JPH08198875A - インドリジノン誘導体 - Google Patents

インドリジノン誘導体

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JPH08198875A
JPH08198875A JP7046083A JP4608395A JPH08198875A JP H08198875 A JPH08198875 A JP H08198875A JP 7046083 A JP7046083 A JP 7046083A JP 4608395 A JP4608395 A JP 4608395A JP H08198875 A JPH08198875 A JP H08198875A
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JP
Japan
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substituent
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compound
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Application number
JP7046083A
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English (en)
Inventor
Toru Ezaki
徹 江崎
Hidekazu Hoshino
英一 星野
Yoshinori Aso
良典 麻生
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH08198875A publication Critical patent/JPH08198875A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【構 成】式（１） 式（１）で示される化合物またはその塩。 【効 果】上記化合物は、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用に
起因する副作用が弱く、ガストリン受容体に選択的な拮
抗作用を有し、消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消化器疾患
治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の治療に有
用であり、また、ＣＣＫ−Ｂ受容体に選択的な拮抗作用
を有し、食欲調節系のＣＣＫ関連障害の治療、オピエー
ト及び非オピエートを介する鎮痛の増強・持続の延長さ
らには麻酔または痛覚の消失、不安及び恐慌性を含む精
神病症状の予防、あるいは治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗
作用に起因する副作用が弱く、ガストリン受容体に選択
的な拮抗作用を有し、消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道
炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消
化器疾患治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の
治療効果を示し、また、ＣＣＫ−Ｂ受容体に選択的な拮
抗作用を有し、食欲調節系のＣＣＫ関連障害の治療、オ
ピエート及び非オピエートを介する鎮痛の増強・持続の
延長さらには麻酔または痛覚の消失、不安及び恐慌性を
含む精神病症状の予防、あるいは治療に効果を示すイン
ドリジノン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ガストリンはＣＣＫ，セクレチン等と並
ぶ代表的な消化菅ホルモンであり、胃酸分泌およびペプ
シン分泌を促進するとともに、胃粘膜特にヒスタミン分
泌細胞の増殖促進作用を有する事が知られている。胃酸
分泌はヒスタミン，アセチルコリンおよびガストリンに
より刺激されるが、これらの生体内物質の中でガストリ
ンが最も強い作用を示す。現在、胃酸分泌を抑制する薬
剤としては、ピレンゼピンに代表されるムスカリニック
受容体拮抗剤、シメチジンに代表されるヒスタミンＨ２
受容体拮抗剤、あるいはオメプラゾールに代表されるＨ
＋−Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤が知られているが、その強
力な胃酸分泌抑制作用に起因する投薬中の高ガストリン
血症および高ガストリンにより惹起される胃粘膜内ヒス
タミン値の増加が生じ、投薬中止後にリバウンドとよば
れる酸分泌の増加が生ずるとともに、再発率が高いこと
が報告されている
【０００３】近年、ガストリンに関する研究が進めら
れ、各種疾患におけるガストリンの関与について解明さ
れてきた。その結果、選択的ガストリン受容体拮抗剤
は、ガストリンにより制御される生理学的機能障害によ
って誘発される疾患、特に消化性潰瘍、胃炎、逆流性食
道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の
消化器疾患、Ｈ２受容体拮抗剤、Ｈ＋−Ｋ＋ＡＴＰａｓ
ｅ阻害剤治療後の再発、あるいは胃腸起源の新生物の治
療および予防に有用であることが示唆されている。
【０００４】現在、いくつかのガストリン受容体拮抗剤
が報告されている。即ち、プログルミト゛に代表される
アミノ酸（グルタミン酸）誘導体、あるいはＬ−３６
５，２６０に代表されるベンゾジアゼピン誘導体（特開
昭６３−２３８０６９号公報）が知られているが、プロ
グルミドはガストリン受容体への結合能が非常に弱く、
Ｌ−３６５，２６０はガストリン受容体への結合能は高
いものの生体へ投与した場合の胃酸分泌抑制作用は必ず
しも強いものではない。
【０００５】一方、ＣＣＫは消化管及び中枢神経系に広
く分布し、末梢において主としてＣＣＫ−Ａ受容体を介
して膵酵素分泌、消化管運動、胆嚢収縮の促進及び胃排
出の抑制作用、さらに、ある種の腫瘍に対して増殖促進
作用を有することが知られている。また、中枢において
は主としてＣＣＫ−Ｂ受容体を介して、食欲調節、オピ
エートを介する鎮痛、不安または恐慌性障害を含む精神
病症状への関与が知られている。従って、ＣＣＫ−Ｂ受
容体に選択的な拮抗作用を示す薬剤は、食欲調節系のＣ
ＣＫ関連障害の治療、オピエート及び非オピエートを介
する鎮痛の増強・持続の延長さらには麻酔または痛覚の
消失、不安、及び恐慌性を含む精神症状の予防あるいは
治療に有用であると期待できる
【０００６】現在、ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤としてプロ
グルミドに代表されるアミノ酸（グルタミン酸）誘導体
が報告されているが、ＣＣＫ−Ｂ受容体への結合能は非
