CZ149398A3 - Prostředek se zvýšenou in vivo snesitelností - Google Patents

Prostředek se zvýšenou in vivo snesitelností Download PDF

Info

Publication number
CZ149398A3
CZ149398A3 CZ981493A CZ149398A CZ149398A3 CZ 149398 A3 CZ149398 A3 CZ 149398A3 CZ 981493 A CZ981493 A CZ 981493A CZ 149398 A CZ149398 A CZ 149398A CZ 149398 A3 CZ149398 A3 CZ 149398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
group
compound
composition according
formula
Prior art date
Application number
CZ981493A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr. Bosslet
Jörg Dr. Czech
Manfred Dr. Gerken
Rainer Ing. Straub
Matthias Dr. Blumrich
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ149398A3 publication Critical patent/CZ149398A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků obsahujících glykosyl-Y [-C (=Y) -X-]p-W (R) n-X-C (=Y) -účinnou - látku, sacharid nebo sacharidalkohol, případně dvojmocné ionty a farmaceuticky vhodný nosič vykazujících zlepšenou in vivo snesitelnost.
Dosavadní stav techniky
Terapie zhoubných nádorů,, zánětlivých onemocnění nebo poruch autoimunity je vedle nedostatečné účinnosti léčiva spojena se silnými vedlejšími účinky. Tento nedostatek lze z velké části vysvětlit minimální in vivo snesitelností použité účinné látky.
Podstata vynálezu
Vynález sleduje prostřednitvím modifikace prostředku zvýšení snesitelnosti a případně účinnosti léčiv.
Vynález se proto týká prostředků, které obsahují
1) sloučeninu vzorce I, glykosyl-Y[-C (=Y)-X-]P-W (R) n-X-C (=Y)-účinná látka (I), ve kterém glykosyl je enzymaticky odštěpitelný póly-, oligo- nebo monosacharid,
W je aromatický nebo heteroaromatický zbytek nebo alifatický zbytek s konjugovanými dvojnými vazbami, nebo po odštěpení glykosylového zbytku cyklizovaný derivát aminokyseliny, a přičemž substituent
R je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, methylkarbonylová ···· ··«· ··99 ·· * * · · · 9 9 ·
9 9 9 999 9 9 99
999 9 99 99 999
999 99 9999
999 99 99 999 9999 skupina, hydroxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonylová skupina, sulfonamid nebo sulfonalkylamid, který v alkylové části obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, p je nula nebo 1, n je ceké číslo,
X je atom kyslíku, skupina NH, methylenoxyskupina, methylenaminoskupina nebo methylenalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je atom kyslíku nebo skupina NH, účinná látka je přes hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo iminoskupinu připojená sloučenina s biologickými účinky, a/nebo fyziologicky upotřebitelnou sůl sloučeniny vzorce I,
2) sacharid a/nebo sacharidalkohol a
3) farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Pod pojmem účinná látka se myslí anthracyklin, zejména doxorubicin, jakož i účinné látky ze skupiny, kterou tvoří etoposid, epothilon A-C, N-bis(2-chlorethyl)-4-hydroxyanilin,
4- hydroxycyklofosfamid, vindesin, vinblastin, vinkristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol, salbutamol, muskarin,
- oxyfenbutazon, kyselina salicylová, p-aminosalicylová kyselina,
5- fluoruracil, methotrexat, diclofenac, flufenaminokyselina,
4-methylaminofenazon, theofyllin, nifedipin, mitomycin C, mitoxantron, kamptothecin a deriváty kamptothecin, M-AMSA, taxol a další taxany, nokodaxol, kolchicin, fexofenadin, cyklofosfamid, rachelmycin, cisplatina, melfalan, bloomycin, dusík-fosgen, fosforamid-fosgen, verrucarin A, neokarcinostatin, kalicheamicin, dynemicin, esperamicin A, kvercetin, genistein, erbstatin, tyrfostin, derivát rohitukinu, • 9 •9 999 • 9· •9 •· • ·9
9 9· 9
999999 • 99
9 9 9· ·
retinolová kyselina, dimethylsulfoxid, aklacinomycin, tamoxifen, mifepriston, onapriston, naftalen-sulfonamid, isochinolyloxazol-2-on, máselná kyselina, progesteron, forbolster, buserelin,
N-(4-aminobutyl)-5-chlor-2pyridinyloxazol-2-on, chinolyl staurosporin, ethanolamin, verapamil, forskolin, 1,9-didoxyforskolin, chinin, chinidin, réserpin, 180-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-reserpat, lonidamin, buthio ninsulfoximin, diethyldithiokarbamat, cyklosporin A, rapamycin, azathioprin, chlorambucil, 2-derivát hydroxykrotonové kyseliny, leflunomid, 15-deoxyspergualin, FK 506, ibuprofen, indomethacin, aspirin, sulfasalazin, penicillamin, chlorchin, dexamethason, prednisolon, mefonamidová kyselina, paracetamol, muskosin, 4-aminofenazon, orciprenalin, isoprenanilin, amilorid, p-nitrofenylguanidinbenzoát nebo jejich deriváty dále substituované jednou nebo několika hydroxyskupinami, aminoskupinami nebo iminoskupinami.
