H NMRスペクトル(DMSOd6)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):7.0、一重項、5位の1H;7.5〜8.7、多重項、芳香族10H;9.0、一重項、2H、交換可能なD2O。
w)6−アセトアミドベンゾ[c]キノリジニウムクロリド(化合物23)
6−アミノベンゾ[c]キノリジニウム1g(0.004mol)を酢酸10mlに溶解し、次に無水酢酸25mlを加えた。反応媒体を24時間還流し、次に無水酢酸及び酢酸を減圧下で留去した。
得られた生成物は青紫色であり、これを酢酸エチルで洗浄し、次にエタノールから再結晶した。クリーム白色の生成物0.93g(85%)を得た。
−融点=>280℃
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3450、NH;1700、C=O。
x)1,2,3,4−テトラヒドロ−6−アミノベンゾ[c,f]キノリジニウムペルクロラート(化合物24):
6−アミノベンゾ[c]キノリジニウム塩酸塩0.50g(0.002mol)をエタノール20mlに溶解して、大気圧で酸化白金及び水素の存在下に置いた。数分間で水素化を行い、次に溶液を濾過し、アルコールを留去し、残渣を蒸留水10mlにとって、過塩素酸の25%溶液を加えると沈殿物が生成した。白色の生成物をメタノールから再結晶して、ペルクロラート0.54g(91%)を得た。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3460、3360、NH2;1650、1600、1100、広いバンド、ClO4。
1H NMRスペクトル(DMSOd6)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):2.1、多重項、2位及び3位のCH2;3.20、三重項、4位のCH2;4.45、三重項、1位のCH2;6.60、一重項、5位のH;7.6〜8.4、多重項、4H、芳香族;8.6、一重項、2H、交換可能なD2O。
II−化合物A〜Fの製造法:
a)1−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物A)
ハルマラン1.84g(0.01mol)を、窒素供給を取り付けた反応器中でTHF40mlに可溶化し、反応媒体を−40℃にした。BuLiの13.75ml(0.022mol)を滴下により加えると、暗赤色になり、この溶液を30分間撹拌した。2,6−ジクロロベンゾニトリル1.71g(0.01mol)をTHF15mlに可溶化し、次に滴下により加えた。−40℃で1時間後、混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進展は、TLCによりモニターしたが、出発物質の消失はイミンを特徴づける黄色の蛍光スポットの出現に相関していた。NH4Clの10%溶液5mlでの加水分解により、イミンを含有するTHF相を回収することができた。この相をNa2SO4で乾燥し、濾過して次に蒸発乾固した。生成物を、CH2Cl2/CH3COOC2H5の5%混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして化合物A2.06gを得た(すなわち58%の収率)。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性):3428、3255、3134cm-1、NH;NH2;3134cm-1、C=C−H;2932、2843cm-1、CH2。
1H NMRスペクトル(DMSOd6)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):8.40、D2Oにより交換可能な一重項、3H、NH及びNH2;7.20、多重項、7H、芳香族プロトン;5.00、一重項、1H、ビニルH;3.70、三重項、J=6Hz、2H、CH2;3.00、三重項、J=6Hz、2H、CH2。
b)1−アミノ−1−(o−クロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物B)
化合物Bは、2,6−ジクロロベンゾニトリルの代わりにオルトクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物Aの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
c)1−アミノ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物C)
化合物Cは、2,6−ジクロロベンゾニトリルの代わりに2,5−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物Aの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
d)1−アミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物D)
化合物Dは、2,6−ジクロロベンゾニトリルの代わりに2,4−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物Aの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
e)1−アミノ−1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物E)
化合物Eは、2,6−ジクロロベンゾニトリルの代わりに2,3−ジクロロベンゾニトリルを使用する他は、化合物Aの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
f)1−アミノ−1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−[1−(3,4−ジヒドロピリド[3,4−b]インドリル)]エチレン(化合物F)
化合物Fは、2,6−ジクロロベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−ブロモベンゾニトリルを使用する他は、化合物Aの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