常に弱い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体拮抗作用が弱く、選択的にガストリン受容
体拮抗作用を有し、さらに生体において胃酸分泌を抑制
することにより消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消化器疾患
の治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の治療効
果を示し、また、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用が弱く、選
択的にＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有し、食欲調節系の
ＣＣＫ関連障害の治療、オピエート及び非オピエートを
介する鎮痛の増強・持続の延長さらには麻酔または痛覚
の消失、不安及び恐慌性を含む精神病症状の予防、ある
いは治療に効果を示す化合物、およびその化合物を製造
するために有用な中間体を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、選択的ガ
ストリン受容体拮抗剤ならびに選択的ＣＣＫ−Ｂ受容体
拮抗剤の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般
式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニ
ル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル
基、カルボキシル基、または、シアノ基を示し、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、または、カルボキシル基を示す。）で表
される化合物またはその塩が当初の目的を達成すること
を見いだし本発明を完成させた。さらに一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０
は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
換基を有していてもよい低級アルコキシ基、または、カ
ルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその
塩。および、一般式（３）
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニ
ル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル
基、カルボキシル基、または、シアノ基を示し、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、直換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、または、カルボキシル基を示す。）で表
される化合物が、一般式（１）で表される化合物を合成
する際に有用な合成中間体であることを見いだした。
【００１５】本発明において、ハロゲン原子とは、塩素
原子、臭素原子、フッ素原子を意味する。低級アルキル
基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１から６のアルキ
ル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられ
る。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。
低級アルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１
から６のアルキルオキシ基を示し、たとえばメチルオキ
シ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プ
ロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキ
シ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等があげられる。メチルオキシ基、エチルオ
キシ基が好ましい。アルキルカルボニル基とは、アセチ
ル基、ホルミル基、プロピオニル基等があげられる。ア
リールカルボニル基とは、ベンゾイル基、ナフトイル
基、トルオイル基等があげられる。置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカル
ボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニ
ル基における置換基とは、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基等
があげられる。
【００１６】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５としては、
水素原子、低級アルキル基が好ましい。特に、Ｒ２、Ｒ
４の少なくとも１つが水素原子ではないものが好まし
い。また、Ｒ３が水素原子ではないものが好ましい。Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０としては、水素原子、低
級アルキル基が好ましい。
【００１７】本発明の化合物は文献未記載の新規化合物
であり例えば以下のようにして合成できる。本発明の化
合物、インドリジノン誘導体（１）は文献未記載の新規
化合物であり例えば以下に示されるように合成できる。
【００１８】
【化７】
【００１９】まず、α−ピコリン（４）を脱プロトン化
しアリールニトリル（５）と反応させエナミン（６）と
し、これをグリシンエステル（７）とアミン交換してグ
リシン付加体（８）を得る。次に、（８）を塩基で３−
ヒドロキシピロールに環化させそのまま亜硝酸イソアミ
ルで処理することによりオキシム体（２）を合成し、さ
らに（２）をアミンに還元しイソシアナート（１０）と
反応させアシルアミジン（３）に変換する。これを含水
溶媒中酸化剤で処理することにより脱水素、加水分解に
よる開環、ピリジン窒素原子の分子内求核攻撃による再
環化反応が進行しインドリジノン誘導体（１）を得る。
【００２０】本発明のインドリジノン誘導体（１）を好
適に製造するには、まずα−ピコリン（４）を不活性溶
媒、好ましくは乾燥テトラヒドロフランに溶解し窒素雰
囲気化低温で１当量の塩基、例えばアルキルリチウムや
リチウムアミド、好ましくはｎ−ブチルリチウムを加え
数分から１時間攪拌し、これと等モルないしやや過剰モ
ルの各種アリールニトリル（５）を加えてさらに数分か
ら１時間攪拌する。反応終了後、反応液を飽和重曹水に
あけ適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出しこれを乾
