JP4367798B2 - インビボ許容性の向上した製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
悪性腫瘍、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療には治療薬の活性が不十分であることの他に、重度の副作用が伴う。この難点は主に使用する活性化合物のインビボ許容性（in vivo tolerability）が非常に低いことにより説明できる。
本発明は製剤を修飾することにより治療における活性化合物の許容性を改善し、場合により薬効を高めることを目的とする。
すなわち、本発明は、
１）下記式Ｉ
グリコシル−Y−〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ)
〔式中、グリコシルは酵素的に開裂されうる多糖、オリゴ糖または単糖であり、Ｗは共役二重結合を有する芳香族、複素芳香族もしくは脂肪族の基またはグリコシル基の開裂後に環化するアミノ酸誘導体であり、ここで置換基については、Ｒは水素原子、メチル、メトキシ、カルボニル、ＣＮ、メチルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミドであり、ｐは０または１であり、ｎは整数であり、Ｘは酸素原子、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノであり、Ｙは酸素原子またはＮＨであり、そして活性化合物はヒドロキシル、アミノまたはイミノ基を介して連結した生物活性を有する化合物である〕の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容されうる塩、
２）糖および／または糖アルコール、および
３）薬学的に許容されうる担体
を含有する製剤に関する。
【０００２】
活性化合物という用語は、アントラサイクリン、好ましくはドキソルビシン、４′−エピ−ドキソルビシン、４−または４′−デオキシドキソルビシンまたはエトポシド、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−ヒドロキシアニリン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ターフェナジン、ターブタリン、フェノテロール、サルブタモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾン、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ジクロフェナック、フルフェナミック酸、４−メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニフェジピン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソールおよび他のタキサン類、ニコダクソール、コルチシン、フェキソフェナジン、シクロホスファミド、ラシェルマイシン、シスプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジェンマスタードガス、ホスホラミドマスタードガス、ベルカリンＡ、ネオカルシノスタチン、カリシェアミシン、ダイネマイシン、エスペラマイシンＡ、クエルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、タイルホスチン、ロヒツキン誘導体、レチノレイック酸、酪酸、ホルボールエステル、ジメチルスルホキシド、アクラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、ピリジニルオキサゾル−２−オン、キノリル−またはイソキノリルオキサゾール−２−オン、スタウロスポリン、エタノールアミン、ベラパミル、フォルスコリン、１,９−ジデオキシフォルスコリン、キニン、キニジン、レセルピン、１８−Ｏ−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペート、ロニダミン、ブチオニンスルホキシミン、ジエチルジチオカーバメート、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アザチオプリン、クロラムブシル、ヒドロキシクロトンアミド誘導体２、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、スルファサラジオン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メフォナミジック酸、パラセタモール、４−アミノフェナゾン、ムスコシン、オルシプレナリン、イソプレナニリン、アミロリド、ｐ−ニトロフェニルグアニジンベンゾエートまたはヒドロキシル、アミノまたはイミノ基１つ以上で更に置換されたこれらの誘導体よりなる群から選択される化合物のような化合物を意味するものとする。
【０００３】
ｎは１〜８の整数、好ましくは１〜６である。
糖という用語は、ＤまたはＬ型に属する炭素原子３〜７個を有するアルドースを意味し、アミノ糖またはウロン酸も包含するものとする。列挙できるものとしては、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトニック酸またはマンノニック酸がある。
糖アルコールは例えば上記の糖類を還元することにより形成され、それらにはグルシトール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールまたはイノシトールが包含される。
式Ｉの化合物の好適な生理学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属および有機アンモニウム塩基の塩を含むアンモニウムの塩およびプロトン化されたアミノ酸基の塩である。ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属の塩が好ましい。
【０００４】
特に、本発明の製剤は更に２価のイオンを含む。「２価のイオン」という用語は、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、ＣｕまたはＮｉの２価の金属イオンを指すものとする。