Číslo n je celé číslo 1 až 8, zejména 1 až 6.
Pod pojmem sacharid se myslí aldosy se 3 až 7 atomy uhlíku, které patří do řady D- nebo L- a ke kterým patří i aminosacharidy a uronové kyseliny. Například jsou to glukosa, mannosa, fruktosa, galaktosa, ribosa, erythrosa, glyceraldehyd, sedoheptulosa, glukosamin, galaktosamin, glukuronová kyselina, galakturonová kyselina, glukonová kyselina, galaktonová kyselina, mannonová kyselina.
Sacharidalkoholy vznikají např. redukcí výše uvedených sacharidů; jedná se zejména o glucitol, mannitol, sorbitol, glycerol neboinositol.
Vhodné fyziologicky upotřebitelné soli sloučenin vzorce I jsou např. soli alkalických kovů, kovů alkylických zemin, amoniové soli včetně některých solí organických amoniových bází a soli protonovaných aminokyselin. Výhodné jsou soli sodíku a draslíku.
····
• « · · ·
Prostředky v souladu s předkládaným vynálezem obsahuji zejména dvojmocné ionty. Pod pojmem „dvojmocný ion se mysli např. dvojmocné ionty kovů vápníku, hořčíku, železa, mědi nebo niklu.
Zejména výhodně se používají sloučeniny vzorce I, ve kterém
W je fenylový zbytek nebo několikrát substituovaný fenylový zbyteka přičemž substituent
R je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, karboxyskupina methyloxykarbonylová skupina kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonylová skupina, sulfonamid nebo sulfonalkylamid, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, p je 0 nebo 1, n je 1 až 4,
X je atom kyslíku, skupina NH, methylenoxyskupina, methylenaminoskupina nebo methylenalkylaminoskupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je atom kyslíku nebo skupina NH a a účinná látka je popsána výše.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém je glykosyl póly-, oligo- nebo monosacharid, zejména alfa- nebo beta-O-glykosidicky připojený D-glukuronyl-, D-glukopyranosyl-, ’ D-galaktopyranosyl-, N-áčetyl-D-gl‘ukosaminyl, N-acetyl-D-galaktosaminyl-, D-mannopyranosyl- nebo L-fukopyranosylový zbytek,
W je fenylový zbytek nebo monosubstituovaný fenylový zbytek, přičemž substituent je methoxyskupina methyloxykarbonylová skupina kyanoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, atom
·♦*· 99 ··«· ·· 99
99 • 9 • • 9 9 9 9
• • 9 • • · · 9 9 9 9
9 * · 9 • • 9 99· • V
• • 9 9 • • 9 9 •
··· • · 9 9 ··· 9 9 99
fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl nebo sulfonamid a ostatní jsou atomy vodíku,
X je atom kyslíku, skupina NH, methylenoxyskupina, methylenaminoskupina nebo methylenmethylaminoskupina a
Y je atom kyslíku nebo skupina NH a účinná látka je sloučenina popsaná výše.