燥、濃縮する。残留物を適当な方法で精製してエナミン
（６）を得る。
【００２１】このエナミン（６）と等モルないし過剰モ
ルの塩酸グリシンエステル（７）を適当な溶媒、例えば
乾燥エタノールに溶解し数時間加熱還流する。反応液を
放冷後、減圧下濃縮する。残渣を適当な溶媒、例えばエ
ーテルで希釈し適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄後、有機層を乾燥、濃縮する。この粗生成物
を適当な方法で精製してグリシン付加体（８）を得ても
よいし、未精製のまま次反応に用いてもよい。
【００２２】次に後に加えるグリシン付加体（８）に対
し２当量以上の適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、
金属アルコキシド好ましくは、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドを適当な溶媒、例えば乾燥ジメチルスルホキシド、乾
燥Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくは乾燥テト
ラヒドロフランとｔ−ブタノールの混合溶媒に溶解し、
窒素雰囲気化低温でグリシン付加体（８）を加え、混合
物を氷冷下から室温で１０分から数時間撹拌する。この
反応液に低温で等モルないしやや過剰モルの亜硝酸イソ
アミル（９）を滴下し、全混合物を０°Ｃから室温で１
０分から数時間撹拌する。これを濃炭酸カリウム水溶液
に注ぎテトラヒドロフラン層を分離する。水層を数度テ
トラヒドロフランで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥、濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ等の適当な方法で精製してオキシ
ム体（２）を得る。
【００２３】このオキシム体（２）を適当な溶媒、好ま
しくは乾燥テトラヒドロフランに溶解し、適当な触媒、
例えばラネーニッケル、パラジウム炭素、ロジウム炭
素、好ましくはラネーニッケルを加え、混合物を１−５
気圧の水素雰囲気下１０−４８時間攪拌する。触媒を除
き、濃縮後、残渣を反応に影響を及ばさない溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフランに溶解し、これに氷冷下から
室温で２当量以上の各種イソシアナート（１０）を滴下
する。混合物を同温で１時間撹拌し、濃縮する。残留物
を適当な方法で精製してアシルアミジン（３）を得る。
【００２４】アシルアミジン（３）を適当な溶媒、例え
ばジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、好ましくはジオキサンに溶解し、等モ
ルから過剰モルの適当な酸化剤、好ましくはジクロロジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノンを加え開放系室温で１−１０
時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な溶
媒、例えば酢酸エチルで希釈する。これを塩基、例えば
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥
後、濃縮した。残渣を適当な方法で精製して目的とする
インドリジノン誘導体（１）を得る。
【００２５】以下の実施例により、本発明をさらに詳細
に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限
定されるものではない。また、試験例により、本発明化
合物の優れた選択的ガストリン受容体拮抗作用および選
択的ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を示す。
【００２６】
【実施例】
【参考例１】α−アミノ−β−（２−ピリジル）−スチ
レンの合成 α−ピコリン（７４．５ｇ，０．８ｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に窒素気流化、−７８℃で
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液，０．８ｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下した。この懸濁液を同温で１０
分間攪拌後、ベンゾニトリル（８２．５ｇ，０．８ｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を同
温で１時間かけて加え、この溶液をさらに３０分間撹拌
した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、生成
物をエーテルで２度抽出した。有機層をあわせ、飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、
濃縮した。残渣を減圧下蒸留（３ｍｍＨｇ，１７８−１
８０℃）して１４３ｇの表題化合物を黄色結晶として得
た（収率９１％）。
【００２７】ｍｐ ５２−５３℃１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４
９ （ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，
４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝
１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４
（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４
５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９５．
８，１１７．３，１２２．２，１２６．０，１２８．
６，１２８．７，１３５．５，１４０．１，１４７．
５，１５０．３，１５９．９ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ−１：３４７０，１６２０，１
５９２，１４７４ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ ７０ｅＶ）１９６，１１９，９２，
７７
【００２８】
【実施例１】２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）−
ピロールの合成 参考例１で得たα−アミノ−β−（２−ピリジル）−ス
チレン（１４２ｇ，０．７３ｍｏｌ）と塩酸グリシンエ
チルエステル（３０５ｇ，２．２ｍｏｌ）の乾燥エタノ
ール（２Ｌ）溶液を４時間加熱還流した後、減圧下濃縮
した。残渣をエーテルで希釈し、氷冷した５％水酸化ナ