式Ｉの化合物は好ましくは、Ｗがフェニル基または多置換されたフェニル基であり、置換基については、Ｒが水素原子、メチル、メトキシ、カルボキシル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミンであり、ｐは０または１であり、ｎは１〜４であり、Ｘは酸素原子、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノであり、Ｙは酸素原子またはＮＨであり、そして活性化合物が上記化合物である式Ｉの化合物が用いられる。
【０００５】
式Ｉの化合物の特に好ましく用いられるものは、グリコシルが多糖、オリゴ糖または単糖、特にα−またはβ−Ｏ−グリコシド結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フラクトピラノシル基であり、Ｗがフェニル基またはモノ置換されたフェニル基であり、置換基については、Ｒがメトキシ、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドであり、他が水素原子であり、ＸはＯ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレンメチルアミノであり、ＹはＯまたはＮＨでありそして活性化合物が上記化合物であるものである。
【０００６】
グリコシル基が酵素的加水分解で開裂でき、スペーサーが化学的加水分解により自動的に開裂でき、活性化合物が薬剤または付加的なヒドロキシル、アミノまたはイミノ基の導入により得られるその誘導体の１つであり、活性化合物より親水性が高く、活性化合物そのものよりもin vivoの毒性反応が低く、活性化合物が薬理学的に活性な物質であり、活性化合物がヒドロキシル、アミノまたはイミノ基１つ以上で更に置換されており、腫瘍の生育を遅延させ、活性化合物が標準的な細胞増殖抑制物質であり、活性化合物が抗代謝物質であり、活性化合物が５−フルオロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセートであり、活性化合物がＤＮＡ中に挿入される物質であり、活性化合物がドキソルビシン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピルビシンまたはミトキサントロンであり、活性化合物がトポイソメラーゼＩ＋IIを阻害し、活性化合物がカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、エトポシドまたはＭ−ＡＭＳＡであり、活性化合物がチューブリン阻害剤であり、活性化合物がビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、タキソールおよびタキサン類、ノコダキソール、コルチシンまたはエトポシドであり、活性化合物がアルキル化剤であり、活性化合物がシクロホスファミド、マイトマイシンＣ、ラチェルマイシン、シスプラチン、ホスホラミドマスタードガス、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジェンマスタードガスまたはＮ−ビス（２−クロロエチル−４−ヒドロキシアニリン）であり、活性化合物がネオカルシノスタチン、カリシェアミシン、エポチロンＡ−Ｃ、ダイネマイシンまたはエスペラマイシンＡであり、活性化合物がリボソームを不活性化する化合物であり、活性化合物がバールカリンＡであり、活性化合物がチロシンホスホキナーゼ阻害剤であり、活性化合物がケルセチン、ゲニスタイン、エルブスタチン、チルホスチン（tyrphostine）またはロヒツキン誘導体であり、活性化合物が分化誘導物質であり、活性化合物がレチノレイック酸、酪酸、ホルボールエステル、ＤＭＳＯまたはアクラシノマイシンであり、活性化合物がホルモン、ホルモンアゴニストまたはホルモン拮抗剤であり、活性化合物がプロゲステロン、ブセレリン、タモキシフェンまたはオナプリストンであり、活性化合物が細胞増殖抑制物質に対する多面発現性の耐性を変化させる物質であり、活性化合物がカルモズリン阻害剤であり、活性化合物が蛋白キナーゼＣ阻害剤であり、活性化合物がＰ−糖蛋白抑制剤であり、活性化合物がミトコンドリア結合ヘキソキナーゼの調節物質であり、活性化合物がγ−グルタミルシステイン合成酵素またはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼの阻害剤であり、活性化合物がスーパーオキシドジスムターゼの阻害剤であり、活性化合物が分裂中の細胞の核におけるMabKi６７で定義される増殖関連蛋白の抑制剤であり、活性化合物が免疫抑制作用を示す物質であり、活性物質が標準的な免疫抑制剤であり、活性化合物がマクロリドであり、活性化合物がシクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＫ５０６であり、活性化合物がアザチプリン、メトトレキセート、シクロホスファミドまたはクロラムブチルであり、活性化合物が抗炎症作用を有する物質であり、活性化合物が非ステロイド抗炎症物質であり、活性化合物が遅延作用性の抗リューマチ剤であり、活性化合物がステロイドであり、活性化合物が抗炎症作用、鎮痛作用または解熱作用を有する物質であり、活性化合物が有機酸の誘導体であり、活性化合物が非酸性の鎮痛剤または抗炎症剤であり、活性化合物がオキシフェンブタゾンであり、活性化合物が局所麻酔剤であり、活性化合物が抗不整脈剤であり、活性化合物がＣａ++拮抗剤であり、活性化合物が抗ヒスタミン剤であり、活性化合物がホスホジエステラーゼ阻害剤であり、活性化合物が副交感神経作用剤であり、活性化合物が交感神経作用剤であるかまたは、活性化合物がヒトウロキナーゼに対して阻害作用を有する物質である化合物；そして更に、グリコシル基がα−またはβ−Ｏ−グリコシド結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フコピラノシル基であるか、またはそれが４′−Ｏ−〔４−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩（化合物II）、