Zejména se používají sloučeniny, které se vyznačují tím, že glykosylový zbytek může být odštěpen enzymatickou hydrolýzou, že spacer může být spontánně odštěpen chemickou hydrolýzou, že účinná látka je léčivo nebo jeho derivát vzniklý zavedením dalších hydroxylových skupin, aminoskupin nebo iminoskupin, že jsou hydrofilní stejně jako účinná látka, že jako účinná látka in vivo vedou k méně toxické reakci, že účinná látka je farmakologicky účinná sloučenina, že je účinná látka substituována další jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, aminoskupinami nebo iminoskupinami a že je zpomalen růst nádorů, že účinná látka je standardní cytostatikum, že je účinná látka antimetabolit, že je účinná látka 5-fluorcytidin, 5-fluoruridin, cytosinarabinosid nebo methotrexat, že je účinná látka interkalovatelná do DNA, že je účinnou látkou doxorubicin, daunomycin, idarubicin, epirubicin nebo mitoxantron, že účinná látka inhibuje topoisomerasu I + II, že je účinnou látkou kamptothecin a jeho deriváty, etoposid nebo M-AMSA ist, že účinná látka inhibuje tubulin, že je účinnou látkou vinkristin, vinblastin, vindesin, taxol a texany, nokodaxol, alkylačním mitomycin melfalan, k_olchicin_ nebo etoposid,__že činidlem, že účinnou látkou C, rachelmycin, cisplatina, bleomycin, N-fosgen nebo je účinná _látka jr cyklofosfamid, fosforamid-fosgen, N-bis(2-chlorethyl4-hydroxyanilin), že je účinnou látkou neokarzinostatin, kalicheamicin, epothilon A-C, dynemicin nebo esperamicin A, že je účinná látka inaktivována ribosomy, že je účinnou látkou verrucarin A, že je účinnou látkou inhibitor tyrosinfosfokinasy, že je účinnou látkou kvercetin, genistein,
• ···· ·· ···« ·· «·
• 4 • • · • 4 · • 4
• • * • • 4 4 • · • ·
• • • · • • • «·· • •
• • · • • • • • 4
444 • · 44 ··· • 4 4·
erbstatin, tyrfostin nebo rohitukin-derivát, že účinné látky jsou induktory diferenciace, retinová, máselná, forbolster, účinnými látkami hormony, antagonisté, že je účinnou tamoxifen nebo onapriston, ž že je účinnou látkou kyselina DMSO nebo aklacinomycin, že jsou hormonagonisté resp. hormonlátkou progesteron, buserelin, je účinnou látkou sloučenina, která mění pleiotropní odolnost proti cytostatikům, že je účinná látka inhibitor kalmodulinu, že jsou účinné látky inhibitory proteinkinasy C, že jsou účinné látky inhibitory P-glykoproteinu, že jsou účinné látky modulátory mitochondriálně vázané hexokinasy, že je účinná látka inhibitorem γ-glutamylcysteinsynthetasy nebo glutathionS-transferasy, že je účinná látka inhibitorem superoxidismutasy, že je účinná látka inhibitor Mak Ki67 definované proliferačně asociovanými proteiny v buněčném jádru dělících se buněk, že je účinnou látkou sloučenina, která má imunosupresivní účinky, že je účinnou látkou standardní imunosupresivum, že jsou účinné látky makrolidy, že je účinnou látkou cyklosporin A, rapamycin, FK 506, že je účinnou látkou azathioprin, methotrexat, cyklofosfamid nebo chlorambucil, že je účinnou látkou sloučenina, která má protizánětlivé účinky, že je účinnou látkou sloučenina, která je nesteroidní protizánětlivou sloučeninou, že je účinná látka pomalu působící antirevmatické léčivo, že je účinná látka steroid, že je účinná látka sloučenina, která má antiflogistické, analgetické nebo antipyretické účinky, že je účinná látka derivát organické kyseliny, že je účinná látka nekyselé analgetikum, antiflogistikům, že je účinná látka oxyfenbutazon, že je účinná látka’lokální anestetikum, že je účinná látka ántiarytmikum, že je účinná látka Ca2+ antagonistou, že je účinná látka antihistaminikum, že je účinná látka inhibitor fosfodiesterasy, že je účinná látka parasympatomimetikum, že je účinná látka sympathomimetikum nebo že je účinná látka sloučenina s inhibitorním účinkem na lidskou urokinasu;
a kromě toho sloučenina, která se vyznačuje tím, že glykosylový zbytek je alfanebo beta-O-gyclosidicky připojený φφφφ
ΦΦ φφφφ ·· ·· • · · · · · · • φ φ · ΦΦΦ · φ ΦΦ • Φ · Φ · · 4 Φ·· Φ 4
ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ 4Φ
D-glukuronyl-, D-glukopyranosyl-, D-galaktopyranosyl, N-acetylD-glukosaminyl, Ν-acetyl-D-galaktosaminyl-, D-mannopyráňósyl nebo L-fukopyranosylový zbytek, že účinnou látkou je
4’-0-[4-(alfa-D-glukopyranosyloxy)-fenylaminokarbonyl]etoposid, sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)-
3-nitro-benzyloxykarbonyl]-doxorubicinu (sloučenina II), sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)-
3-chlor-benzyloxykarbonyl]-doxorubicinu, sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová
3-fluor-benzyloxykarbonyl]-doxorubicinu, sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)kyselina)-
3-nitro-benzyloxykarbonyl]-daunorubicinu, sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)-3 chlor-benzyloxykarbonyl]daunorubicinu,
N-[4-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-3-nitro-benzyloxykarbonyl]daunorubicin,
N-[4-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-3-chlorbenzyloxykarbonylldaunorubicin,
N-[4-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-3-fluor-benzyloxykarbonyl]daunorubicin, sodná sůl N-[4-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)-
3-nitro-benzyloxykarbonýí]-doxorubiciriů, sodná sůl N-[2-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)5-chlor-benzyloxykarbonyl]-doxorubicinu, sodná sůl N-[2-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)-5fluor-benzyloxykarbonyl]-doxorubicinu, • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ··· • · · ···· · ···
9 ··· · ······
9 9 9 9 99 9
999 99 99 999 9999 sodná sůl N-[2-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)5-nitro-benzyloxykarbonyl] -daunorubicinu, sodná sůl N-[2-0-(beta-D-glukopyranosyluronová kyselina)5-chlor-benzyloxykarbonyl]daunorubicinu,
N-[2-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-5-nitro-benzyloxykarbonyl)daunorubicin,
N-[2-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-5-chlor-benzyloxykarbonyl]daunorubicin,
N-[2-0-(alfa-D-galaktopyranosyl)-5-fluor-benzyloxykarbonyl]daunorubicin,
4'-0-[4-(beta-D-glukopyranosyloxy)-fenylaminokarbonyl]etoposid,
4'-0-[4-(alfa-D-galaktapyranosyloxy)-fenylaminokarbonyl]etoposid,
4'-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-fenylaminokarbonyl)-etoposid,
4'-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-3-nitro-benzylaminokarbonyl]etoposid,
4'-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-3-chlor-benzylaminokarbonyl]etoposid,
1-N-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl]-mitomycin C,
14-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-3-nitrobenzylaminokarbonyl]doxorubicin, ---........ ~ ’ -™= -........... - ’ .........