トリウムで洗浄した。有機層を分取し硫酸マグネシウム
上で乾燥、濃縮した。残渣をアセトンを溶媒としてＬＨ
−２０カラムを通し、２１５ｇの粗α−エトキシカルボ
ニルメチルアミノ−β−（２−ピリジル）−スチレンを
褐色油状物として得た。
【００２９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
３．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３
（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１
Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５４
（ｍ，６Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
Ｈ），９．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ１３ Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１４．
１，４６．９，６０．８，９９．４，１１７．６，１２
２．０，１２８．２，１２８．３，１３５．５，１３
７．８，１４７．３，１５３．８，１５９．４，１７
１．３ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ ７０ｅＶ）２８２，２０９，１８０
【００３０】乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と
ｔ−ブタノール（４５０ｍＬ）の混合溶媒中のカリウム
−ｔ−ブトキシド（１０１ｇ，０．９ｍｏｌ）に窒素雰
囲気化−７８°Ｃでα−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−β−（２−ピリジル）−スチレン（８４．６ｇ，
０．３ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍ
Ｌ）溶液を加え、混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。こ
れを−７８°Ｃに冷却し、亜硝酸イソアミル（４５．７
ｇ，０．３９ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）溶液を滴下した。全混合物を０°Ｃで１時間撹
拌したのち、濃炭酸カリウム水溶液に注ぎテトラヒドロ
フラン層を分離した。水層を３度テトラヒドロフランで
抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フに付し、クロロホルム／メタノール（２０／ｌ）画分
を分取した。これをクロロホルムから再結晶して、２
５．２５ｇの表題化合物を赤色針状結晶として得た（α
−アミノ−β−（２−ピリジル）−スチレンからの収率
３３％）。
【００３１】 ｍｐ ２１３−２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９，７．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７５
（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，
１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１
１１．６，１２０．７，１２３．３，１２７．２，１２
８．２，１２９．０，１３０．５，１３５．１，１４
４．２，１４８．０，１５０．１，１６３．８，１８
１．１ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ−１：３２５０，１６８１，１
６２８，１５９２，１５０１，１４３８ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ ７０ｅＶ）２６５，２４８，２４
６，１８０ Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１Ｎ
３Ｏ２：Ｃ，６７．９２；Ｈ，４．１８；Ｎ，１５．８
４ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７３；Ｈ，４．１０；Ｎ，１
５．７３．
【００３２】
【実施例２】２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
［（４−メチルフェニル）アミ／カルボニルイミノ］−
５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロールの合成 実施例１で得た２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミ
ノ−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）
−ピロール（５．８３ｇ，０．０２２ｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル
（５ｇ）を加え、混合物を５気圧の水素雰囲気下室温で
２４時間震盪した。大部分のラネーニッケルを磁石で除
き、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３００ｍ
Ｌ）を加え、０゜Ｃでパラトリルイソシアナート（１
３．８６ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を
同温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製（ジクロロメタン／酢酸
エチル＝３／１で溶離）して１０．８２ｇの表題化合物
を黄色粉体として得た（収率９５％）。
【００３３】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３
Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１７
（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．
５０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝
７．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０
４（ｂｒｓ，１Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２０．２５，２０．３４，５９．９，１１８．１，
１１８．６，１１８，８，１１９．２，１１９．４，１
２７．６，１２８．１，１２８．９，１２９．３，１３
１．１，１３２．５，１３５．０，１３７．２，１４