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、１−Ｎ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕マイトマイシンＣ、１４−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシン、４−Ｏ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−１−Ｎ−（ビス−２−クロロエチル）アニリン、４−Ｏ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ターフェナジン、３′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ターブタリン、３′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕フェノテロール、１″−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモール、３−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ムスカリン、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン、２−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サリチル酸、Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ジクロフェナック、Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕フルフェナム酸、４−Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕−４−メチルアミノフェナゾン、７−Ｎ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕テオフィリン、１−Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン、〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジル〕−２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカーボネート、３′−Ｎ−〔４−Ｎ−（α−Ｄ−ガラクトシルオキシカルボニル）−４−アミノベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシン、９−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕キニンまたは１８−Ｏ−〔３,５−ジメトキシ−４−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ベンゾイル〕レセルペートの各々である化合物が好ましく用いられる。
【０００７】
化合物II：
【化２】
が活性化合物として特に好ましく用いられ、そしてマンニトールが糖アルコールとして、そしてＣａ2+が２価イオンとして特に好ましく用いられる。
【０００８】
式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ ０７５１１４４に記載の通り調製される。
化合物IIは１〜１０００mg／kg体重、好ましくは５〜５００mg／kgの量で用いられる。可溶性の製剤が存在する場合は、マンニトールを１mg／ml〜１５０mg／ml、好ましくは１０〜１００mg／ml、特に５０mg／mlの量で使用される。可溶性製剤中、Ｃａ2+イオンは、例えばＣａＣｌ2として、０.０１mg／ml〜１０mg／ml、好ましくは０.０５〜２mg／ml、特に０.４mg／mlの量のＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏとして使用する。
【０００９】
本発明の固体製剤は例えば、
−敗血症、アレルギー、移植片vs宿主および宿主vs移植片の反応のような急性の免疫症状、
−自己免疫疾患、特に関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、
−感染アトピー性皮膚炎、喘息、ジンマシン、鼻炎、ブドウ膜炎、
−肝線維症、嚢胞性線維症、結腸炎、
−肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポシ肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌または皮膚癌のような癌、
の治療に適している。
【００１０】
本発明の固体製剤はまた、成分が隣接して収納され、これにより同時に、別々に、あるいは間隔をおいて、ヒトや動物の個体に対し投与できる複合パックまたは複合品も包含する。本発明によれば、成分１、２および任意の２価のイオンはまた、特に大きさの問題により剤形の投与が困難である場合には、隣接する別の剤形として存在できる。このことは、高齢者の患者では大型の錠剤やカプセルが敬遠されるため、特に経口用剤形に適用される。隣接する別の剤形を同時に服用できるように調製することが必要である。この点については、異なる剤形例えば錠剤とカプセルが隣接して存在することも可能である。
本発明は更に、成分１）、２）、必要によっては、２価のイオンおよび製薬用担体を加工処理して剤形とすることを包含する本発明の製剤の調製方法に関する。
【００１１】