4-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]-4-hydroxy-
1-N-(bis-2-chlorethyl)-anilin,
4-0-[4-beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]terfanadin,
3’-O-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]terbutalin, ' -0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]-fenoterol, • ·
Q ······· ······ ··· ·· ·· ··· l-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]-salbutamol,
3- 0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl]-muskarin,
4'-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzylaminokarbonyl)-oxfenbutazon,
2- 0-[4-(beta-D-glUkuronyloxy)-benzylaminokarbonyl)-salicylová kyselina,
N-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl)-diklofenak,
N-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl]flufenaminokyselina,
4- N-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl]-4-methylamino- fenazon,
7-N-[4-beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl]-theofyllin,
1-N-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-benzyloxykarbonyl]-nifedipin, [4-(B-D-glukuronyloxy)-3-nitrobenzyl]-2-[1-kyano1-(N-4-trifluormethylfenyl)-karbamoyl]propen-l-yl-karbonát,
3'-N-[4-N-(alfa-D-galaktosyloxykarbonyl)-4-aminobenzyloxykarbonyl]-doxorubicin,
9-0-[4-(beta-D-glukuronyloxy)-3-chlorbenzyloxykarbonyl]-chinin nebo
18-0-[3, 5-Dimethoxy4-[4-beta-D-glucuronyloxy)-
3- chlorbenzyloxykarbonyl]benzoyl]-reserpát.
• ·
Zejména výhodně se jako účinná látka
použije sloučenina vzorce II
jako sacharidalkohol mannitol a Ca2+ jako dvojmocný ion.
Příprava sloučeniny vzorce I se provede například podle
EP 0 751 144.
Sloučenina II se používá v množství 1 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 5 až 500 mg/kg.
V případě rozpustného rozpustného prostředku se použije mannitol v množství 1 mg/ml až 150 mg/ml, s výhodou 10 aaž 100 mg/ml, zejména .50 mg/ml. V rozpustném prostředku se použijí vápenaté Ca2+ ionty např. jako CaCl2 v množství 0,01 mg/ml až 10 mg/ml, s výhodou 0,05 až 2 mg/ml, zejména 0,4 mg/ml CaCl2x2H2O.
Pevný prostředek - v 1 souladu s předkládaným vynálezem se používá např. pro léčení následujících chorob:
- akutní imunologické příhody jako záněty, alergie, host-guest reakce
- autoimunní poruchy, zejména revmatická erthritida, systemická
Lupus erythematodes, multiplexní skleróza • · · · • ·
- Psoriasis, atopická dermatitida, astma, Urtikaria, Rhinitis,
Uveitis
- fibrosa jater, cystická fibrosa, kolitida
- rakovina plic, leukemie, rakovina vaječniků, sarkom, Kaposiho
Sarkom, meningiom, rakovina střev, rakovina lymfatických uzlin, mozkové nádory, rakovina prsu, pankreatu, prostaty nebo kůže.
Pevné prostředky v souladu s předkládaným vynálezem mohou obsahovat i směsi, ve kterých vedle sebe součásti působí současně, odděleně nebo časově odstupňovaně, a lze je podávat lidem nebo zvířatům.
V souladu s předkládaným vynálezem mohou komponenty 1, 2a případně dvojmocné ionty také existovat v oddělených lékových formách, zejména pak pokud jsou to lékové formy s aplikací ztíženou svou velikostí. To platí zejména u orálních forem, kde je u starších pacientů často nechuť proti velkým tabletám nebo kapslím. Důležité ale je, že oddělené lékové formy jsou určeny pro současný příjem. Přitom mohou být k dispozici také různé formy, např. tablety a kapsle.