０．５，１４１．２，１４８．９，１４９．０，１５
５．１，１５７．９，１５９．１ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ−１：３４５０，１７０３，１
６３５，１６０２，１５１４ ＦＡＢＭＳ ５１８（Ｍ＋１）＋，３８５，２８７ Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３
・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．４４；Ｈ，５．２６；Ｎ，
１３．４４ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４４；Ｈ，５．２
３；Ｎ，１３．４３．
【００３４】
【実施例３】１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−３，
３−ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレイド］−
インドリジン−２−オンの合成 実施例２で得た２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１
−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニルイミノ］−
５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロール（８．
６９ｇ，０．０１６８ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液
（３４０ｍＬ）にジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
（５．３４ｇ，０．０２３５ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン
溶液（１００ｍＬ）を滴下し、開放系、室温で４時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶離）して２．５９
ｇの表題化合物を黄色粉体として得た（収率２９％）。
【００３５】１ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：２．２２（ｓ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，
６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，６．
８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．
８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．
８，６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２
Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝
０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
２０．２，８４．０，９９．１，１１５．０，１１７．
９，１１８．２，１２７．１，１２８．６，１２９．
２，１３０．２，１３１．２，１３６．３，１３７．
０，１４０．７，１４３．０，１５３．１，１６０．
０，１８３．４，１８７．３ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ−１：３３５１，１７０２，１
６２７，１５５４，１４８８ ＨＲＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３４．２１４７ Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４
・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．４０；Ｈ，５．１１；Ｎ，
１２．８６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３８；Ｈ，５．０
７；Ｎ，１２．７７．
【００３６】
【試験例】
【試験例１】モルモット遊離胃腺におけるガストリンレ
セプター結合試験 遊離胃腺の調製 チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３４，８９５
（１９８６）］に準じてモルモット遊離胃腺を調製し
た。ハートレー系雄性モルモットより胃粘膜を剥離し、
洗浄の後緩衝液Ａ（Ｅａｇｌｅ’ｓ ＭＥＭ、２ｍＭ
Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４）中ではさみにより細断した。細断された組織を
洗浄した後、０．０２５％Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ、
０．０１％Ｓｏｙ ｂｅａｎ ｔｒｉｐｓｉｎ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ、０．１％ＢＳＡを含む ９５％Ｏ２、５
％ＣＯ２ガスを通気された緩衝液Ａ中でインキュベーシ
ョンした（３７℃、６０分間）。組織からピペットによ
り胃腺を遊離させ、緩衝液Ａで２回洗浄した後メッシュ
に通し濾過した。濾過された遊離胃腺を含む緩衝液Ａを
遠心分離することにより遊離胃腺を得た。
【００３７】結合試験 上記のように調製されたモルモット遊離胃腺を緩衝液Ｂ
（Ｈａｎｋ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した（モ
ルモット１匹あたり１０ｍｌの緩衝液Ｂ）。再懸濁され
た遊離胃腺懸濁液２００μｌに２０μｌの１２５Ｉ−Ｇ
ａｓｔｒｉｎ Ｉ ｈｕｍａｎ（最終濃度２２．５ｐ
Ｍ）および１０μｌの被験化合物あるいはその溶媒（全
結合用）または、１０μＭのＰｅｎｔａｇａｓｔｒｉｎ
（非特異的結合用）を添加し、緩衝液Ｂを加えて全量１
ｍｌとした。２５℃で４５分間インキュベーションした
後、１２０００ｇで遠心分離し、上清を吸引除去した後
遊離胃腺中の放射活性をγ−カウンターにより測定し
た。ガストリンレセプターへの特異的結合は全結合量と
非特異的結合量の差より求め、被験化合物による特異的
結合量の阻害率よりＩＣ５０値を算出した。実施例３の
化合物のＩＣ５０値は１．８ｎＭであった。
【００３８】
【試験例２】ラット膵臓におけるＣＣＫ−Ａレセプター
結合試験 膵臓膜画分の調製 チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３，４９２３（１９８
６）］に準じてラット膵臓膜画分を調製した。スプラグ
ドーリー系雄性ラットより膵臓を取り出し、氷冷５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中でハサミ
により細切の後ポリトロンによりホモジナイズした。ホ
モジネートを２，５００ｇで遠心分離し、得られた上清
を５０，０００ｇで再度遠心分離した。沈査を反応緩衝
液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，５ｍＭＭｇＣｌ２，５ｍ
Ｍ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．２％ｂｏｖｉ
ｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ ｐＨ７．４）に再浮遊
させた。
【００３９】結合試験 上記のように調製されたラット膵臓膜画分浮遊液１００
μｌに、２０μｌの１２５Ｉ−ＣＣＫ−８ ｓｕｌｆａ
ｔｅｄ（最終１５ｐＭ）および１０μｌの被験薬物ある
いはその溶媒（全結合用）または１μＭのＣＣＫ−８
ｓｕｌｆａｔｅｄ（非特異的結合用）を添加し、反応緩
衝液を加えて全量１ｍｌとした。２５℃で１２０分間イ
ンキュベーションした後ＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔ
ｍａｎ）により濾過し、フィルターに吸着した膜画分の
放射活性をγ−カウンターにより測定した。ＣＣＫ−Ａ
レセプターへの特異的結合は全結合量と非特異的結合量
の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻害率よ
りＩＣ５０値を算出した。実施例３の化合物のＩＣ５０
値は３３００ｎＭであった。
【００４０】
【試験例３】ラット大脳皮質におけるＣＣＫ−Ｂレセプ
ター結合試験 大脳皮質膜画分の調製 チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３，４９２３（１９８
６）］に準じてラット大脳皮質膜画分を調製した。スプ
ラグドーリー系雄性ラットより脳を取り出し、氷冷下５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に浸し
た後、大脳皮質を剥離した。同緩衝液中ではさみにより
細断後、ポリトロンによりホモジナイズした。ホモジネ
ートを２，５００ｇで遠心分離し、得られた上清を５
０，０００ｇで再度遠心分離した。沈渣を反応緩衝液
（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ６．５）に
再浮遊させた。
【００４１】結合試験 上記のように調製されたラット大脳皮質膜画分浮遊液１
５０μｌに２０μｌの１２５Ｉ−ＣＣＫ−８ ｓｕｌｆ
ａｔｅｄ（最終濃度１５ｐＭ）および１０μｌの被験化
合物あるいはその溶媒（全結合用）または１μＭのＣＣ
Ｋ−８ ｓｕｌｆａｔｅｄ（非特異的結合用）を添加
し、反応緩衝液を加えて全量１ｍｌとした。２５℃で１
２０分間インキュベーションした後、ＧＦ／Ｂフィルタ
ー（Ｗｈａｔｍａｎ）により濾過し、フィルターに吸着
した膜画分の放射活性をγ−カウンターにより測定し
た。ＣＣＫ−Ｂレセプターへの特異的結合は全結合量と
非特異的結合量の差より求め、被験化合物による特異的
結合量の阻害率よりＩＣ５０値を算出した。実施例３の
化合物のＩＣ５０値は０．５７ｎＭであった。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または
    異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基
    を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
    てもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換基
    を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有
    していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル
    基、または、シアノ基を示し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
    Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっていてもよく、水素
    原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
    基、または、カルボキシル基を示す。）で表される化合
    物またはその塩
  2. 【請求項２】一般式（１）において、Ｒ２、Ｒ４の少な
    くとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求項
    １記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ５がとも
    に水素原子であることを特徴とする請求項２記載の化合
    物またはその塩。
  4. 【請求項４】一般式（１）において、Ｒ３が水素原子で
    はないことを特徴とる請求項１記載の化合物またはその
    塩。
  5. 【請求項５】一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ５がとも
    に水素原子であることを特徴とする請求項４記載の化合
    物またはその塩。
  6. 【請求項６】一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なっていてもよく、
    水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
    または、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で
    あり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、同一または
    異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していても
    よい低級アルキル基、または、置換基を有していてもよ
    い低級アルコキシ基である化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】一般式（１）において、Ｒ２、Ｒ４の少な
    くとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求項
    ６記載の化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ５がとも
    に水素原子であることを特徴とする請求項７記載の化合
    物またはその塩。
  9. 【請求項９】一般式（１）において、Ｒ３が水素原子で
    はないことを特徴とする請求項６記載の化合物またはそ
    の塩。
  10. 【請求項１０】一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ５がと
    もに水素原子であることを特徴とする請求項９記載の化
    合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−
    ３，３−ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレイ
    ド］−インドリジン−２−オンである化合物またはその
    塩。
  12. 【請求項１２】一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一また
    は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換
    基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して
    いてもよい低級アルコキシ基、または、カルボキシル基
    を示す。）で表される化合物またはその塩。
  13. 【請求項１３】一般式（２）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
    ８、Ｒ９、Ｒ１０が、同一または異なっていてもよく、
    水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
    または、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で
    あることを特徴とする化合物またはその塩。
  14. 【請求項１４】２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミ
    ノ−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）
    −ピロールである化合物またはその塩。
  15. 【請求項１５】一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または
    異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基
    を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
    てもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換基
    を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有
    していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル
    基、または、シアノ基を示し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
    Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なっていてもよく、水素
    原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
    基、または、カルボキシル基を示す。）で表される化合
    物またはその塩。
  16. 【請求項１６】一般式（３）において、Ｒ２、Ｒ４の少
    なくとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求
    項１５記載の化合物またはその塩。
  17. 【請求項１７】一般式（３）において、Ｒ３が水素原子
    ではないことを特徴とする請求項１５記載の化合物また
    はその塩。
  18. 【請求項１８】一般式（３）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
    ３、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なっていてもよく、水
    素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ま
    たは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であ
    り、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、同一または異
    なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよ
    い低級アルキル基、または、置換基を有していてもよい
    低級アルコキシ基である化合物またはその塩。
  19. 【請求項１９】一般式（３）において、Ｒ２、Ｒ４の少
    なくとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求
    項１８記載の化合物またはその塩。
  20. 【請求項２０】一般式（３）において、Ｒ３が水素原子
    ではないことを特徴する請求項１８記載の化合物または
    その塩。
  21. 【請求項２１】２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１
    −［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
    ［（４−メチルフェニル）アミノカルボニルイミノ］−
    ５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロールである
    請求項１８記載の化合物またはその塩。 【０００１】
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998005642A1 (fr) * 1996-08-01 1998-02-12 Centre National De La Recherche Scientifique Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998005642A1 (fr) * 1996-08-01 1998-02-12 Centre National De La Recherche Scientifique Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
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