本発明の個体剤形は、カプセル（マイクロカプセルを包含する）、錠剤（コーティングされた錠剤および丸薬を包含する）または座薬のような剤形の用量単位として存在させることができ、そのような場合、カプセルを使用する場合は、カプセル材は担体としての機能を有し、内容物は例えば、粉末、ゲル、乳液、分散液または溶液として存在できる。しかしながら、所望の製薬用担体と共に活性化合物所定量を含有する３成分１）、２）および必要によっては２価のイオンを含有する経口用製剤を調製することは特に好都合で簡単である。適切な製剤（座薬）もまた肛門投与のために用いることができる。軟膏、クリームの形態の経皮投与または本発明の製剤を含有する溶液の経口投与も可能である。式Ｉの化合物はまた凍結乾燥物として存在することもでき、これは５％マンニトールおよびＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.４mg／mlを含有する溶液（pH約７）を用いて投与前に希釈再調製される。活性化合物のほかに、軟膏、ペースト、クリームおよび粉末は慣用的な賦形剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、乳糖、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。
【００１２】
錠剤、丸薬または顆粒の本体は、圧縮、浸積または流動床工程またはパンコーティングのような慣用的な工程により調製でき、溶媒およびゼラチン、アガロース、デンプン（例えばバレイショデンプン、コーンスターチまたはコムギデンプン）、エチルセルロースのようなセルロース、シリカ、乳糖のような種々の糖類、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウムのような慣用的な補助剤を含有させることができる。コーティング溶液は通常は糖および／またはデンプンのシロップを含有し、更に通常ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、顔料および従来より使用されている同様の添加物を含有する。製剤の調製のためには、何れかの慣用的な流動性調節剤、滑剤または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび離型剤を使用できる。
【００１３】
使用する用量は当然ながら、治療対象とする生体（例えばヒトまたは動物）、年齢、体重、全身状態、症状の重症度、治療対象となる疾患、考えられる併発病（もしも存在する場合）、他の薬剤による併用療法の性質、または投与頻度のような種々の要因により異なる。用量は週当たり例えば１〜３回投与する（静脈内）。
活性化合物の量は当然ながら個々の用量の投与回数および治療すべき疾患により異なる。個々の用量はまた同時に投与する幾つかの投与単位よりなることができる。
【００１４】
【実施例】
薬理学的試験
供試動物として体重１７〜２５ｇのＮＭＲＩ系統の腫瘍を有するヌードマウスを用いた。実験群当たり６〜８匹を使用した。生理食塩水に溶解した化合物II（０.９％ＮａＣｌ2中表１に示す化合物IIの用量）、マンニトール（pH７の水中の５％マンニトール溶液中表１に示す化合物IIの用量）、および化合物II、ＣａＣｌ2およびマンニトールを含有する本発明の製剤（０.４mg ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ含有５％マンニトール溶液中表１に記載した化合物IIの用量）をマウスに静脈内投与した。投与は第１日、第４日および第８日に行った。マウスの体重とLovo腫瘍の肥大を３〜４日間隔で、試験期間中を通じて測定した。生存率は毎日記録した。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
Ｔ−Ｃ（２００％）の意味：相当する製剤中の化合物IIの投与による腫瘍（腫瘍容）の倍増時間(日)−化合物IIを含有しない相当する製剤の投与による腫瘍の倍増時間(日)。
Ｔ−Ｃ（４００％）の意味：相当する製剤中の化合物IIの投与による腫瘍（腫瘍容）の４倍増時間(日)−化合物IIを含有しない相当する製剤の投与による腫瘍の４倍増時間(日)。
最小Ｔ／Ｃ比(％)の意味：対照と比較した場合の投与群の腫瘍肥大の最低％値。
最小Ｔ／Ｃ比(日)の意味：対照と比較した場合の投与群の腫瘍肥大が最低となる日。
【００１７】
３×２２５mg／kgの用量で生理食塩水中化合物IIを静脈内投与した場合の抗腫瘍作用は僅かのみであり、Ｔ−Ｃ（２００％）は３.９日であった。ただし体重減少（化合物IIの副作用の尺度）は比較的大きかった（体重減少２４％、死亡率３３％）。生理食塩水中化合物IIを３×３５０mg／kgで静脈内投与した場合は、全供試動物が急速に死亡した。マンニトール中化合物IIを３×３５０mg／kgで投与した場合は、明らかな抗腫瘍作用（Ｔ−Ｃ（２００％）：１７.３日）と中等度の許容性（体重減少２８％、死亡率１７％）がみとめられた。Ｃａ／マンニトール中化合物IIを３×４００mg／kgで投与した場合には強力な抗腫瘍作用（Ｔ−Ｃ（２００％）：１９.６日）がみとめられ、供試動物の許容性は高かった（体重減少１８％、死亡例無し）。
【００１８】
Ｃａ／マンニトール中化合物IIを３×１２０mg／kgでMacaca fascicularis monkeyに静脈内投与した実験においても同様に有利な観察結果が得られた。このように極めて高用量においても供試動物は重篤な副作用の兆候を示すことなく生存した。０.１Ｍ リン酸塩緩衝液pH７.３５中の化合物IIの溶液は最高１×４０mg／kgの用量まで許容性が認められた。これらの試験によれば、化合物IIは本発明のＣａ／マンニトール中で有意に良好な許容性を示すのみならず、明らかにより高い活性を示すことが解った。
悪性腫瘍、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療には治療薬の活性が不十分であることの他に、重度の副作用が伴う。この難点は主に使用する活性化合物のインビボ許容性（in vivo tolerability）が非常に低いことにより説明できる。
本発明は製剤を修飾することにより治療における活性化合物の許容性を改善し、場合により薬効を高めることを目的とする。
すなわち、本発明は、
１）下記式Ｉ
グリコシル−Y−〔-C(=Y)-X-〕p-W(R)n-X-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ)