Vynález se dále týká způsobu přípravy prostředků v souladu s předkládaným vynálezem, který se vyznačuje, že se složky 1) a 2) a případně dvojmocné ionty a farmaceutický nosič zpracují na farmaceutickou formu vhodnou pro podávaní.
Pevné prostředky v souladu s předkládaným vynálezem mohou existovat ve _ formě pro. podávání jako jsou kapsle (včetně mikrokapslí) a tablety (včetně dražé a pilulek), přičemž při podávání kapslí může mít obal funkci nosiče a obsah být ve formě prášku, gelu, emulze, disperze nebo roztoku. Zejména výhodné a jednoduché je perorální podávání prostředků, kde jsou tvořeny složkami 1), 2) a případně dvojmocnými ionty a které obsahují vypočítané množství účinné látky spolu s farmaceutickým nosičem. Uvedené prostředky lze použít i pro rektální aplikaci. Stejně tak je možná transdermální aplikace ve formě mastí, krémů nebo orální aplikace roztoků, které obsahují prostředek v souladu s předkládaným vynálezem^—Dále mohou být sloučeniny vzorce I ve formě lyofilizátu, který se pro aplikaci smísí s s roztokem obsahujícím 5 % mannitolu a
0,4 mg CaCl2x2H2O/ml, (pH 7). Masti, pasty krémy a pudry mohou kromě běžných nosičů obsahovat například živočišné a rostlinné tuky, vosk, parafin, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykol, silikon, bentonit, mastek, zinkoxid, mléčný cukr, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo jejich směsi.
Tablety, pilule nebo granuláty lze připravit běžnými postupy jako je lisování, hnětení a podobně, a obsahují pak nosiče další běžné pomocné látky jako jsou želatina, agarosa, škrob (například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný), celulosa jako ethylcelulosa, oxid křemičitý, různé cukry jako je mléčný, uhličitan horečnatý a/nebo fosforečnan vápenatý. Die Roztok pro dražé obvykle tvoří cukrový a/nebo škrobový sirup a většinou obsahuje ještě želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulosy, povrchově aktivní látky, změkčovadla, pigmenty a běžné přísady odpovídající stavu techniky. Pro přípravu prostředků lze použít všechny běžné lubrikanty a modulátory konzistence jako stearát horečnatý a látky usnadňující vstřebávání.
Dávkování prostředku je samozřejmě závislé na různých faktorech jako je druh pacienta (člověk nebo zvíře), stáří, hmotnost, celkový zdravotní srav, závažnost symptomů, léčená choroba, eventuelně paralelní choroby (pokud existují), druh paralelní léčby ostatními léky nebo frekvence léčby. Dávkování je například jednou až třikrát týdně (intravenózně, i.v.).
Množství účinných složek závisí přirozeně na počtu dávek a léčené chorobě.. Jednotlivá dávka se může skládat i z několika součsně podávaných jednotek.
····
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické testováni
Jako pokusná zvířata slouží NMRI myši s vyvolanou rakovinou a hmotností 17 až 25 g. Testovací skupinu tvoří vždy 6 až 8 zvířat. Zvířatům byla intravenózně aplikována sloučenina II ve formě roztoku ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli (dávky sloučeniny II jsou uvedeny v tabulce 1 v 0,9% NaCl) , mannitolu (dávky sloučeniny II jsou uvedeny v tabulce 1 v 5% roztoku mannitolu ve vodě při pH 7), a prostředek v souladu s předkládaným vynálezem obsahující sloučeninu II, CaCl2 a mannitol (dávky sloučeniny II jsou uvedeny v tabulce 1 v 5% roztoku mannitolu s 0,4 mg CaCl2x2H2O) . Aplikace se provede 1., 4. a 8. den. V intervalu 3 až 4 dny se stanoví rozdíly ve hmotnosti zvířat a růstu Lovo-nádorů. Tabulka 1 uvádí výsledky.
Tabulka 1
Farmaceutický prostředek Dávka mg/kg (3x) Omezení růstu nádoru Minimální T/C poměr Prům. min. hmotnost Uhynulá zvířata
(%) (den) (%) (den)
T-C (200%) (400%) (%) (den)
Fyziologický 225 3.9 19,3 40 41 7« 9 33 9.11
roztok NaCl 1 350 n.e n.e 85 4 78 4 100 4,8
Mannitol 350 17,3 18,5 17 14 72 8 17 19
Ca/mannitol 400 19,6 28 13 23 82 10 0 ..........
n. e. znamená není (T-C) 200% znamená čas zdvojnásobení nádoru (jeho objemu) při léčení sloučeninou II v uvedeném prostředku ve dnech mínus čas zdvojnásobení nádoru při léčení uvedeným prostředkem bez sloučeniny II ve dnech.