III−化合物G〜Lの製造法:
キノリジニウムG〜Lへの化合物A〜Fの環化。
a)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−1−クロロ−ベンゾ−[n]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物G)
精製したエナミンAを窒素下で加熱した:この生成物は、約150℃で融解し、次に195℃で白色煙が出現して生成物が凝固した。この温度で加熱を10分間維持した。TLCを用いて以下を観察した:CH2Cl2中シリカ上で0.3のRfを有するイミンの黄色の蛍光スポットの消失、及びアルコール中アルミナ上で0.1のRfを有する環化生成物の黄緑色の蛍光スポットの出現。生成物を、アセトンでの洗浄、次にアルコールからの再結晶、又はクロマトグラフィー:アルミナ−アルコールにより精製した。
こうして得られた生成物は、明褐色であり17%の収率であった。
1H NMRスペクトル(CF3COOD)(δppm、シグナル、nプロトン、属性):8.10〜6.20、塊状、11H、芳香族プロトン+NH+NH2;3.90、分離が不充分な三重項、2H、6位のCH2;3.00、分離が不充分な三重項、2H、7位のCH2。
−赤外吸収スペクトル(KBr)(νcm-1、属性)全て同一の吸収を示す:3458、3371cm-1、NH;NH2;3073cm-1、C=C−H;1638cm-1、C=N、C=C。
b)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−ベンゾ−[f]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物H)
化合物Hは、化合物Aの代わりに化合物Bを使用する他は、化合物Gの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
得られた生成物は、からし黄色であり56%の収率であった。
c)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−2−クロロ−ベンゾ−[l]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物I)
化合物Iは、化合物Aの代わりに化合物Cを使用する他は、化合物Gの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
得られた生成物は、明褐色であり7%の収率であった。
d)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−3−クロロ−ベンゾ−[l]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物J)
化合物Jは、化合物Aの代わりに化合物Dを使用する他は、化合物Gの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
得られた生成物は、明褐色であり52%の収率であった。
e)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−4−クロロ−ベンゾ−[l]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物K)
化合物Kは、化合物Aの代わりに化合物Eを使用する他は、化合物Gの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
得られた生成物は、明褐色であり6%の収率であった。
f)14−アミノ−6,7−ジヒドロ−12H−3−ブロモ−ベンゾ−[l]インドロ[2,3−a]キノリジニウムクロリド(化合物L)
化合物Lは、化合物Aの代わりに化合物Fを使用する他は、化合物Gの調製の範囲で上述の方法と同一の任意の操作法により調製した。
得られた生成物は、からし黄色であり12%の収率であった。
IV−CFTRに及ぼす本発明の化合物の作用の検討:
A)方法
a)ヒト上皮細胞及び組換えCHO細胞の培養:
本試験のために幾つかの型の細胞を使用する:腸細胞系統T84、Caco−2及びHT29。チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞は、正常又は突然変異CFTRcDNA(Chang et al.,1993)の組み込みを伴うか、又は伴わない(対照細胞)ベクターpNUT(Tabcharani et al.,1991)によりトランスフェクションした。細胞をこの特異的培地で保持し、次にスライドガラス上に低密度で接種し、37℃(5% CO2)でパッチクランプ法の実験まで培養する。細胞の生存培地は、ウシ胎児血清(7%)及び抗生物質:50IU/mlペニシリン及び50μg/mlストレプトマイシン及びメトトレキサート(100μM〜200μM)を含むαMEMからなる。
b)分子電気生理学の技術又はパッチクランプ法の原理:
細胞の電気活性は、膜貫通孔の存在と機能、イオンチャネルにより制御される。イオンチャネルは、タンパク質であり、そのコンホメーション状態は、種々の因子に応じて修飾することができる:経膜電場、リガンドの結合又は転写後の生化学反応。イオンチャネルを通過する電流は、10億分の1アンペアの桁である(ピカ−アンペア、1pA=10-12A)。これは、分子電気生理学の技術(更に普通にはパッチクランプ法と呼ばれる)により測定することができる。
細胞内微小電極により経膜電流を測定する従来法では、熱力学的基本ノイズは、単一のイオンチャネルを通過する電流よりも少なくとも100倍高い。このような条件下では、チャネル内の流動はこのノイズにより遮蔽され、その変化は平均電流と共に上昇する。ゲッティンゲンのマックスプランク研究所のErwin NeherとBert Sackman(Hamill et al.,1981を参照のこと)は、このノイズの解析により、イオンチャネルを通過する電流を概算することが可能であることを証明した。熱力学的基本ノイズは、膜の面積に比例する。これを限定することにより、基本ノイズはチャネルを通過する電流よりも低くなる。
パッチクランプ法は、これら2名の研究者とその同僚により行われた観察から誘導される:膜表面に適用するガラスマイクロピペットを、ピペットと膜の間に確立する電気抵抗がギガオーム値(1Gohm=109ohm)に達するようにそこに付着させる。オームの法則により、電流強度I(アンペア)と適用される電位U(ボルト)に対して電気抵抗(R)が与えられ(式1)、そしてチャネルの単位コンダクタンスg(単位:ピコジーメンス、ps)が求められる(式2)。
(式1) U=R・I
(式2) g=1/R
ピペットのガラスと膜のリン脂質の間の相互作用力により、漏れ電流を低下させることができる(イオンチャネルを通過する電流の測定に本質的な段階)。こうして得られた立体配置は、「細胞付着」という用語で呼ばれる。細胞付着立体配置から出発してピペットを引き出すことにより、膜の断片(パッチ)が引き裂かれて、ピペットの末端に固定されたままになる。こうして得られた立体配置は、膜の細胞内表面が浴中にあるため「裏返し」と呼ぶ。膜の細胞外表面は、ピペットに含まれる溶液に接触するが、細胞内部分は、実験チャンバーの灌流媒体と接触している。電子的集成体により、浴の参照電極(Vref)とピペット(Vp)の間の電位差(Vref−Vp)の適用(クランプ)及び発生電流Iの測定が可能になる。膜の両側でイオン組成が同一であれば(対称性媒体)、電流強度Iは膜に適用される電位差に正比例する。ポイントI(V)は、一般に直線(その勾配と位置が、チャネルの単位コンダクタンス(g)と電流の逆電位(Erev)を規定する)に沿って分布する。逆電位では、膜を通る電荷の流動はゼロである。逆電位は、ネルンスト式(式3)[ここで、Eは、考慮されるイオンのネルンスト電位を表し、Cは、細胞外(Co)及び細胞内(Ci)区画のイオン濃度を表す]により規定される。
(式3) E=RT/zF LogCo/Ci
細胞付着立体配置において、電極の電位が膜の電位に加えられるが、これは約−60mVである。全ての細胞において、カリウム(K+)と塩素(Cl-)イオンの濃度は、それぞれ約150mM及び10mMである。150mM KClを含有するピペットにより、K+(EK)及びCl-(ECl)イオンのネルンスト電位は、それぞれゼロ及び−50mVに近づく。したがって塩素電流の逆転は、静止電位付近で、すなわち膜への電位の適用なし(Vp=0mV)で得られる。他方で、カリウム電流の逆転は、膜の電位をうち消すことで、50〜60mVで脱分極することにより得られる。この例は、チャネルのイオン性を評価するために使用される方策を例示している。この方法により収集される情報は、チャネルのコンダクタンスの種々の状態の間の転移を伝える電流のゆらぎ(ミリ秒の桁、ms)により表される。
c)培養上皮細胞の検討に適用されるパッチクランプ法
パッチクランプ法の実験は、コンフルエントな細胞で行われる。ガラススライド(細胞支持体)の断片を、位相差照明(オリンパス(Olympus)IMT2)を取り付けた倒立顕微鏡のプラテン上の実験チャンバー(容量600μl又は1ml)におく。細胞付着及び裏返しの立体配置を用いる(Hamill et al.,1981)。本実験は、室温(20〜22℃)で行われる。電流は、2〜5kHzの低域フィルター(6ポールベッセルフィルター)を伴うLIST EPC7増幅器(ダルムシュタット、ドイツ)(3kHzのフィルター)で増幅して、44kHzでディジタル化(16ビット)後DAT(ディジタルオーディオテープ)で記録する。次にデータをOlivettiM28PCコンピュータに移す。ピペットは直径1mmのガラス管〔クラーク電気医学装置(Clarke Electromedical Instrument)〕から水平ドロワー〔フラミング/ブラウン(Flaming/Brown)型、モデルP−87、サッター研究所(Sutter.Inst.Co.)、米国〕により2又は3段階で作られる。150mMのNaClの溶液を充填したピペットは、4〜12MΩの間の抵抗を有する。電位は、パッチ電極の電位と浴の電位の間の差として表される。細胞付着立体配置では、これらは細胞の静止電位に対する電位の変化を表す。拡散電位は、ゼロ電流(チャネルが閉鎖しているとき)に対応する電極の電位から評価される。これらは、浴と参照電極の間の接続を確立し(アース)、ピペットと同じ溶液を含有する寒天橋を使用して最小化する。電流の逆電位及びチャネルの単位コンダクタンスは、線形回帰により電流−電圧比(I/V)から得られる。電流−電圧比を求めるために、イオン電流振幅を振幅ヒストグラムから測定する。振幅ヒストグラムは、そのピークが、電極に存在するチャネルの開放及び閉鎖状態に対応する、2つ以上のガウス分布の和として示される。これらのヒストグラムから以下を求めることが可能である:N、パッチに存在するチャネルの総数;n、同時に開放しているチャネルの数(n=0、1、2…N);Po、チャネルの開放の確率;及びI、チャネルの電流の平均強度。存在するチャネルが同じ型であり、かつ相互に独立に開放及び閉鎖すると仮定されるならば、n個のチャネルが同時に開放している確率は、二項分布(式4)により与えられ、ここから個々の確率Poが導き出される(式5)。
(式4) P(n)=(N!/n!(N−n)Pon.(1−Po)N-n
(式5) Po=P(n)/N
本試験はCl-チャネルのみに関するため、流出電流は、細胞の細胞内媒体又は灌流媒体へピペットから流出するCl-イオンの運動として解釈されるべきである。Cl-イオンに関するアニオンX-の相対透過性PX/PClは、裏返し立体配置のチャネルのイオン選択性を評価するために使用される。ゴールドマン−ホジキン−キャッツ(Goldman-Hodgkin-Katz)式(式6)は、実験的に得られた逆電位(Erev)と存在するアニオンの各濃度の関数として透過性の比を関連づける。
(式6) Erev=−RT/F In([Cl-]e+PX/PCl[X-]e/[Cl-]i+PX/PCl[X-]i)
i及びe:細胞内及び細胞外イオン濃度。R、T及びFは、これらの通常の意味を有する。
パッチ電極を充填するために、生理食塩水の組成は以下の通りである(mM):150 NaCl、2 MgCl2、10 TES(pH7.4)。細胞の灌流浴は、以下を含有する(mM):145 NaCl、4 KCl、2 MgCl2、0.5 CaCl2、10 TES(pH7.4)。
d)ウシングチャンバーのショートサーキット電流の測定
透過性底部を有するチャンバーでの上皮、特に消化器上皮(HT29系統及びその種々のクローン、T84又はCaco2系統)の培養の利点は、細胞生物学の研究において広く証明されている。この方法では、底部が穿孔(孔の直径(0.45〜3μmの間)と分布は慎重に測定される)したポリスチレンの膜から作られたカップの内側で細胞を培養する。これにより補足マトリックスの添加なしに細胞の付着が可能になる。屈折率が水の屈折率に近い媒体中ではこれは透明であり、細胞層の目視検査が可能になる。しかし限界はある。膜厚の薄さは流体の保持を限定するが、ゲロソーム(gelosomes)のような高分子又は複合体のトラップを構成する可能性を除外することはできない。表面積5cm2のこのカップを6ウェルプレートに入れる。そこでの細胞の付着及び培養は、従来法で行われる。接種の2週間後、細胞は不浸透性単層を形成する。この不浸透性は、電気抵抗の発生、又は2つの粘液性及び漿液性区画の間の高分子の非拡散により証明される。培養は、2つの区画に同一の培地を維持しながら約10日間安定である。透過性底部を伴うチャンバーでの上皮のこの培養は、上皮を通る荷電又は非荷電分子の分泌及び通過の性質及び調節を研究するのにかなり有用である。経上皮輸送は、クランプした接合点のいずれかの側の2つの先端部又は底側部フィールドに存在する透過酵素の性質に依存する。荷電分子の通過により顕われる上皮の性質は、経上皮電位又はショートサーキット電流の測定から容易に導き出すことができる。分子が中性であるとき、これらの運動を追跡するのに標識分子が使用される。
e)測定法の原理
概略、上皮輸送は、細胞輸送と接合点を通る選択的拡散の均衡である。細胞輸送は、それぞれ細胞の先端部ポール及び底部ポールに位置する特異的な透過酵素の対の活性(Na+及びNa+/K+ ATPアーゼチャネル、Cl-チャネル及びNa+/K+/Cl-共輸送体、Na/グルコース共輸送体及び拡散性グルコース輸送体…)に由来する。輸送体上皮が不浸透性であるとき、クランプした接合点は、媒体に対して異なる電位を有する2つの部分の膜に分離する。単純な電気的類推を使用することができ、そしてそれぞれ電位Vm(粘液性)及びVs(漿液性)を有する回路素子と考えることができる。これら直列の2つの膜は、こうして、代数和Vm+Vsである電位Vtを有する。使用される組織では、Vtは標準的条件下で−5mVに達する。上皮の特質を決定するために、3つの型の測定法を使用することができる。
開回路による測定
細胞層の各側に存在する電位の差を測定する。一定の時間に、パラメーター化が可能な電流i(μA)を回路に送りこみ、これが回路の抵抗に比例する電位差ΔVを変化させる。
ショートサーキット電流による測定
存在する電位に代数的に加える電位差を作るために、組織の抵抗を使用する調整可能な電流iを回路に導入する。電流がIsc(ショートサーキット電流)を有するとき、Vtはゼロであり;Isc×Rt−Et=0又はIsc=Et/Rtである。Vm−Vs=0かつVm=Vsの条件下で、2つの粘液性及び漿液性膜は同じ電位である。抵抗を求めるために、所定の電位差を回路に適用して抵抗を測定し、生じる電流Iscの偏差を評価する。
加電圧による測定
これは、ショートサーキット電流による測定の特別な例であり、ここではゼロ電位を与えるために上皮に適用される。これらの条件下では、膜の各々の電位を知ることなく、経上皮電位が固定される。このために、電位差を積み上げ、抵抗の測定に使用される電流の代数和を延長する。ショートサーキット電流には短時間を選択し、そして積み上げ電位差には長時間を選択する。所定の抵抗について、電位差は最大電流を送達する装置の能力に依存するが(100μA;500ohmについて電位差は50mVである)、また生じる電位差(IV)を測定する能力にも依存することは明らかである。
これらの測定を実施するために、カップを修飾ウシングチャンバーにマウントする。我々は、強度/電圧曲線をプロットすることができるパルス発生器に結合した「電流−電圧クランプ」(WPI)制御ユニットを使用する。集めたシグナルをディジタル化(MacLab)して、マッキントッシュアップルコンピュータでチャートソフトウェアを使用して処理する。
f)試験上皮の性質
HT29細胞により形成される上皮を最初に使用する。粘液性区画の基本培地(対称性生理食塩水培地、刺激物質は存在しない)へのグルコースの添加は、抵抗に影響することなく経上皮電位及びショートサーキット電流の上昇を引き起こす。上皮は、粘液性側のNa依存性グルコース輸送体を利用するグルコース吸収物質、及び疑いなく漿液性側の拡散輸送体として機能する。グルコースを伴うナトリウムの輸送は、電位差(これは、フロリジンにより阻害することができる)を引き起こし、一方グルコースの全流量は、粘液性又は漿液性区画に入れる放射標識グルコース類似体により測定される。
cAMPのレベルを上昇させる作因の培地への添加は、グルコースと無関係なVt及びIscの上昇を誘導する。これは、Cl-の経上皮輸送(漿液性側から粘液性側へ)の確立に関係していると考えられ、漿液性側の底側部塩化物輸送体及び粘液性側の塩化物チャネルに関連する。このCl-の輸送は、同じ方向の水の輸送に関係している。cAMPレベルの上昇後の、細胞内Ca2+のレベルの上昇を引き起こす作因の適用は、疑いなくCa2+の粘液性から漿液性への通過及び新しいCl-の漿液性から粘液性への通過に関係している、Vt及びIscの新しい上昇を引き起こす。
g)培養上皮細胞の研究に適用される放射活性トレーサーの流動の測定
この方法により、ヨウ化物の流出の速度論をモニターすることができる。細胞は、継代後1/10に希釈して12ウェルプレートで培養する。3日目に、試験薬剤を必要な濃度に媒体B(37℃)に溶解する。ウェルを媒体BのNaOH、0.1%グルコース1mlで2回洗浄し、次に補充溶液1mlにより30分間置換する。
ヨウ化物の流出の速度論は、補充溶液を除去して、ウェルを媒体Bの1.5mlで3回洗浄後に求める。このために、媒体Bの1mlをウェルに1分間放置して、新鮮媒体Bの1mlにより置換するため溶血管に集める。最初の1分を対照とし、試験すべき生成物を2分目から加える。この操作を10分にわたって繰り返し、次に細胞をNaOH 0.1N SDS 0.1%の1mlで剥離する。各ウェルの内容物を、25分間撹拌後溶血管に集めて、管をガンマ計数管で2分間計数する。
B)結果
本試験は、上述のベンゾキノリジニウムファミリーの分子に関する。これらをCFTRチャネルを活性化するその能力について試験する。CFTRチャネルのオープナーとしての分子のスクリーニングは、放射活性ヨウ化物の流出及び経膜塩化物電流に及ぼすこれらの作用を測定することにより行った(Becq et al.,1993a)。これらのデータは、細胞内サイクリックAMP(cAMP)のレベル及び種々の実験状況でのその変動の測定により補足した。
3細胞モデルを使用して、ベンゾキノリジニウムによるCFTR活性化の作用を評価した:CFTRをコードするRNA(このRNAは以降cRNA−CFTRと呼ばれる)を注入したアフリカツメガエル卵母細胞;安定にタンパク質CFTRを発現する組換えCHO細胞、及びタンパク質CFTRを構成性に発現するHT29系統のヒト結腸細胞。CFTRチャネルは、細胞内cAMPのレベルにより刺激されるキナーゼAタンパク質により主として調節されるため、対照実験では、細胞膜を通過することができるcAMPの誘導体、及び細胞でのcAMPの合成を導く酵素アデニル酸シクラーゼのフォルスコリン(forskoline)アクチベーターを使用した。図1は、500μM c−cpt−AMP(サイクリック8−(4−クロロフェニルチオ)−アデノシン3’,5’−一リン酸)(細胞の膜を通過するcAMPの類似体)により得られるこのような活性化を示す。ヨウ化物の流出により測定されるCFTRチャネルの活性化は、ヨウ化物の流出の大きさ(t=0時点の細胞含量の%で表現される)及びヨウ化物の流出の速度(原点での曲線の勾配)の上昇を誘導する。
CFTRチャネルの活性について試験分子の効力を評価できるようにする対照実験は、以下の通りである:
1)アフリカツメガエル卵母細胞:以下における放射活性ヨウ化物の流出及び経膜塩化物電流:
− cRNA−CFTR(図1BではCFTRと標識)を注入した卵母細胞;
− cAMP経路のアクチベーター(c−ctp−AMP、フォルスコリン)の存在下での同じ卵母細胞;
− cRNA−CFTRの代わりに水(図1Bでは「水」と標識)を注入した卵母細胞;
− cAMP経路の上述のアクチベーターの存在下の同じ卵母細胞。
2)CHO細胞:以下における放射活性ヨウ化物の流出:
− 上述のアクチベーターの存在下又は非存在下のタンパク質CFTR(図2BではCHO−CFTR(−)と標識)でトランスフェクションしていないCHO細胞;
− 上述のアクチベーターの存在下又は非存在下のCFTR鎖(図2BではCHO−CFTR(+)と標識)でトランスフェクションしたCHO細胞。
3)HT29細胞:以下における放射活性ヨウ化物の流出:
− アクチベーターの非存在下のHT29細胞(図3ではベースと標識);
− 上述のアクチベーターの存在下の細胞(図3ではcAMPと標識)。
細胞内カルシウムのレベルの上昇により活性化される塩化物チャネルの存在を、カルシウムイオノホアA23187の存在下で試験した。cAMPのアクチベーター、A23187及びベンゾキノリジニウムの作用を、これら種々の実験条件下で(標識付したベースを必要に応じて対照と見なす)、放射活性ヨウ化物の流出を促進するこれらの能力、及び経膜塩化物電流を上昇させるこれらの能力により評価した。
図2A及び2Bは、CFTRを発現する組換えCHO細胞中での500μMc−cpt−AMPによるCFTR活性化を示す。対照CHO(CFTR−)細胞では、c−cpt−AMPは作用しない。HT29細胞では、500μMc−cpt−AMPの存在下でヨウ化物流動の大きさの上昇が示されるため、CFTRチャネルはcAMPにより刺激することができる(図3A及びB)。
CHO細胞においてCFTRチャネル活性化に及ぼすベンゾキノリジニウムの作用
図4は、CHO(CFTR+)及びCHO(CFTR−)細胞におけるヨウ化物の流出に及ぼす誘導体MPB−07(500μM)の作用を示す。CHO(CFTR+)細胞におけるヨウ化物の流出の活性化は、強度と速度においてCHO(CFTR+)細胞でフォルスコリン(5μM)(cAMPのアクチベーター)により誘導されるそれらに匹敵する(図5)。CHO(CFTR−)及びCHO(CFTR+)細胞におけるヨウ化物の流出に及ぼす誘導体MPB−07の作用に関する結果は、それぞれ図6及び7のヒストグラムに要約される。MPB−07(500μM)は、また、フォルスコリン(5μM)がCHO(CFTR+)細胞上に引き起こすヨウ化物の流出をも有効に刺激する(図7)。これらの同じ細胞で、A23187(10μM)は作用しない。CHO(CFTR−)細胞では、フォルスコリン(5μM)、A23187(10μM)(別々に又は一緒に加えられて)及びMPB−07(500μM)は、ヨウ化物の流出のベースレベルを有意に修飾しない(図6)。
HT29細胞においてCFTRチャネル活性化に及ぼすベンゾキノリジニウムの作用
組換えCHO細胞におけるヨウ化物の流出に及ぼすMPB−07の作用は、HT29上皮細胞において再現される。500μMc−cpt−AMP(図8A)又は500μM MPB−07(図8B)の適用により、ベースレベル(アクチベーターなし)に対して上昇する、同様な速度と大きさでヨウ化物の流出を誘導する(図9)。
アフリカツメガエル卵母細胞において発現するCFTRチャネル活性化に及ぼすベンゾキノリジニウムの作用
MPB−07(500μM)は、アフリカツメガエル卵母細胞においてヨウ化物の流出を刺激する。この活性化(図10A)は、500μM c−cpt−AMPの適用(図10B)により得られる活性化に匹敵し、刺激(cAMP及びMPB−07)及び非刺激(ベース)非注入卵母細胞(図11、水)、並びに刺激されないがCFTRを発現する卵母細胞(図10A、流出標識ベースCFTR)において測定される流出とは有意に異なる(図11)。
ベンゾキノリジニウムの構造−機能検討及びCFTR開放との相関
本検討は、ベンゾキノリジニウム核の16個の誘導体で行った。
表1及び2は、CFTRチャネルアクチベーターとしてここで試験されるベンゾキノリジニウムの化合物の化学構造を示す。
表1及び2は、組換えCHO(CFTR+)細胞で試験される種々の化合物の存在下で測定される流出に関する結果を示す。基本化合物のフェナントレン(表2)は、CFTRチャネルを活性化しない。2種のシリーズの分子を試験した:NH2シリーズ(表1、MPB−26、MPB−01〜04;表2:MPB−24)及びOHシリーズ(表1、MPB−05〜08、MPB−27、29、30及び32;表2:MPB−25)。CFTRチャネル活性化の百分率は、対応する表に与えられる。これらは、OHシリーズが15〜110%の百分率でCFTRを活性化することを示している。NH2シリーズは、それほど活性ではない(10〜30%)。
OHシリーズでは、効力は以下の通りである:
MPB−05、08、25、32<30<29<06<27、07
検討した全ての化合物から、6位のOH基の存在が、CFTRチャネルを活性化する能力に関して決定因子であると考えられる:
・ 6位にOHを有する9化合物:45% CFTRチャネル活性化
・ 6位にNH2を有する6化合物:13% CFTRチャネル活性化。
細胞内cAMPに及ぼすベンゾキノリジニウムの作用
図12は、5μMフォルスコリン(cAMPの合成の酵素:アデニル酸シクラーゼのアクチベーター)、10μMロリプラム(cAMP分解の酵素:IV型ホスホジエステラーゼのインヒビター)及び500μM MPB−07の存在下で5分後に測定される、組換えCHO細胞における細胞cAMPのレベルを示す。化合物MPB−07及びロリプラムの存在下では、cAMPの同じレベルに達するが、MPB−07のみがCFTRチャネル活性化を誘導する。cAMPに及ぼすフォルスコリンの作用は、約4倍であり、このことは、この作用が純粋にcAMPに依存することを示唆している。ロリプラムは、ヨウ化物の流動及びパッチクランプ法により測定されるCFTRアクチベーターとしての作用がない。これらの結果は、化合物MPB−07が、細胞cAMP経路とは独立した経路によりCFTRチャネルを刺激することを示している。
C)結論
これらの結果は、化合物MPB−07及びベンゾキノリジニウムファミリーの幾つかのメンバーが、cAMP又は細胞内カルシウムとは独立した経路によりCFTRチャネルの開放を刺激することを示している。したがってこれらの分子は、CFTRチャネルアクチベーターの新しいファミリーを代表する。
図面の凡例
− 図1:アフリカツメガエル卵母細胞における放射活性ヨウ化物の流出に及ぼすc−cpt−AMPの作用;
・ 図1A:時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)の曲線:黒四角により表される点を通る曲線は、cRNA−CFTRを注入した卵母細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(ベースCFTRと称される曲線);白四角により表される点を通る曲線は、cRNA−CFTRを注入し、かつc−cpt−AMPにより活性化した卵母細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(CFTR+cAMPと称される曲線);
・ 図1B:c−cpt−AMPにより活性化していない卵母細胞(黒で示される)及びc−cpt−AMPにより活性化した卵母細胞(白で示される)における125Iの流出のヒストグラム:c−cpt−AMPにより活性化したか又はしていなく、かつ水を注入した卵母細胞は、左側に示される(「水」と標識);c−cpt−AMPにより活性化したか又はしていなく、かつcRNA−CFTRを注入した卵母細胞は、右側に示される(「CFTR」と標識);nは、実験の数を表す。
− 図2:CHO細胞における放射活性ヨウ化物の流出に及ぼすc−cpt−AMPの作用;
・ 図2A:時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)の曲線:黒三角により表される点を通る曲線は、c−cpt−AMPにより活性化していないCHO細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(ベースと称される曲線);白三角により表される点を通る曲線は、c−cpt−AMPにより活性化したCHO細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(cAMPと称される曲線);
・ 図2B:c−cpt−AMPにより活性化していないCHO細胞における125Iの流出のヒストグラム(白で示される);c−cpt−AMPにより活性化したか又はしていなく、かつCFTR遺伝子でトランスフェクションしていないCHO細胞は、左側に示される(CHO(CFTR−)と標識);c−cpt−AMPにより活性化したか又はしていなく、かつCFTR遺伝子でトランスフェクションしたCHO細胞は、右側に示される(CHO(CFTR+)と標識);nは、実験の数を表す。
− 図3:HT29細胞における放射活性ヨウ化物の流出に及ぼすc−cpt−AMPの作用;
・ 図3A:時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)の曲線:黒四角により表される点を通る曲線は、c−cpt−AMPにより活性化していないHT29細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(ベースと称される曲線);白四角により表される点を通る曲線は、c−cpt−AMPにより活性化したHT29細胞において時間の関数として測定される125Iの流出に対応する(cAMPと称される曲線);
・ 図3B:c−cpt−AMPにより活性化していないHT29細胞(黒)及びc−cpt−AMPにより活性化したHT29細胞(白)における125Iの流出のヒストグラム。
− 図4:CHO細胞における時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)に及ぼす誘導体MPB−07(500μM)の作用:白丸により表される点を通る曲線は、MPB−07により活性化し、かつCFTR遺伝子でトランスフェクションしたCHO細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(MPB−07(CFTR+)と称される曲線);黒丸により表される点を通る曲線は、MPB−07により活性化しているが、CFTR遺伝子でトランスフェクションしていないCHO細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(MPB−07(CFTR−)と称される曲線)。
− 図5:CHO細胞における時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)に及ぼす「フォルスコリン」(500μM)の作用:白三角により表される点を通る曲線は、フォルスコリンにより活性化し、かつCFTR遺伝子でトランスフェクションしたCHO細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(フォルスコリンCHO(CFTR+)と称される曲線);黒三角により表される点を通る曲線は、フォルスコリンにより活性化していなく、かつCFTR遺伝子でトランスフェクションしたCHO細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(ベースCHO(CFTR+)と称される曲線)。
− 図6:CFTR遺伝子でトランスフェクションしていなく(CHO(CFTR−)と称される)、かつ
・ 活性化していない(ベース)、
・ フォルスコリンにより活性化した(フォルスコリン)、
・ A23187により活性化した(A23187)、
・ A23187及びフォルスコリンにより活性化した(A23187+fsk)、
・ MPB−07により活性化した(MPB−07)、
CHO細胞における125Iの流出のヒストグラム。
nは、実験の数を表す。
− 図7:CFTR遺伝子でトランスフェクションし(CHO(CFTR+)と称される)、かつ
・ 活性化していない(ベース)、
・ フォルスコリンにより活性化した(フォルスコリン)、
・ MPB−07により活性化した(MPB−07)、
・ A23187により活性化した(A23187)、
CHO細胞における125Iの流出のヒストグラム。
nは、実験の数を表す。
− 図8:HT29細胞における時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)に及ぼすc−cpt−AMP(500μM)及びMPB−07(500μM)の作用の比較:
・ 図8A:黒四角により表される点を通る曲線は、活性化していないHT29細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(ベースと称される曲線);白四角により表される点を通る曲線は、c−cpt−AMPにより活性化したHT29細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(cAMPと称される曲線)。
・ 図8B:白四角により表される点を通る曲線は、活性化していないHT29細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(ベースと称される曲線);黒四角により表される点を通る曲線は、MPB−07により活性化したHT29細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(MPB−07と称される曲線)。
− 図9:活性化していない(ベース)、c−ctp−AMPにより活性化した(cAMP)及びMPB−07により活性化した(MPB−07)HT29細胞における125Iの流出のヒストグラム:nは、実験の数を表す。
− 図10:アフリカツメガエル卵母細胞における時間(横軸上、分)の関数としての125Iの流出(縦軸上、%)に及ぼすc−ctp−AMP(500μM)の作用の比較:
・ 図10A:白丸により表される点を通る曲線は、水を注入した卵母細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(ベースの水と称される曲線);黒四角により表される点を通る曲線は、cRNA−CFTRを注入した卵母細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(ベースCFTRと称される曲線);白四角により表される点を通る曲線は、cRNA−CFTRを注入し、かつc−ctp−AMPで活性化した卵母細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(CFTR+cAMPと称される曲線);
・ 図10B:白四角により表される点を通る曲線は、cRNA−CFTRを注入し、かつMPB−07で活性化した卵母細胞における時間の関数としての125Iの流出の測定に対応する(MPB−07と称される曲線)。
− 図11:活性化していない(ベース)か、又はc−ctp−AMPにより活性化した(cAMP)か、又はMPB−07により活性化した(MPB−07)アフリカツメガエル卵母細胞における125Iの流出のヒストグラム、これらの卵母細胞は、水を注入した(左側の「水」と標識)か、又はcRNA−CFTRを注入した(右側の「CFTR」と標識);nは、実験の数を表す。
− 図12:CFTR遺伝子でトランスフェクションし、かつ活性化していない(ベース)か、又はフォルスコリンにより活性化した(フォルスコリン)か、又はロリプラムにより活性化した(ロリプラム)か、又はMPB−07により活性化した(MPB−07)、CHO細胞におけるcAMP(タンパク質1mg当たりのnmolで測定)のレベルを表すヒストグラム。
Claims (19)
- 以下の式(III):
{式中、
− 複素環Aは、芳香族又は非芳香族であり(後者の場合には、この複素環の窒素原子は、二重結合により4a位の炭素に結合していると解される);
− R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、
・水素、又は
・ハロゲン原子、又は
・R3とR4が、上述の異なる原子を表さないとき、R3はR4と共同して、C3及びC4と共に、5〜6個の炭素原子を含む、芳香族又は脂肪族環、ここで適宜、この環は、ハロゲンにより置換されている、を形成するか、又は
・R3とR4が、上述の異なる原子を表さないとき、R3はR4と共同して、下記式:
(式中、Raは、水素原子である)で示されるインドール基を形成し;
− Yは、OH又は−NH2基を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はペルクロラートの基を表し、そして式(III)の複素環Aの窒素は、第四級型であって、一方では共有結合により11位の炭素に結合し、かつ他方ではイオン結合により上記のXに結合する}
で示されるベンゾ[c]キノリジニウム誘導体の、ムコビシドーシスの治療、又は、気管支若しくは消化管に対する閉塞の治療、又は細胞毒性薬の拒絶の予防のための医薬の調製のための使用。 - 式(IIIa)
[式中、
− R1及びR2は、水素原子を表し、
− Yは、−OH基を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はアニオン型のペルクロラートの基ClO4 -を表し、
− R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す]の化合物の、請求項2記載の使用。 - 式(IIIb)
[式中、
− Raは、水素原子を表し、
− R1及びR2は、水素原子を表し、そしてR1とR2を有する2つの炭素の間に二重結合は存在せず、
− R5は、水素原子を表し、
− R7、R8、R9、及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9、及びR10の1つは、ハロゲン原子を表し、
− Yは、−NH2を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はアニオン型のペルクロラートの基ClO4 -を表す]
の誘導体の、請求項5記載の使用。 - 活性成分として、少なくとも1つの以下の一般式(III):
{式中、
− 複素環Aは、芳香族又は非芳香族であり(後者の場合には、この複素環の窒素原子は、二重結合により4a位の炭素に結合していると解される);
− R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、
・水素、又は
・ハロゲン原子、又は
・R3とR4が、上述の異なる原子を表さないとき、R3はR4と共同して、C3及びC4と共に、5〜6個の炭素原子を含む、芳香族又は脂肪族環、ここで適宜、この環は、ハロゲンにより置換されている、を形成するか、又は
・R3とR4が、上述の異なる原子を表さないとき、R3はR4と共同して、下記式:
(式中、Raは、水素原子である)で示されるインドール基を形成し;
− Yは、−OH又は−NH2基を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はアニオン型のペルクロラートの基を表し、そして式(III)の複素環Aの窒素は、第四級型であって、一方では共有結合により11位の炭素に結合し、かつ他方ではイオン結合により上記のXに結合する}
で示される誘導体を、生理学に許容しうる賦形剤との組合せで含有することを特徴とする、ムコビシドーシスの治療、又は気管支若しくは消化管に対する閉塞の治療、又は細胞毒性薬の拒絶の予防のための医薬組成物。 - 活性成分として、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項記載の式(III)の誘導体を含有することを特徴とする、請求項8記載の医薬組成物。
- 経口経路により投与することができる形態、又は非経口経路により投与することができる形態、又は更に気道によるエーロゾルの形態で提供されることを特徴とする、請求項8または9のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 活性成分の量が、活性成分の1日用量で、1回以上の投薬において0.1mg/kg〜5mg/kgである量であることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 式(IIIa)
[式中、
− R1及びR2は、水素原子を表し、
− Yは、−OH基を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はアニオン型のペルクロラートの基ClO4 -を表し、
− R7、R8、R9及びR10は、相互に独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す]で示される請求項13記載の誘導体。 - 式(IIIb)
[式中、
− Raは、水素原子を表し、
− R1及びR2は、水素原子を表し、そしてR1とR2を有する2つの炭素の間に二重結合は存在せず、
− R5は、水素原子を表し、
− R7、R8、R9、及びR10は、水素原子を表すか、又はR7、R8、R9、及びR10の1つは、ハロゲン原子を表し、
− Yは、−NH2を表し、
− Xは、アニオン型のハロゲン原子、又はアニオン型のペルクロラートの基ClO4 -を表す]で示される、請求項16記載の誘導体。 - 請求項12記載の誘導体の製造方法であって、以下の工程:
− 式(A)[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1と同義である]の誘導体の、フェニルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドによる、エーテル又はTHF中での処理〔これにより、以下の反応図:
に従い、式(B)(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1と同義である)の誘導体が得られる〕、
− 前段階で得られた式(B)の誘導体の、式(C)[式中、R7、R8、R9、R10及びXは、請求項1と同義である]の誘導体との縮合〔これにより、以下の反応図:
に従い、式(D)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10及びXは、請求項1と同義である)の誘導体が得られる〕、
− H2Oの添加による式(D)の化合物の処理(これにより、以下の式(E):
[式中、R1〜R5、R7〜R10、及びXは、請求項1と同義であり、そしてYは、−NH2を表す]で示される誘導体が得られる)、
− 適宜、上述の式(E)[式中、Yは、NH2を表す]の化合物の加水分解(これにより、以下の式(F):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、請求項1と同義である]で示される化合物が得られる)、
− 上述の式(E)又は(F)の化合物の200℃での加熱(これにより、それぞれ以下の式(G)又は(H):
[式中、R1〜R5、R7〜R10及びXは、請求項1と同義である]で示される化合物が得られる)、
−適宜、上述の(G)又は(H)の化合物の水素化(これにより、以下の式(I):
[式中、R1〜R5、R7〜R10、X及びYは、上記と同義である]で示される化合物が得られる)を含むことを特徴とする方法。
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