〔式中、グリコシルは酵素的に開裂されうる多糖、オリゴ糖または単糖であり、Ｗは共役二重結合を有する芳香族、複素芳香族もしくは脂肪族の基またはグリコシル基の開裂後に環化するアミノ酸誘導体であり、ここで置換基については、Ｒは水素原子、メチル、メトキシ、カルボニル、ＣＮ、メチルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミドであり、ｐは０または１であり、ｎは整数であり、Ｘは酸素原子、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノであり、Ｙは酸素原子またはＮＨであり、そして活性化合物はヒドロキシル、アミノまたはイミノ基を介して連結した生物活性を有する化合物である〕の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容されうる塩、
２）糖および／または糖アルコール、および
３）薬学的に許容されうる担体
を含有する製剤に関する。
【０００２】
活性化合物という用語は、アントラサイクリン、好ましくはドキソルビシン、４′−エピ−ドキソルビシン、４−または４′−デオキシドキソルビシンまたはエトポシド、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−ヒドロキシアニリン、４−ヒドロキシシクロホスファミド、ビンデシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ターフェナジン、ターブタリン、フェノテロール、サルブタモール、ムスカリン、オキシフェンブタゾン、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ジクロフェナック、フルフェナミック酸、４−メチルアミノフェナゾン、テオフィリン、ニフェジピン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、ｍ−ＡＭＳＡ、タキソールおよび他のタキサン類、ニコダクソール、コルチシン、フェキソフェナジン、シクロホスファミド、ラシェルマイシン、シスプラチン、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジェンマスタードガス、ホスホラミドマスタードガス、ベルカリンＡ、ネオカルシノスタチン、カリシェアミシン、ダイネマイシン、エスペラマイシンＡ、クエルセチン、ゲニステイン、エルブスタチン、タイルホスチン、ロヒツキン誘導体、レチノレイック酸、酪酸、ホルボールエステル、ジメチルスルホキシド、アクラシノマイシン、プロゲステロン、ブセレリン、タモキシフェン、ミフェプリストン、オナプリストン、Ｎ−（４−アミノブチル）−５−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、ピリジニルオキサゾル−２−オン、キノリル−またはイソキノリルオキサゾール−２−オン、スタウロスポリン、エタノールアミン、ベラパミル、フォルスコリン、１,９−ジデオキシフォルスコリン、キニン、キニジン、レセルピン、１８−Ｏ−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）レセルペート、ロニダミン、ブチオニンスルホキシミン、ジエチルジチオカーバメート、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アザチオプリン、クロラムブシル、ヒドロキシクロトンアミド誘導体２、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、スルファサラジオン、ペニシラミン、クロロキン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メフォナミジック酸、パラセタモール、４−アミノフェナゾン、ムスコシン、オルシプレナリン、イソプレナニリン、アミロリド、ｐ−ニトロフェニルグアニジンベンゾエートまたはヒドロキシル、アミノまたはイミノ基１つ以上で更に置換されたこれらの誘導体よりなる群から選択される化合物のような化合物を意味するものとする。
【０００３】
ｎは１〜８の整数、好ましくは１〜６である。
糖という用語は、ＤまたはＬ型に属する炭素原子３〜７個を有するアルドースを意味し、アミノ糖またはウロン酸も包含するものとする。列挙できるものとしては、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトニック酸またはマンノニック酸がある。
糖アルコールは例えば上記の糖類を還元することにより形成され、それらにはグルシトール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールまたはイノシトールが包含される。
式Ｉの化合物の好適な生理学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属および有機アンモニウム塩基の塩を含むアンモニウムの塩およびプロトン化されたアミノ酸基の塩である。ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属の塩が好ましい。
【０００４】
特に、本発明の製剤は更に２価のイオンを含む。「２価のイオン」という用語は、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、ＣｕまたはＮｉの２価の金属イオンを指すものとする。
式Ｉの化合物は好ましくは、Ｗがフェニル基または多置換されたフェニル基であり、置換基については、Ｒが水素原子、メチル、メトキシ、カルボキシル、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドまたはスルホン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミンであり、ｐは０または１であり、ｎは１〜４であり、Ｘは酸素原子、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレン−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノであり、Ｙは酸素原子またはＮＨであり、そして活性化合物が上記化合物である式Ｉの化合物が用いられる。
【０００５】
式Ｉの化合物の特に好ましく用いられるものは、グリコシルが多糖、オリゴ糖または単糖、特にα−またはβ−Ｏ−グリコシド結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フラクトピラノシル基であり、Ｗがフェニル基またはモノ置換されたフェニル基であり、置換基については、Ｒがメトキシ、メチルオキシカルボニル、ＣＮ、ヒドロキシル、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、スルホニル、スルホンアミドであり、他が水素原子であり、ＸはＯ、ＮＨ、メチレンオキシ、メチレンアミノまたはメチレンメチルアミノであり、ＹはＯまたはＮＨでありそして活性化合物が上記化合物であるものである。
【０００６】
グリコシル基が酵素的加水分解で開裂でき、スペーサーが化学的加水分解により自動的に開裂でき、活性化合物が薬剤または付加的なヒドロキシル、アミノまたはイミノ基の導入により得られるその誘導体の１つであり、活性化合物より親水性が高く、活性化合物そのものよりもin vivoの毒性反応が低く、活性化合物が薬理学的に活性な物質であり、活性化合物がヒドロキシル、アミノまたはイミノ基１つ以上で更に置換されており、腫瘍の生育を遅延させ、活性化合物が標準的な細胞増殖抑制物質であり、活性化合物が抗代謝物質であり、活性化合物が５−フルオロシチジン、５−フルオロウリジン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセートであり、活性化合物がＤＮＡ中に挿入される物質であり、活性化合物がドキソルビシン、ダウノマイシン、イダルビシン、エピルビシンまたはミトキサントロンであり、活性化合物がトポイソメラーゼＩ＋IIを阻害し、活性化合物がカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体、エトポシドまたはＭ−ＡＭＳＡであり、活性化合物がチューブリン阻害剤であり、活性化合物がビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、タキソールおよびタキサン類、ノコダキソール、コルチシンまたはエトポシドであり、活性化合物がアルキル化剤であり、活性化合物がシクロホスファミド、マイトマイシンＣ、ラチェルマイシン、シスプラチン、ホスホラミドマスタードガス、メルファラン、ブレオマイシン、ナイトロジェンマスタードガスまたはＮ−ビス（２−クロロエチル−４−ヒドロキシアニリン）であり、活性化合物がネオカルシノスタチン、カリシェアミシン、エポチロンＡ−Ｃ、ダイネマイシンまたはエスペラマイシンＡであり、活性化合物がリボソームを不活性化する化合物であり、活性化合物がバールカリンＡであり、活性化合物がチロシンホスホキナーゼ阻害剤であり、活性化合物がケルセチン、ゲニスタイン、エルブスタチン、チルホスチン（tyrphostine）またはロヒツキン誘導体であり、活性化合物が分化誘導物質であり、活性化合物がレチノレイック酸、酪酸、ホルボールエステル、ＤＭＳＯまたはアクラシノマイシンであり、活性化合物がホルモン、ホルモンアゴニストまたはホルモン拮抗剤であり、活性化合物がプロゲステロン、ブセレリン、タモキシフェンまたはオナプリストンであり、活性化合物が細胞増殖抑制物質に対する多面発現性の耐性を変化させる物質であり、活性化合物がカルモズリン阻害剤であり、活性化合物が蛋白キナーゼＣ阻害剤であり、活性化合物がＰ−糖蛋白抑制剤であり、活性化合物がミトコンドリア結合ヘキソキナーゼの調節物質であり、活性化合物がγ−グルタミルシステイン合成酵素またはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼの阻害剤であり、活性化合物がスーパーオキシドジスムターゼの阻害剤であり、活性化合物が分裂中の細胞の核におけるMabKi６７で定義される増殖関連蛋白の抑制剤であり、活性化合物が免疫抑制作用を示す物質であり、活性物質が標準的な免疫抑制剤であり、活性化合物がマクロリドであり、活性化合物がシクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＫ５０６であり、活性化合物がアザチプリン、メトトレキセート、シクロホスファミドまたはクロラムブチルであり、活性化合物が抗炎症作用を有する物質であり、活性化合物が非ステロイド抗炎症物質であり、活性化合物が遅延作用性の抗リューマチ剤であり、活性化合物がステロイドであり、活性化合物が抗炎症作用、鎮痛作用または解熱作用を有する物質であり、活性化合物が有機酸の誘導体であり、活性化合物が非酸性の鎮痛剤または抗炎症剤であり、活性化合物がオキシフェンブタゾンであり、活性化合物が局所麻酔剤であり、活性化合物が抗不整脈剤であり、活性化合物がＣａ++拮抗剤であり、活性化合物が抗ヒスタミン剤であり、活性化合物がホスホジエステラーゼ阻害剤であり、活性化合物が副交感神経作用剤であり、活性化合物が交感神経作用剤であるかまたは、活性化合物がヒトウロキナーゼに対して阻害作用を有する物質である化合物；そして更に、グリコシル基がα−またはβ−Ｏ−グリコシド結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フコピラノシル基であるか、またはそれが４′−Ｏ−〔４−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩（化合物II）、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−３−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシンナトリウム塩、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−クロロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、Ｎ−〔２−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−フルオロベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）フェニルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルアミノカルボニル〕エトポシド、１−Ｎ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕マイトマイシンＣ、１４−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジルアミノカルボニル〕ドキソルビシン、４−Ｏ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕−４−ヒドロキシ−１−Ｎ−（ビス−２−クロロエチル）アニリン、４−Ｏ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ターフェナジン、３′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ターブタリン、３′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕フェノテロール、１″−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サルブタモール、３−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕ムスカリン、４′−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕オキシフェンブタゾン、２−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルアミノカルボニル〕サリチル酸、Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ジクロフェナック、Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕フルフェナム酸、４−Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕−４−メチルアミノフェナゾン、７−Ｎ−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕テオフィリン、１−Ｎ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）ベンジルオキシカルボニル〕ニフェジピン、〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−ニトロベンジル〕−２−〔１−シアノ−１−（Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕プロペン−１−イルカーボネート、３′−Ｎ−〔４−Ｎ−（α−Ｄ−ガラクトシルオキシカルボニル）−４−アミノベンジルオキシカルボニル〕ドキソルビシン、９−Ｏ−〔４−（β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕キニンまたは１８−Ｏ−〔３,５−ジメトキシ−４−〔４−β−Ｄ−グルクロニルオキシ）−３−クロロベンジルオキシカルボニル〕ベンゾイル〕レセルペートの各々である化合物が好ましく用いられる。
【０００７】
化合物II：
【化２】
【０００８】
式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ ０７５１１４４に記載の通り調製される。
化合物IIは１〜１０００mg／kg体重、好ましくは５〜５００mg／kgの量で用いられる。可溶性の製剤が存在する場合は、マンニトールを１mg／ml〜１５０mg／ml、好ましくは１０〜１００mg／ml、特に５０mg／mlの量で使用される。可溶性製剤中、Ｃａ2+イオンは、例えばＣａＣｌ2として、０.０１mg／ml〜１０mg／ml、好ましくは０.０５〜２mg／ml、特に０.４mg／mlの量のＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏとして使用する。
【０００９】
本発明の固体製剤は例えば、
−敗血症、アレルギー、移植片vs宿主および宿主vs移植片の反応のような急性の免疫症状、
−自己免疫疾患、特に関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、
−感染アトピー性皮膚炎、喘息、ジンマシン、鼻炎、ブドウ膜炎、
−肝線維症、嚢胞性線維症、結腸炎、
−肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポシ肉腫、髄膜腫、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌または皮膚癌のような癌、
の治療に適している。
【００１０】
本発明の固体製剤はまた、成分が隣接して収納され、これにより同時に、別々に、あるいは間隔をおいて、ヒトや動物の個体に対し投与できる複合パックまたは複合品も包含する。本発明によれば、成分１、２および任意の２価のイオンはまた、特に大きさの問題により剤形の投与が困難である場合には、隣接する別の剤形として存在できる。このことは、高齢者の患者では大型の錠剤やカプセルが敬遠されるため、特に経口用剤形に適用される。隣接する別の剤形を同時に服用できるように調製することが必要である。この点については、異なる剤形例えば錠剤とカプセルが隣接して存在することも可能である。
本発明は更に、成分１）、２）、必要によっては、２価のイオンおよび製薬用担体を加工処理して剤形とすることを包含する本発明の製剤の調製方法に関する。
【００１１】
本発明の個体剤形は、カプセル（マイクロカプセルを包含する）、錠剤（コーティングされた錠剤および丸薬を包含する）または座薬のような剤形の用量単位として存在させることができ、そのような場合、カプセルを使用する場合は、カプセル材は担体としての機能を有し、内容物は例えば、粉末、ゲル、乳液、分散液または溶液として存在できる。しかしながら、所望の製薬用担体と共に活性化合物所定量を含有する３成分１）、２）および必要によっては２価のイオンを含有する経口用製剤を調製することは特に好都合で簡単である。適切な製剤（座薬）もまた肛門投与のために用いることができる。軟膏、クリームの形態の経皮投与または本発明の製剤を含有する溶液の経口投与も可能である。式Ｉの化合物はまた凍結乾燥物として存在することもでき、これは５％マンニトールおよびＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ０.４mg／mlを含有する溶液（pH約７）を用いて投与前に希釈再調製される。活性化合物のほかに、軟膏、ペースト、クリームおよび粉末は慣用的な賦形剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、乳糖、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。
【００１２】
錠剤、丸薬または顆粒の本体は、圧縮、浸積または流動床工程またはパンコーティングのような慣用的な工程により調製でき、溶媒およびゼラチン、アガロース、デンプン（例えばバレイショデンプン、コーンスターチまたはコムギデンプン）、エチルセルロースのようなセルロース、シリカ、乳糖のような種々の糖類、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウムのような慣用的な補助剤を含有させることができる。コーティング溶液は通常は糖および／またはデンプンのシロップを含有し、更に通常ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、界面活性剤、可塑剤、顔料および従来より使用されている同様の添加物を含有する。製剤の調製のためには、何れかの慣用的な流動性調節剤、滑剤または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび離型剤を使用できる。
【００１３】
使用する用量は当然ながら、治療対象とする生体（例えばヒトまたは動物）、年齢、体重、全身状態、症状の重症度、治療対象となる疾患、考えられる併発病（もしも存在する場合）、他の薬剤による併用療法の性質、または投与頻度のような種々の要因により異なる。用量は週当たり例えば１〜３回投与する（静脈内）。
活性化合物の量は当然ながら個々の用量の投与回数および治療すべき疾患により異なる。個々の用量はまた同時に投与する幾つかの投与単位よりなることができる。
【００１４】
【実施例】
薬理学的試験
供試動物として体重１７〜２５ｇのＮＭＲＩ系統の腫瘍を有するヌードマウスを用いた。実験群当たり６〜８匹を使用した。生理食塩水に溶解した化合物II（０.９％ＮａＣｌ2中表１に示す化合物IIの用量）、マンニトール（pH７の水中の５％マンニトール溶液中表１に示す化合物IIの用量）、および化合物II、ＣａＣｌ2およびマンニトールを含有する本発明の製剤（０.４mg ＣａＣｌ2×２Ｈ2Ｏ含有５％マンニトール溶液中表１に記載した化合物IIの用量）をマウスに静脈内投与した。投与は第１日、第４日および第８日に行った。マウスの体重とLovo腫瘍の肥大を３〜４日間隔で、試験期間中を通じて測定した。生存率は毎日記録した。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
Ｔ−Ｃ（２００％）の意味：相当する製剤中の化合物IIの投与による腫瘍（腫瘍容）の倍増時間(日)−化合物IIを含有しない相当する製剤の投与による腫瘍の倍増時間(日)。
Ｔ−Ｃ（４００％）の意味：相当する製剤中の化合物IIの投与による腫瘍（腫瘍容）の４倍増時間(日)−化合物IIを含有しない相当する製剤の投与による腫瘍の４倍増時間(日)。
最小Ｔ／Ｃ比(％)の意味：対照と比較した場合の投与群の腫瘍肥大の最低％値。
最小Ｔ／Ｃ比(日)の意味：対照と比較した場合の投与群の腫瘍肥大が最低となる日。
【００１７】
３×２２５mg／kgの用量で生理食塩水中化合物IIを静脈内投与した場合の抗腫瘍作用は僅かのみであり、Ｔ−Ｃ（２００％）は３.９日であった。ただし体重減少（化合物IIの副作用の尺度）は比較的大きかった（体重減少２４％、死亡率３３％）。生理食塩水中化合物IIを３×３５０mg／kgで静脈内投与した場合は、全供試動物が急速に死亡した。マンニトール中化合物IIを３×３５０mg／kgで投与した場合は、明らかな抗腫瘍作用（Ｔ−Ｃ（２００％）：１７.３日）と中等度の許容性（体重減少２８％、死亡率１７％）がみとめられた。Ｃａ／マンニトール中化合物IIを３×４００mg／kgで投与した場合には強力な抗腫瘍作用（Ｔ−Ｃ（２００％）：１９.６日）がみとめられ、供試動物の許容性は高かった（体重減少１８％、死亡例無し）。
【００１８】
Ｃａ／マンニトール中化合物IIを３×１２０mg／kgでMacaca fascicularis monkeyに静脈内投与した実験においても同様に有利な観察結果が得られた。このように極めて高用量においても供試動物は重篤な副作用の兆候を示すことなく生存した。０.１Ｍ リン酸塩緩衝液pH７.３５中の化合物IIの溶液は最高１×４０mg／kgの用量まで許容性が認められた。これらの試験によれば、化合物IIは本発明のＣａ／マンニトール中で有意に良好な許容性を示すのみならず、明らかにより高い活性を示すことが解った。
Claims (3)
- １）下記式Ｉ
グリコシル−Y-W(R)n-X-C(=Y)−活性化合物 (Ｉ)
〔式中、グリコシルはα−またはβ−Ｏ−グリコシド結合したＤ−グルクロニル、Ｄ−グルコピラノシル、Ｄ−ガラクトピラノシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミニル、Ｄ−マンノピラノシルまたはＬ−フコピラノシル基であり、
Ｗはフェニルであり、
ここで置換基については、ＲはＣＮ、ニトロ、フッ素、塩素または臭素であり、
ｎは１または２であり、
Ｘはメチレンオキシであり、
Ｙは酸素原子であり、そして
活性化合物はアミノ基を介して連結したドキソルビシン、４'−エピ−ドキソルビシン、４'−デオキシドキソルビシン、ダウノマイシンおよびイダルビシンからなる群から選択される生物活性を有する化合物である〕の化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容されうる塩、
２）糖および／または糖アルコール、および
３）薬学的に許容されうる担体
を含有する医薬組成物。 - ２価のイオンが更に存在する請求項１記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が溶液として存在し、Ｃａ2+イオン、マンニトールおよび化合物II：
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