•4 ···· (T-C) 400% znamená čas zečtyřnásobeni nádoru (jeho objemu) při léčení sloučeninou II v uvedeném prostředku ve dnech mínus čas zečtyřnásobení nádoru při léčení uvedeným prostředkem bez sloučeniny II ve dnech.
minimální T/C poměr (%) znamená nejnižší % hodnotu růstu nádoru v léčené skupině ve srovnání s kontrolní skupinou.
minimální T/C poměr (den) je den ve kterém je růst nádoru v léčené skupině ve srovnání s kontrolní skupinou nejnižší.
Při intravenózní aplikaci sloučeniny II ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli s dávkou 3x225 mg/kg má jen slabý antinádórový účinek. (T-C) 200%: 3,9 dnu. Pokles hmotnosti (měřítko pro vedlejší účinky sloučeniny II) je relativně velký (24% pokles hmotnosti a 33 % uhynulých zvířat).
Intravenózní aplikace sloučeniny II ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli s dávkou 3x350 mg/kg vede k rychlé smrti všech pokusných zvířat.
Applikace 3x350 mg/kg sloučeniny II v mannitolu vede k jasnému anti-nádorovému účinku (T-C (200%):17,3 dnu) a střední snesitelnosti (pokles hmotnosti 28 % a 17 % uhynulých zvířat).
Podání 3x400 mg/kg sloučeniny II v roztoku Ca/mannitol indukuje silný anti-nádorový účinek (T-C (200%): 19,6 dnu) a je pro testovací skupinu dobře snesitelné (pokles hmotnosti 18 %, uhynulých zvířat).
Podobně výhodné výsledky byly pozorovány při pokusech s opicemi — -Macaca fascicularis při intravenózní aplikaci '3x120 mg/kg sloučeniny II v roztoku Ca/mannitol. Zvířata přežívají tyto extrémně vysoké dávky bez zhoršení stavu způsobeného vedlejšími účinky. Při aplikaci roztoku sloučeniny II v 0,lM fosforečnanovém pufru s pH 7,35 je maximální snesitelná dávka 1x40 mg/kg. tyto studie dokládají, že je sloučenina II v roztoku Ca/mannitol v souladu s předkládaným vynálezem nejen značně snesitelnější, ale i zřetelně účinnější.
.15
Průmyslová využitelnost
Vynález poskytuje prostřednitvím modifikace prostředku zvýšení snesitelnosti a účinnosti léčiv, protože zahrnuje prostředek obsahující glykosyl-Y[-C(=Y)-X-] P-W (R) n-X-C(=Y)-účinnou látku, sacharid nebo sacharidalkohol, případně dvojmocné ionty a farmaceuticky vhodný nosič vykazující zlepšenou in vivo snesitelnost.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) sloučeninu vzorce I, glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]P-W (R) n-X-C(=Y)-účinná látka (I) * ve kterém s glykosyl je enzymaticky odštěpitelný póly-, oligo- nebo monosacharid,
W je aromatický nebo heteroaromatický zbytek nebo alifatický zbytek s konjugovanými dvojnými vazbami, nebo po odštěpení glykosylového zbytku cyklizovaný derivát aminokyseliny, a přičemž substituent
R je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, methylkarbonylová skupina, hydroxyskupina, nitroskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonylová skupina, sulfonamid nebo sulfonalkylamid, který v alkylové části obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, p je nula nebo 1, n je ceké číslo,
X je atom kyslíku, skupina ŇH, meťhylenoxyskupina, methylenaminoskupina nebo methylenalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je atom kyslíku nebo skupina NH, účinná látka je přes hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo iminoskupinu připojená sloučenina s biologickými účinky,
17.
a/nebo fyziologicky upotřebitelnou sůl sloučeniny vzorce I, *
1. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje
2. Prostředek podle nároku lvyznačujici se tím, že jsou navíc přítomny dvojmocné ionty.
2) sacharid a/nebo sacharidalkohol a
3. Prostředek podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že je jako účinná látka použit anthracyklin, zejména doxorubicin, jakož i účinné látky ze skupiny, kterou tvoří etoposid, epothilon A-C, N-bis(2-chlorethyl)- ’ 4-hydroxyanilin, 4-hydroxycyklofosfamid, vindesin, vinblastin, vinkristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol, salbutamol, muskarin, oxyfenbutazon, kyselina salicylová, p-aminosalicylová kyselina, 5-fluoruracil, methotrexat, diclofenac, flufenaminokyselina, 4-methylaminofenazon, theofyllin, nifedipin, mitomycin C, mitoxantron, kamptothecin a deriváty kamptothecin, M-AMSA, taxol a další taxany, nokodaxol, kolchicin, fexofenadin, cyklofosfamid, rachelmycin, cisplatina, melfalan, bloomycin, dusík-fosgen, fosforamid-fosgen, verrucarin A, neokarcinostatin, kalicheamicin, dynemicin, esperamicin A, kvercetin, genistein, erbstatin, tyrfostin, derivát rohitukinu, retinolová kyselina, máselná kyselina, forbolster, dimethylsulfoxid, aklacinomycin, progesteron, buserelin, tamoxifen, mifepriston, onapriston, N-(4-aminobutyl)-5chlor-2-naftalen-sulfonamid, pyridinyloxazol-2-on, chinolyl a isochinolyloxazol-2-on, staurosporin, ethanolamin, verapamil, forskolin, 1,9-didoxyforskolin, chinin, chinidin, reserpin,
18-0-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)reserpat, lonidamin, buthioninsulfoximin, diethyldithiokarbamat, cyklosporin A, rapamycin, azathioprin, chlorambucil, 2-derivát hydroxykrotonové kyseliny, leflunomid, 15-deoxyspergualin, FK 506, ibuprofen, indomethacin, aspirin, sulfasalazin, penicillamin, chlorchin,
9 99 • 9 999
9 9 99
9·
9 99
999
999 99
9 99
9999 dexamethason, amol, muskosin, anilin, amilorid, deriváty dále hydroxyskupinami, prednisolon, mefonamidová kyselina, paracet4-aminofenazon, orciprenalin, isoprenp-nitrofenyl-guanidinbenzoat nebo jejich substituované aminoskupinami jednou nebo několika nebo iminoskupinami.
3) farmaceuticky upotřebitelný nosič.
4. Prostředek podle vyznačuj íc vzorce I, ve kterém jednoho nebo i setím několika nároků 1 až 3 , že se použije sloučenina je fenylový zbytek nebo několikrát substituovaný fenylový zbyteka přičemž substituent methoxyskupina, kyanofluoru, sulfonje atom vodíku, methylová skupina, karboxyskupina, methyloxykarbonylová skupina, skupina, hydroxyskupina, nitroskupina, atom atom chloru, atom bromu, sulfonylová skupina, amid nebo sulfonalkylamid, kde alkylová obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, skupina je 0 nebo 1, je 1 atom kyslíku, je methylenaminoskupina kde alkylová skupina skupina NH, methylenoxyskupina, nebo methylenalkylaminoskupina, obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, je atom kyslíku nebo skupina NH a účinná látka je sloučenina podle nároku 3.
5. Prostředek podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se jako sacharid a/nebo sacharidalkohol použije glukosa, mannosa, fruktosa, galaktosa, ribosa, erythrosa, glyceraldehyd, sedoheptulosa, glukosamin, galaktosamin, glukuronová kyselina, galakturonová kyselina, glukonová kyselina, galaktonová kyselina, mannonová kyselina, glucitol, mannitol, sorbitol, glycerol nebo inositol.
·«··
6 je ve formě roztoku a obsahuj e vápenaté Ca2+ ionty, mannitol a sloučeninu vzorce II
6. Prostředek podle jednoho nebo několika nároků 2 až 5 vyznačující se tím, že se jako dvoj vazné ionty použijí ionty vápníku, hořčíku, železa, mědi nebo niklu.
7. Prostředek podle jednoho nebo několika nároků 2 až 6 vyznačující se tím, že prostředek podle jednoho nebo několika nároků 2 až
8. Prostředek podle nároku 7vyznačující se tím, že obsahuje 50 mg/ml mannitolu, 0,4 mg/ml CaCl2x2H2O a 25 mg/ml sloučeniny vzorce II podle nároku 7.
9. Způsob přípravy prostředku podle jednoho nebo několika nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I, sacharid a/nebo . sacharidalkohol, případně dvojmocné ionty a farmaceutický nosič zpracují na farmaceutickou formu pro podávání.
CZ981493A 1997-05-15 1998-05-13 Prostředek se zvýšenou in vivo snesitelností CZ149398A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19720312A DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1997-05-15 Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ149398A3 true CZ149398A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=7829495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981493A CZ149398A3 (cs) 1997-05-15 1998-05-13 Prostředek se zvýšenou in vivo snesitelností

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6020315A (cs)
EP (1) EP0879605B1 (cs)
JP (1) JP4367798B2 (cs)
KR (1) KR100547923B1 (cs)
CN (1) CN1188134C (cs)
AR (1) AR012694A1 (cs)
AT (1) ATE333899T1 (cs)
AU (1) AU740694B2 (cs)
BR (1) BR9801632A (cs)
CA (1) CA2237450A1 (cs)
CZ (1) CZ149398A3 (cs)
DE (2) DE19720312A1 (cs)
HU (1) HUP9801087A3 (cs)
ID (1) ID20283A (cs)
PL (1) PL193478B1 (cs)
RU (1) RU2234322C2 (cs)
TR (1) TR199800848A3 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0812195B1 (en) 1995-02-28 2002-10-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
PT941227E (pt) 1996-11-18 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Epothilona d sua preparacao e sua utilizacao como agente citostatico ou como agente de proteccao fitossanitaria
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP0977563B1 (en) 1996-12-03 2005-10-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
NZ501248A (en) * 1997-08-26 2001-06-29 Aventis Pharma Inc Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
MXPA01008374A (es) 1999-02-22 2003-06-06 Squibb Bristol Myers Co Epotilonas c-21 modificadas.
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
ES2246234T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Strakan International Limited Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
AU2002214649A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-29 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
PL367260A1 (en) 2001-01-25 2005-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation containing epothilone analogs
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
KR100851719B1 (ko) 2001-01-25 2008-08-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법
EP1368030A1 (en) 2001-02-20 2003-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
CA2438610A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Francis Y. F. Lee Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
CA2440555A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2002098868A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DE60222144T2 (de) * 2001-08-14 2008-05-15 Valderm Aps Behandlung von hyperproliferativen zuständen von körperoberflächen
US20030194421A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of uveitis
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE60330407D1 (de) 2002-08-23 2010-01-14 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung
EP2280014B1 (en) 2002-09-23 2013-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
RU2414475C2 (ru) 2005-06-29 2011-03-20 Трешолд Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов
US8414910B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) * 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
JP5357049B2 (ja) * 2006-12-26 2013-12-04 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ
US20090118031A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Qualizza Gregory K Shaft Structure with Configurable Bending Profile
WO2013026453A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Valderm Aps Treatment of inflammatory disorders with anthracyclines
GB201414806D0 (en) * 2014-08-20 2014-10-01 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie
DE69533615T2 (de) * 1995-06-27 2005-10-13 Pharmachemie B.V. Anthracyclin Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der selektiven Chemotherapie
DK0795334T3 (da) * 1996-03-12 2006-06-06 Sanofi Aventis Deutschland Nye prodrugs til behandling af tumorer og betændelsessygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
PL193478B1 (pl) 2007-02-28
KR100547923B1 (ko) 2006-04-12
KR19980087239A (ko) 1998-12-05
EP0879605B1 (de) 2006-07-26
ID20283A (id) 1998-11-19
AU6600598A (en) 1998-11-19
RU2234322C2 (ru) 2004-08-20
AU740694B2 (en) 2001-11-15
HUP9801087A3 (en) 1999-05-28
BR9801632A (pt) 1999-06-29
US6020315A (en) 2000-02-01
CA2237450A1 (en) 1998-11-15
TR199800848A2 (xx) 1998-12-21
JPH1129497A (ja) 1999-02-02
JP4367798B2 (ja) 2009-11-18
EP0879605A3 (de) 1998-12-02
TR199800848A3 (tr) 1998-12-21
DE19720312A1 (de) 1998-11-19
ATE333899T1 (de) 2006-08-15
EP0879605A2 (de) 1998-11-25
AR012694A1 (es) 2000-11-08
HU9801087D0 (en) 1998-07-28
PL326336A1 (en) 1998-11-23
DE59813653D1 (de) 2006-09-07
CN1188134C (zh) 2005-02-09
HUP9801087A2 (hu) 1998-12-28
CN1199613A (zh) 1998-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ149398A3 (cs) Prostředek se zvýšenou in vivo snesitelností
US7001888B2 (en) Compositions and methods for treating cancer
WO2003070174A2 (en) Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
HUT52396A (en) Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics
IE980216A1 (en) Anti-virals
WO2003070173A2 (en) Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US6420377B1 (en) Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
US20130012466A1 (en) Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
Parker et al. N-Trifluoroacetyladriamycin-14-valerate: additional mouse antitumor and toxicity studies
US8278436B2 (en) Glycosylated warfarin analogs and uses thereof
MXPA98003847A (en) Prepared with in vivo increment compatibility
US8653043B2 (en) Enhanced neoglycosides through neoglycosylation and methods of use thereof
WO2022260545A1 (en) Synthesis of a novel glucose-conjugated methotrexate and its application for the treatment and prevention of neoplasms
Yagoda Cytotoxic Chemotherapy Phase II Trials Between 1983 and 1990 for Advanced Renal Cell Carcinoma
US20090163442A1 (en) Treatment of cancer with 2-deoxygalactose
WO2007098183A2 (en) Treatment of cancer with 2-deoxygalactose

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic