JP4358507B2 - 多機能バリヤフィルターを備えた化学プロセスシステム - Google Patents

Description

【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２００１年１２月１日に出願された米国特許仮出願第６０／２５０，４３６号に基づいて優先権を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般的には、バリヤフィルターユニットに関し、より詳細には、局所的に定義された気体通気度および液体透過度を有する無菌バリヤフィルターユニットに関する。
【０００３】
（背景技術）
薬剤の製造中、例えば、プロセスの無菌状態を保証および維持することは、重要なことである。湿式プロセスの場合、しばしば、滅菌プロセスフィルターユニット（メンブラン材料を含む）が、プロセスシステム内に配置され、最後には回収容器に送られる流出液を濾過する。しばしば、蒸気が、生成物およびプロセス機器の両方を滅菌するために使用される。しかしながら、蒸気は、プロセスフィルターユニットのメンブラン部材を傷めることがあり、システムを無菌状態にするのを危うくする。したがって、プロセスフィルターが、機能することを保証するために、プロセスフィルターの完全性試験が、必要となる。
【０００４】
完全性試験は、通常は水である液体をプロセスフィルターに流してその中にあるメンブラン材料を湿らせることを意味する。プロセスメンブラン材料を湿らせてしまうと、システムから水を除去しなければならない。これは、典型的には、排水弁を必要とし、その排水弁を介して、湿った第１のフィルターからの水が、除去される。典型的な従来のシステムにおいては、この弁は、何らかの微生物バリヤによって保護されておらず、そのために、現時点では無菌であるシステムを汚染する可能性のある箇所である。排水のために弁を開けたとき、その弁を介して、空気伝搬微生物が、システムに入り込むことがある。
【０００５】
完全性試験の第２の段階は、通常は空気かまたは窒素である気体によってシステムを加圧することである。しかしながら、この場合もまた、終了時に気体を排気しなければならない。
【０００６】
完全性試験において水および空気を使用し、その後に、それらをフィルターから除去することは、従来のメンブラン式流体プロセスシステムにおいては問題がある。そのシステムで使用されるプロセスフィルターは、典型的には、疎水性かまたは親水性のプロセスメンブラン材料を使用し、そのために、相性のよい限られた範囲の適合する排出ベントフィルターの種類の中からベントフィルターを資源集約的に確認し、選択し、取り付けることを強いると考えられる。フィルターのオフライン試験は、この問題の１つの解決法であるが、それは、非効率的であり、コストがかかり、かつ、あらかじめ滅菌されたシステムの無菌完全性を保証しない。
【０００７】
したがって、完全性試験に親水性および疎水性の媒体の両方を使用することができ、不要な気体または液体をシステムから除去することができ、かつ、微生物汚染からシステムを保護する滅菌バリヤを維持するフィルターを提供することが望ましい。
【０００８】
（概要）
上述した要求に応じて、本発明は、疎水性領域、および、親水性領域、または、それらの領域が混在した領域を単独でかまたは集合的に有する１つまたは複数のフィルターメンブランを共通容器内に備えたフィルターを提供し、共通容器は、流体入口、流体出口、および、それらの流体入口と流体出口との間に存在する流体経路を有し、すべてのフィルターメンブランは、流体経路内に配置される。いくつかの実施形態が、考えられる。例えば、フィルターは、折り畳まれ、巻かれ、あるいは、積み重ねられた疎水性メンブラン材料および親水性メンブラン材料を備えたいわゆる「プロセス規模カートリッジ」または「カプセルフィルター装置」として構成されてもよい。単一フィルターユニット内において親水性メンブラン材料および疎水性メンブラン材料を使用することによって、気体および液体を良好に濾過する機能の釣り合いのとれた組み合わせを効率的に実現することができる。
【０００９】
本発明によるフィルターユニットは、いくつかの用途に使用することができ、それらの中でもとりわけ、液体原料（例えば、抗体培養促進原料）から液体生成物（例えば、医薬品用抗体）を製造するためのメンブラン式プロセス（例えば、濾過、分離、精製、など）においてバリヤフィルターとして使用することは、発明性のあることである。そのような化学プロセスにおいては、管および容器からなるネットワークが組み立てられて所望の流体プロセスの流れを画定し、液体原料が流れの一端において導入され、流れの他端において液体生成物として取り出される。１つまたは複数のプロセスメンブランが、流体プロセスの流れの中に配置される。バリヤフィルターが、プロセスメンブランと、液体生成物が回収される流体プロセスの流れの端部との間に取り付けられる。例えば、プロセスメンブランを洗浄および／または完全性試験する場合、この位置において、バリヤフィルターは、システムを流れる流体を、それは気体および液体の両方であるが、無菌排出するのに使用することができる。
【００１０】
本発明によるバリヤフィルターの使用は、いくつかの利点をもたらすことができる。例えば、「所定位置における蒸気滅菌」をした後、不都合にもシステムの滅菌状態を危うくすることなく、無菌プロセス機器を乾燥させることができる。また、バリヤフィルターの親水性／疎水性を組み合わせることによって、「所定位置における蒸気滅菌」処理の後、生成物が残留凝縮液で希釈されるのを抑制する。また、水によって化学プロセスシステムを効率的にかつ無菌状態で事前にフラッシングすることができる。また、抽出物を除去するために、また、完全性試験のために事前に湿らすために、比較的に大量の液体を使用することができる。イソプロピルアルコール／水の７０／３０の混合物によって一実施形態によるフィルターに完全性試験を実施してもよい。
【００１１】
上述した観点から、本発明の主たる目的は、流体である液体および流体である気体の両方を効率的に濾過することのできるフィルターユニットを実現することである。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、疎水性領域、および、親水性領域、または、それらの領域が混在した領域を単独でかまたは集合的に有する１つまたは複数のフィルターメンブランを共通容器内に備えたフィルターユニットを提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、システム内で使用されるプロセスメンブランの完全性を試験する際にメンブラン式化学プロセスシステムに導入された流体である液体および流体である気体を無菌状態で排出するための手段を提供することである。
【００１４】
本発明の特徴および目的をより詳細に理解するために、添付の図面とともに以下の説明を参照されたい。
【００１５】
図１から図９のそれぞれは、概略的な図を示す。図示される構成要素の相対的な位置、形状、および、寸法は、ここでの説明および表現を容易にするために誇張されているものもある。
【００１６】
（詳細な説明）
本発明は、親水性メンブラン領域および疎水性メンブラン領域の組み合わせを有するフィルターユニットに関し、また、前記フィルターユニットが取り付けられた化学プロセスシステムに関する。本発明によるフィルターユニットは、無菌製薬／化学プロセスにおける流体排出点に滅菌バリヤを提供するように構成され、液体および／または気体を取り出すのを可能にし、さらに、滅菌状態を維持し、その滅菌状態下において、プロセスが、実施される。メンブラン式化学プロセス（例えば、生成物の精製プロセス、濃縮プロセス、および、分離プロセス）においては、例えば、無菌プロセス機器を乾燥および冷却するために、また、使用する前にメンブランフィルターに完全性試験を行うために、蒸気滅菌中およびその蒸気滅菌後に、流体を取り出すことが、多くの場合、実施される。
【００１７】
フィルターの構造的な配置に関して、本発明によるフィルターは、疎水性領域、および、親水性領域、または、それらの領域が混在した領域を単独でかまたは集合的に有する１つまたは複数のフィルターメンブランを共通容器（例えば、フィルターハウジング、フィルターケーシング、または、それらに類似するもの）内に備える。共通容器は、流体入口、流体出口、および、それらの間に存在する流体経路を備える。ハウジング内に収容されたフィルターメンブランのすべては、前記流体経路内に配置される。
【００１８】
本発明によるフィルターの共通容器は、以下で詳細に説明される生成物の実施形態から明らかなように、様々な形態および寸法で構成されてもよく、また、様々な材料を使用してもよい。一般的な形態には、限定はされないが、箱型カセット、ディスク、および、細長いかまたはずんぐりとしたシリンダーが含まれる。そのような形態は、この分野において良く知られている。例えば、１９９９年１１月９日にＳ．プロウルら（Ｓ．Ｐｒｏｕｌｘ ｅｔ ａｌ．）に発行された米国特許第５，９８０，７５９号の明細書、１９９１年４月９日にＲ．Ｂ．クーパー（Ｒ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ）に発行された米国特許第５，００６，２３５号の明細書、２０００年１１月２８日にＲ．Ｅ．バヤーレインら（Ｒ．Ｅ．Ｂａｙｅｒｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．）に発行された米国特許第６，１５３，０９８号の明細書、および、２０００年９月２６日にＫ．ロバーツら（Ｋ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．）に発行された米国特許第６，１２３，０７６号の明細書を参照されたい。
【００１９】
共通容器が、容器の入口および出口がなければ、それに含まれる内容積が本質的に「閉じて」いるように構成されることは好ましいことである。
【００２０】
容器の入口および出口は、フィルターの内部構造とともに、流体がフィルターを通って案内されるプロセスの流れを決定する。フィルターのフィルターメンブラン部材は、プロセスの流れの中のいくつかの位置に配置されてもよい。例えば、メンブラン部材は、プロセスの流れ方向に対して接線方向にまたは直角に配置されてもよい。メンブラン部材は、単独ユニット（例えば、管状のプリーツメンブラン）かまたは複数の個別ユニット（例えば、個々のメンブランディスクを積み重ねたスタック）のいずれであってもよい。
【００２１】
本発明によるフィルターは、いくつかの市販されているメンブラン、さもなければ、公に入手できるメンブラン、あるいは、メンブラン技術を用いて構成されてもよい。好ましいメンブラン材料は、疎水性のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランである。そのような本質的に疎水性のメンブランを、親水性のモノマー、オリゴマー、または、ポリマーをその表面に塗布し、さもなければ、親水性のモノマー、オリゴマー、または、ポリマーでその表面を処理することによって、親水性にしてもよい。
【００２２】
メンブランとして都合の良いその他の材料には、限定はされないが、ナイロン６およびナイロン６６、ＰＴＦＥ、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ニトロセルロース、セルロースアセテート、ポリオレフィン（超高分子量ポリエチレン、低密度ポリエチレン、および、ポリプロピレンのような）、熱可塑性フッ化ポリマー（ポリ（ＴＦＥ−ｃｏ−ＰＦＡＶＥ）のような）、ポリカーボネート、および、それらに類似するもの、のようなナイロンおよびその他のポリアミドが含まれる。
【００２３】
メンブランの製造における典型的な第１の段階は、流し込み成形であり、それは、形態学的構造を備えた疎水性メンブランを提供する。これは、重要なことである。なぜなら、多孔率と気孔寸法との組み合わせであるメンブラン構造の均質性を大きく左右するのは、この疎水性構造であるからである。メンブランの基本をなす微生物捕捉特性をそのメンブランに与えるのは、この構造である。
【００２４】
最初の流し込み成形の後、結果として得られた疎水性メンブランを、コーティングまたはグラフトのような化学表面処理によって親水性にしてもよい。メンブランを親水性にする適切なプロセスは、良く知られている。例えば、１９９０年７月３１日にＭ．Ｊ．スチュアック（Ｍ．Ｊ．Ｓｔｅｕｃｋ）に発行された米国特許第４，９４４，８７９号の明細書は、メンブラン表面処理方法を記載しており、その方法においては、疎水性メンブランが、１つまたはそれ以上の親水性モノマーによってコーティングされ、そして、メンブランおよびそれの気孔の表面上に架橋され、メンブランのコーティングおよび架橋された領域を親水性にする。１９９９年７月２７日にＷ．モヤ（Ｗ．Ｍｏｙａ）に発行された米国特許第５，９２８，７９２号の明細書は、別のメンブラン表面処理方法を記載しており、その方法においては、親水性のペルフルオロカーボンコポリマー配合物が、ＰＴＦＥおよびその他のフッ化樹脂から形成された疎水性メンブラン上に提供される。
【００２５】
利用できる様々なプロセスに関係なく、本発明の実施においては、使用される「親水化」プロセスは、湿式濾過に使用するために、ベースメンブランの気孔寸法、メンブラン構造、疎水性バブルポイント、または、微生物捕捉特性を変更、修正、または、変形することなく、最初に流し込み成形されたメンブランを簡単に十分に親水性にすることは好ましいことである。
【００２６】
いくつかの良いベースメンブランを利用することができる。そのようなメンブランの１つは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓからＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）ＰＶＤＦメンブランとして販売されている。もう１つの好都合なベースメンブランは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＱＵＩＣＫＣＨＡＮＧＥ（登録商標）として販売されているＰＴＦＥメンブランである。
【００２７】
ＰＴＦＥまたはＰＶＤＦのような本質的に疎水性のメンブランを使用する場合、とりわけ、以下で詳細に説明するプリーツメンブラン形態においては、メンブランのいくつかの部分または領域だけを親水性にすることが好ましい。これは、例えば、親水化する際に、疎水性のままであるべき部分および領域を、例えば、ＭＹＬＡＲ（登録商標）フィルム、ガラス、金属板、または、その他の十分に不浸透性の材料からなる除去可能なマスクで覆うことによって実現されてもよい。
【００２８】
共通バリヤフィルター装置内において本発明による２つの異なるメンブラン領域を使用することは、とりわけ、両方のフィルターメンブランをそれらの適切な圧力範囲内で動作させることができることを保証する。より詳細には、滅菌用疎水性メンブランは、それを引き裂く危険を冒して、それの侵入圧力を超えて加圧される可能性はほとんどないかまたはまったくない。なぜなら、親水性メンブランは、たとえそれが湿っていても、過剰な気体を放出するための大きな通気度を有する経路を提供するからである。本質的に、親水性メンブランの通気度が、バリヤフィルター内に蓄積することのできる気体圧力値の上限を提供する。
【００２９】
本発明による多機能フィルターユニットは、いくつかの異なる用途に使用されてもよいが、好ましい用途においては、多機能フィルターユニットは、液体原料から液体生成物を製造するための化学プロセスシステム内に無菌バリヤフィルターとして取り付けられ、そのような製造は、前記液体原料をメンブランによって濾過しなければならない。図４に示されるように、化学プロセスシステムをいくつかの基本構成要素にわけると、化学プロセスシステム１００は、バリヤフィルターユニット１０と、システムの流体プロセスの流れを本質的に画定する管および容器からなるネットワーク２０と、プロセスメンブラン６０と、完成品を回収する容器３０とを備える。
【００３０】
管および容器からなるネットワーク２０は、図５から図９に示される様々な実施形態から明らかなように、その構成が様々に大きく異なる。その様々な構成にもかかわらず、本発明によるシステムのすべての実施形態において、ネットワーク２０は、「一端」において液体原料および／または出発原料を受け取り、そのネットワーク２０によって画定されたプロセスの流れに液体原料および／または出発原料を供給し、そして、「他端」において所望の液体生成物を生成する役割をなす。そのような機能を実現するために、ネットワーク２０は、（ａ）前記液体原料を前記流体プロセスの流れの中に導入する入力手段と、（ｂ）前記流体プロセスの流れの外へ流体を排出する出力ポートとを備える。ネットワーク２０は、好ましくは、「本質的に閉じた」ネットワークであり、また、好ましくは、滅菌状態および／または無菌状態である。
【００３１】
もっとも簡単な実施形態を除けば本発明によるシステムのすべての実施形態において、入力手段は、典型的には、液体入口４０および気体入口５０の両方を含む。また、液体材料および気体材料の両方を受け取ることのできるただ１つの共通入口を使用することも可能である。
【００３２】
ネットワーク２０は、少なくとも２つの排出ポート２２および２４を使用する。第１の排出ポート２２は、完成品をネットワーク２０から生成物回収容器３０内に排出するのを可能にする。第２の排出ポート２４は、流体の流れを、それは液体かまたは気体のいずれかであるが、ネットワーク２０から滅菌バリヤフィルター１０内に排出するのを可能にする。ポート２２における生成物回収を妨げることなく、プロセスメンブラン６０の完全性試験を可能にするために、第２の排出ポート２０が、流体プロセスの流れに沿って、プロセスメンブラン６０とポート２２との間にある位置に配置される。
【００３３】
生成物回収容器３０は、本質的には、システム１００の予め定められた生成物生産能力を維持することができれば、どのような容器でもよい。好ましくは、容器は、システムの第１の排出ポート２２とのしっかりと密封された結合を達成するのに必要な適切な取付部品を備え、それによって、システムの無菌状態および／または滅菌状態を維持する。容器は、どのような形状で製造されてもよく、また、実質的に、どのような材料（例えば、ガラス、プラスチック、または、金属）で製造されてもよく、当然ながら、前記材料は、回収しようとする生成物と相性のよいものである。
【００３４】
本発明によるシステムにおいては、２つの部材が、使用される。２つのメンブラン部材は、機能的に異なるものである。この２つを混同しないように注意しなければならない。「フィルターメンブラン」部材１２は、バリヤフィルター１０内において使用されるものである。「プロセスメンブラン」部材６０は、システムの化学的製造プロセスを実施するために、システム１００において使用されるものである。化学プロセスは、「フィルターメンブラン」部材１２を備えていようがいまいが、生成物を生産する。「プロセスメンブラン」部材６０がない場合、化学プロセスは、所望の生成物を生産しないか、あるいは、著しく異なる生成物（すなわち、純度、濃度、および、それらに類似するものに関して）を生産するかのいずれかである。また、本発明によれば、フィルターメンブラン部材１２は、大きく異なる疎水性領域および親水性領域を備えていなければならない。そのようなことは、プロセスメンブラン部材６０には要求されない。それどころか、本発明は、プロセスメンブラン部材６０が、前記流体プロセスの流れの中に配置され、かつ、上述した液体原料がプロセスメンブラン部材６０を通過するときにそれを濾過することしか要求しない。
【００３５】
プロセスメンブラン部材６０を製造するのに都合の良い材料には、化学合成または天然の配合物が含まれ、無機物、有機物、または、それらの混合物であってもよい。典型的な無機材料には、限定はしないが、ガラス、セラミック、金属、サーメット（セラミック／金属複合材料）、および、それらに類似するものが含まれる。一般的には、有機材料は、本質的に高分子材料であり、置換されてもよく、あるいは、置換されなくてもよい。典型的なポリマーには、限定はしないが、ポリスルホンと、アクリロニトリル−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、および、スチレン−ビニルベンジルハロゲン共重合体のようなスチレン含有共重合体を含むポリスチレンと、ポリカーボネートと、セルロースアセテートブチレート、セルロースプロピオネート、エチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、などのようなセルロースポリマーと、アリールポリアミドおよびアリールポリイミドを含むポリアミドおよびポリイミドと、ポリエーテルと、ポリフェニレンオキサイドおよびポリキシリレンオキサイドのようなポリアリーレン酸化物と、ポリエステルアミド−ジイソシアネートと、ポリウレタンと、ポリエチレンテレフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリフェニレンテレフタレート、などのようなポリエステル（ポリアリーレートを含む）と、ポリスルフィドと、ポリシロキサンと、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン−１、ポリ４−メチルペンテン−１、例えば、ポリ塩化ビニール、ポリフッ化ビニール、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートおよびポリビニルプロピオネートのようなポリビニルエステル、ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルケトン、ポリビニルホルマールおよびポリビニルブチラールのようなポリビニルアルデヒド、ポリビニルアミド、ポリビニルアミン、ポリビニルホスフェート、および、ポリビニルサルフェートのようなポリビニールなどの上述したもの以外の不飽和α−オレフィンを有するモノマーからのポリマーと、ポリアリルと、ポリベンゾベンゾイミダールと、ポリヒドラジドと、ポリオキサジアゾールと、ポリトリアゾールと、ポリベンゾイミダゾールと、ポリカルボジイミドと、ポリホスファジンと、それらに類似するものと、上述したものからの反復する構成単位を含むブロック共重合体を含む共重合体と、上述したものをグラフトし、また、混合したものと、が含まれる。典型的な置換基には、フッ素、塩素、および、臭素のようなハロゲン族元素、水酸基、低アルキル基、低アルコキシ基、単環アリール基、低アシル基、および、それらに類似するものが含まれる。
【００３６】
プロセスメンブラン部材６０に使用するためのメンブランを製造する方法は、例えば、特許文献に詳細に記載されている。例えば、１９９３年６月８日にＬ．スカーモトス（Ｌ．Ｓｃａｒｍｏｕｔｚｏｓ）に発行された米国特許第５，２１７，８０２号明細書、１９９０年９月４日にＰ．デゲン（Ｐ．Ｄｅｇｅｎ）に発行された米国特許第５，０３７，４５７号明細書および米国特許第４，９５４，２５６号明細書、１９９１年８月６日にＰ．ゴールドスミスら（Ｐ．Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）に発行された米国特許第５，０３７，４５７号明細書、および、１９９６年９月１０日にＷ．Ｍｏｙａらに発行された米国特許第５，５５４，４１４号明細書を参照されたい。
【００３７】
ここで、本発明による代表的な生成物およびシステムの一実施形態に注目する。
【００３８】
図１において、フィルターユニットが、示され、共通容器（図示しない）内に、疎水性メンブランディスク１３とともに積み重ねられた複数の親水性メンブランディスク１２Ａ、１２Ｂ、および、１２Ｃを備え、疎水性メンブランディスク１３は親水性メンブラン１２Ａと１２Ｂとの間に挿入されている。この特定の組立品において、好ましい疎水性および親水性のメンブランディスクは、Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブランディスクである。これらは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から市販されているＰＶＤＦに基づいたメンブランである。
【００３９】
図２および図３は、良く知られた形態のフィルターカートリッジ内において、疎水性（Ａ）および親水性（Ｂ）を有するそれぞれ異なる領域を備えた単一管状プリーツメンブランシート１２を実現する本発明の実施形態を示す。外部支持体１７および内部支持体１８を使用することによって、単一管状プリーツメンブランシート１２は、それの相対的に固定された管状構造をフィルターカートリッジ１０内に維持する。支持体１７および１８は、頑丈な材料から製造され、かつ、均一に分布する孔を備え、それらの孔によって、流体が、周囲領域からメンブラン１２に向かって内部（Ｉ）へ流れ、そのメンブラン１２を通過し、フィルターカートリッジ１０の芯の中へ流れ、そして、その芯から外部（Ｏ）へ流れることができる。フィルターカートリッジ１０（図２および図３に示される実施形態における）は、入口および出口を備えた外部スリーブ（すなわち、「共通容器」、図示しない）を備える。入口は、前記周囲領域に連絡する。前記芯は、出口に連絡する。
【００４０】
フィルターカートリッジ１０の外部スリーブは、図２および図３においては図示されないが、適切な共通容器１９のいくつかの例を概略的に示す図５、図６、図７、および、図８を参照することができる。
【００４１】
支持体１７および１８の製造に関しては、商品名ＴＹＰＡＲ（登録商標、Ｅ．ｌ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅから市販されている）として販売されているポリプロピレン材料が、満足できる生成物を生産する。支持体１７および１８の構造的な配置は、疎水性メンブラン領域に詰まり、その結果として、例えば完全性試験において、気体の流れを妨げるかもしれない水を除去するのを助けるには、重要ではないが、目の荒いメッシュ構造が好ましい。これは、とりわけ疎水性領域において、メンブランを乾燥させ、あるいは、ほとんど水のない状態にするのを可能にし、それによって、気体は、メンブラン表面上に存在しあるいはメンブラン気孔内に含まれるかもしれない残存する水を押し退けなくてもよいので、それらの気体は、比較的に低い圧力において疎水性領域を素早く通過することができる。
【００４２】
開口の大きさは、様々に変化してもよく、かつ、メンブランを十分に支持できるものであり、かつ、少なくとも疎水性領域においては、メンブラン表面上またはメンブラン気孔内の水をメンブランからほとんど排水することができるものでなければならない。適切な目の荒いメッシュ材料には、Ｕ．Ｓ．Ｎｅｔｔｉｎｇｏｆ Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓから市販されているＮＡＬＴＥＸ（登録商標）ネットのようなプラスチックスクリーンおよび押出オープンネットが含まれる。
【００４３】
図２および図３に示される両方のプリーツシート構造は、ただ１つの単一メンブランシートを使用しているが、別のプリーツシート構造は、複数のプリーツメンブランシートを使用してもよく、それぞれのシートは、個々に疎水性かまたは親水性である。それぞれのシートは、プリーツ管を個々に形成してもよく、それらの管は、一方が他方の中に同軸で挿入される。あるいは、図９に示されるように、それぞれのシートは、単一プリーツ管の一方の円弧面を画定してもよい。
【００４４】
より詳細には、図９において、複数の個々のメンブランシート１２Ａおよび１２Ｂを備えた管状プリーツメンブラン構造１２が示され、少なくとも、それらのメンブランシート１２Ａおよび１２Ｂの一方は、親水性であり（例えば、メンブラン１２Ａ）、他方は、疎水性であり（例えば、メンブラン１２Ｂ）、お互いにシールされて本発明による構造を形成してもよい。１つの望ましい構造においては、親水性メンブラン１２Ａは、Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブラン（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ社から市販されている）であり、疎水性メンブラン１２Ｂは、延伸ＰＴＦＥメンブラン（例えば、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅによって製造および市販されているような）である。また、親水化されたＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブランが、使用されてもよい。メンブランシート１２Ａおよび１２Ｂは、それぞれ、個々にプリーツを付けられ、そして、この場合には、細長い接着剤４８によって、お互いに接合される。
【００４５】
適切な接着剤には、それぞれのメンブラン層と相性のよいものが含まれ、典型的には、ポリオレフィンのような溶融接着型の接着剤であり、ポリエチレン、ポリプロピレン、および、それらに類似するもの、または、ＰＴＦＥ樹脂が、含まれる。とりわけ、それらのメンブランが、同じポリマーから形成され、それらの一方または両方が、それらのそれぞれを親水性および疎水性にする表面処理剤を含む場合には、メンブランのいくつかの組み合わせをお互いにただ単にヒートシールまたは超音波シールしてもよい。
【００４６】
フィルターユニット内において親水性および疎水性のメンブラン材料を組み合わせて使用することに大きく依存する本発明によるフィルターユニットは、都合の良いことには、所定の位置において蒸気滅菌することができ（すなわち、フィルターユニットをそれが取り付けられたシステムから取り外さずに）、したがって、現存する無菌状態をより良好に制御および維持できることがわかる。
【００４７】
そのような本来の位置における蒸気滅菌（別名、「所定位置における蒸気滅菌（ｓｔｅａｍ−ｉｎ−ｐｌａｃｅ）」または「ＳＩＰ」）を実施した後、それに続く冷却期間中、空気またはその他の適切な気体を用いて正圧をかけることによってシステムの完全性を維持するのが望ましいことが知られている。乾燥生成物フィルターおよびシステムが要求される場合、システムが乾燥し、かつ動作温度まで冷却されるまでに、気体は上流側および下流側の凝縮点から流れ出なければならない。本発明によるフィルターユニット１０を使用することによって、気体は、冷却プロセス中にメンブランの疎水性領域を通って自由に流れることができ、かつ、メンブランの親水性領域を通って凝縮液を排水することができる。
【００４８】
加圧滅菌処理および所定位置における蒸気滅菌処理は、フィルターを傷めることがあるので、滅菌フィルターユニットは、それらを使用するのに先立って、しばしば完全性を試験される。滅菌後の完全性試験は、典型的には、標準的な湿潤媒体またはその他の液体（例えば、液体原料）によって生成物フィルターを湿らせることを必要とする。これは、滅菌されたシステムの無菌状態を損ねることがある。完全性試験に先立ってフィルターを湿らすのに使用される水は、閉じたフィルターシステムの下流側に排水されることができず、滅菌生成物タンク内に残る。希釈性または不混和性の問題が存在する場合のように、これが、許容できない状況において、本発明による滅菌バリヤフィルターは、滅菌バリヤを破損せずに、システムの完全性試験に使用される水がシステムから排水されるのを可能にする。弁を適切に配置および使用することによって、通常は水である液体によって滅菌生成物フィルターを湿らすことができ、そして、その水は、滅菌バリヤフィルターへ送られ、空気が、メンブランの疎水性部分を通って排気され、水は、メンブランの親水性部分を通って排水される。
【００４９】
本発明による滅菌バリヤフィルターのさらなる利点が、生成物フィルターの改善バブルポイント完全性試験中に実現される。湿った生成物フィルターメンブランを通って試験気体が拡散することは、システムが大気圧にまでガス抜きされなければ、生成物フィルターの下流側に背圧を生成する。この状態は、バブルポイントの判定に誤りを発生させる。滅菌バリヤフィルターを使用することによって、試験気体は、自由に流れることができ、フィルターの下流側を要求される大気圧に維持する。滅菌生成物フィルターの完全性試験が完了してしまえば、滅菌フィルターの下流側にあるすべての水は、滅菌バリヤフィルターを通って吐き出されることが可能である。そして、このフィルターは、弁を適切に調節することによって分離され、無菌プロセスを実行することができる。そのプロセスの後に、滅菌バリヤフィルターが、ラインから取り除かれ、イソプロピルアルコール／水（７０／３０％）混合物を湿潤媒体として使用して、バブル試験が、オフラインで実施される。
【００５０】
図５は、バリヤフィルター１０を使用した本発明による化学プロセスシステム１００の実施形態を示す。化学プロセスシステム１００は、生成物回収容器３０、バリヤフィルター１０、および、この特定の実施形態における管および容器からなるネットワーク２０を備え、ネットワーク２０は、管２００、容器（部材６０を参照）、および、弁３００を備え、それらは、流体プロセスの流れを画定するように配置される。システム１００の上流端において、ネットワークは、気体、水、および、蒸気を流体プロセスの流れに導入するための入口４０、５０、および、４５を備える。システム１００の下流端においては、ネットワークは、排出ポート２２および２４を備える。
【００５１】
排出ポート２２は、流体が、ネットワーク２０の外へ、そして、生成物回収容器３０の中へ移動するのを可能にする。フィルター入口１４に結合された排出ポート２４は、流体（液体または気体）が、ネットワーク２０の外へ、そして、バリヤフィルター１０の中へ移動するのを可能にする。
【００５２】
図５に示される化学プロセスシステム１００を完全性試験する一実施形態においては、空気と窒素ガスとの混合物が、入口４０からシステム内に導入され、水が、入口５０からシステム内に導入され、蒸気が、入口４５からシステム内に導入される。容器６０、すなわち、プロセスフィルターメンブランを含むプロセスフィルターユニットを通過した後、水、窒素、空気、および、蒸気は、管２００を流れ、最終的に、バリヤフィルター１０内に入り、そのバリヤフィルター１０において、水、窒素、空気、および、蒸気は、それぞれ、バリヤフィルター出口１６から排出される。
【００５３】
より詳細には、フィルター６０を完全性試験するために、蒸気をシステム１００全体に流した後、水が、入口５０から投入され、プロセスフィルターユニット６０を通過し、それから、弁２４を通過し、それから、バリヤフィルターユニット１０を通過する。この手順全体を通じて、弁２２は、閉じられている。次に、空気または窒素ガスが、入口４０からシステム１００に投入され、プロセスフィルターユニット６０のいわゆる「バブルポイント」以下の圧力でプロセスフィルターユニット６０を通過する。プロセスフィルターユニット６０は、前段階によって湿っているので、大量の気体は通過することができず、それによって、完全性を特徴づける測定値をフィルター６０の供給側における圧力減少として得ることができる。空気または窒素ガスが、システム１００に注入されると、空気または窒素ガスは、システム全体に存在する水を強制的にバリヤフィルター１０から押し出す。そして、完全性試験が、終了してしまえば、その時点で、処理されるべき流体は、プロセスフィルターユニット６０を通過することができ、そして、弁２２（この時点では開いている）を通過し、回収容器３０に入る。
【００５４】
完全性試験が、終了すると、バリヤフィルター１０は、生成物フィルター／容器６０から生成物回収容器３０へ流れるようにしかるべき弁３００を開きあるいは閉じることによって、システム１００の残りの部分から分離されてもよい。
【００５５】
図８は、バリヤフィルター１０を使用した本発明による化学プロセスシステム１００のもう１つの実施形態を示す。図８に示される化学プロセスシステム１００は、生成物回収容器３０、バリヤフィルター１０、および、管および容器からなるネットワーク２０を備える。この特定の実施形態においては、ネットワーク２０は、管２００、容器（部材６０を参照）、および、弁３００を備え、それらは、流体プロセスの流れを画定するように配置される。システム１００のいくつかの上流端において、ネットワークは、気体、水、および／または、蒸気を流体プロセスの流れに導入するための入口４０を備える。システム１００の下流端においては、ネットワークは、排出ポート２２および２４を備える（弁は図示しない）。
【００５６】
図８に示される実施形態において注目すべき点は、生成物回収容器３０として袋を使用することである。そのようなシステムは、しばしば、静脈注入流体（例えば、血清）の処理、回収、および／または、包装に関連して使用され、そのために、滅菌および腐敗防止に厳重な注意を払わなければならない。プロセスフィルターユニット６０は、回収される流体を処理するのになくてはならないものであるが、それと同時に、それらのプロセスフィルターユニット６０は、浸出（ｌｅｅｃｈａｂｌｅ）および抽出することのできる材料の発生源であってもよい。このようなシステムに実施される一般的な滅菌処理であるシステム１００のガンマ線照射は、容易に浸出および抽出することのできる材料の量を増大させることができる。これには問題がある。多くの場合、「袋」は、比較的に容量が小さく、抽出することのできる量は、多量である。それには関係なく、本発明によるバリヤフィルター１０を使用することによって、そのような閉じた滅菌システムの現存する滅菌状態を危うくすることなく、袋に取り付けられた滅菌プロセスフィルターユニット６０をフラッシングし、抽出することのできる量を減少させることができ、かつ、その後に、完全性試験を実施することができる。
【００５７】
さらに、図８において注目すべき点は、排出ポート２２および２４のために、弁ではなく、簡単な管を使用することである。本発明は、このような排出ポートのためのどんな構成にも限定されるものではない。システムからバリヤフィルター内に及び生成物回収容器内に流体が流れ込むことができればどのような手段でも満足できるものである。管は、そのような機能を提供する。
【００５８】
図８および図５に示される実施形態は、図４に示される基本システムに一致するものであるが、本発明によるフィルターユニット１０の用途は、前記基本システムに限定されるものではない。本発明によるフィルターユニット１０は、実質的に、システムのプロセスメンブランを完全性試験すること（気体および液体の両方の流体を必要とする）が望まれるどのようなメンブラン式流体システムにも使用されてよい。そのようなシステム（すなわち、システム１１０）の例が、図６および図７に示される。
【００５９】
図６および図７に示されるシステム１１０は、それらのシステムのすべてが、管および容器からなるネットワーク２０を実現する点において、図４、図５、および、図８に示されるシステム１００に類似する。システム１１０は、生成物回収容器およびそれの機能にあまり重点が置かれていない点において、とりわけ、フィルターユニット１０の配置の点において、システム１００と異なる。生成物回収容器が、図６の場合のように、本発明の範囲を説明するために実施されるのであれば、本質的には、その生成物回収容器は、管および容器からなるネットワーク２０の一部と考えられる。
【００６０】
図６は、システム１１０を示し、滅菌バリヤフィルター１０が、滅菌タンク３０の排水管１２４（すなわち、システム排出ポート１２４）に連絡して配置され、それによって、例えば、所定位置における蒸気滅菌処理を実施した後に、凝縮液を排水し、冷却し、乾燥することができる。
【００６１】
より詳細には、図６に示されるシステム１１０は、管および容器からなるメンブラン式ネットワーク２０を備え、ネットワーク２０は、取り付けられたバリヤフィルター１０に連絡するシステム排出ポート１２４を有する。この特定の実施形態においては、ネットワーク２０は、管２００、容器（部材６０および３０を参照）、および、弁３００を含み、それらは、流体プロセスの流れを画定するように配置される。部材３０は、本質的には、部材６０を通過した透過水を回収するのに使用される大桶である。部材６０は、プロセスフィルターユニットであり、その中に、プロセスメンブランが、収容される。気体、水、および／または、蒸気の流れを流体プロセスの中に供給するために、ネットワーク２０は、それのいくつかの上流端に入口４０を備える。
【００６２】
この分野に精通する者には、流体分離プロセス処理、とりわけ、無菌状態の維持に厳重な注意を払わなければならない処理は、しばしば、冗長なプロセスフィルターを使用することから恩恵を受けることがわかる。そのような「許容度の小さい」処理の場合、それぞれのプロセスフィルターの完全性を本来の位置において試験することのできる能力は、きわめて好ましいことである。しかしながら、これは、実現するのが難しい。
【００６３】
プロセスに先立つ完全性試験および／または滅菌処理を、２つの冗長なプロセスフィルター（図７に示されるプロセスフィルター６０Ａおよび６０Ｂを参照）に実施するとき、多くの場合、冗長なフィルターを結合する１つまたは複数の管のいずれかを取り外して滅菌状態を危うくすることなしに、両方のフィルターユニットを十分に試験することは難しい。より詳細には、２つの冗長なフィルターのうち第１のフィルター（６０Ａ）は、容易に湿らせて試験することができ、そして、第２のフィルター（６０Ｂ）は、第１のフィルターを介して容易に湿らせることができる。しかしながら、それらのフィルターが配置された順序のために、現時点で湿っている第１のフィルターに邪魔されずに気体（例えば、空気）を通過させて第２のフィルターに圧力を加えることは難しい。
【００６４】
図７に示されるように、双方向バリヤフィルター１０は、冗長なフィルターの第２のフィルター６０Ｂの下流側に配置され、システムの滅菌状態を危うくすることなく、第２のフィルター６０Ｂの下流側にある湿潤液体が、システムから排水されるのを可能にする。気体の流れに基づいた処理である完全性試験が、この滅菌バリヤフィルター１０を介して実施される。
【００６５】
本発明が、それのいくつかの特定の実施形態に関して説明されたが、この分野に精通する者は、ここに開示された本発明の示唆の助けをかりて、それらの実施形態に多くの変更を施すことができる。それらの変更およびそれに類似するものは、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲に含まれると解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の一実施形態による積み重ねられたディスク構成からなるフィルターの部分断面等角図である。
【図２】 本発明の一実施形態による垂直方向の疎水性領域および親水性領域を交互に備えたプリーツフィルターの部分断面等角図である。
【図３】 本発明の一実施形態による水平方向の疎水性領域および親水性領域を交互に備えたプリーツフィルターの部分断面等角図である。
【図４】 本発明による化学プロセスシステムの概略図である。
【図５】 図４に示される化学プロセスシステムの実施形態の概略図である。
【図６】 図４に示される化学プロセスシステムの別の実施形態の概略図である。
【図７】 図４に示される化学プロセスシステムのさらに別の実施形態の概略図である。
【図８】 図４に示される化学プロセスシステムのさらに別の実施形態の概略図である。
【図９】 本発明に役立つメンブラン組立品の実施形態の等角図である。

Claims (16)

1. プロセスメンブランの完全性試験のためのメンブラン式濾過システムであって、
   （ａ） 流体プロセスの流れを画定する管および容器からなるネットワークであって、前記ネットワークが、（ｉ）流体を前記流体プロセスの流れの中に導入するための少なくとも１つの入口ポートと、（ｉｉ）気体および液体の導入のための入力手段と、（ｉｉｉ）前記流体プロセスの流れの外へ流体を排出するための少なくとも１つの流体排出ポートと、（ｉｖ）少なくとも１つの排出ポートを選択的に閉鎖する手段を有する、ネットワークと、
   （ｂ） 生成物回収容器であって、少なくとも１つの流体排出ポートが該生成物回収容器に接続された、生成物回収容器と、
   （ｃ） 前記ネットワーク内の容器に内蔵され、前記生成物回収容器の上流で前記流体プロセスの流れの中に配置されたプロセスメンブランであって、前記メンブランが、そのメンブランを通過する液体を濾過することができる、プロセスメンブランと、
   （ｄ） プロセスメンブランと前記生成部回収容器との間に取り付けられたバリヤフィルターであって、（ｉ）親水性領域および疎水性領域の帯を交互に有するプリーツメンブランか、（ｉｉ）いくつかの独立したフィルターメンブランが接触することなく積み重ねられたスタックであって、前記フィルターメンブランのそれぞれが、親水性かまたは疎水性のいずれかであり、親水性メンブランが、疎水性メンブランの間に間隔をおいて挿入された、スタックの一方を容器内に備えた、バリヤフィルターと、を備えた、メンブラン式濾過システム。
2. バリヤフィルターの容器が、実質的に円筒形の管であり、前記メンブランが、円形であり、前記親水性メンブランおよび疎水性メンブランが、前記スタック内に規則的に交互に配列された、請求項１に記載のメンブラン式濾過システム。
3. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に直角に配置された、請求項１に記載のメンブラン式濾過システム。
4. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に平行に配置された、請求項１に記載のメンブラン式濾過システム。
5. 液体原料から液体生成物を製造するための化学プロセスシステムであって、前記製造は、前記液体原料をメンブランによって濾過することを必要とし、前記化学プロセスシステムが、
   （ａ） 流体プロセスの流れを画定する管および容器からなるネットワークであって、前記ネットワークが、前記液体原料を前記流体プロセスの流れの中に導入するための手段と、前記流体プロセスの流れの外へ流体を排出するためのポートを有する、ネットワークと、
   （ｂ） 前記ネットワーク内の容器に内蔵され、前記流体プロセスの流れの中に配置されたプロセスメンブランであって、前記液体原料がそのメンブランを通過するとき、前記メンブランが前記液体原料を濾過することができる、プロセスメンブランと、
   （ｃ） 前記液体生成物を回収するための生成物回収容器であって、前記生成物回収容器が、前記流体排出ポートの中の第１のポートに取り付けられた、生成物回収容器と、
   （ｄ） 前記流体排出ポートの中の第２のポートに取り付けられたバリヤフィルターであって、前記第２の流体排出ポートが、前記プロセスメンブランの下流に配置され、かつ、前記生成物回収容器の上流に配置され、前記バリヤフィルターが、疎水性領域と親水性領域との混在を単独でかまたは集合的に有する１つまたは複数のバリヤフィルターメンブランを容器内に備えた、バリヤフィルターと、を備えた、化学プロセスシステム。
6. 前記バリヤフィルターが、いくつかの独立したフィルターメンブランが接触することなく積み重ねられたスタックを備え、前記フィルターメンブランのそれぞれが、親水性かまたは疎水性のいずれかであり、親水性メンブランが、疎水性メンブランの間に間隔をおいて挿入された、請求項５に記載の化学プロセスシステム。
7. バリヤフィルターの容器が、実質的に円筒形の管であり、前記メンブランが、円形であり、前記親水性メンブランおよび疎水性メンブランが、前記スタック内に規則的に交互に配列された、請求項６に記載の化学プロセスシステム。
8. 前記親水性領域および疎水性領域の帯を交互に有する単一プリーツメンブランが、前記容器内に提供された、請求項５に記載の化学プロセスシステム。
9. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に直角に配置された、請求項８に記載の化学プロセスシステム。
10. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に平行に配置された、請求項８に記載の化学プロセスシステム。
11. 液体原料から液体生成物を製造するための化学プロセスシステムであって、前記製造は、前記液体原料をメンブランによって濾過することを必要とし、前記化学プロセスシステムが、
    （ａ） 流体プロセスの流れを画定する管および容器からなるネットワークであって、前記ネットワークが、前記液体原料を前記流体プロセスの流れの中に導入するための手段をと、前記流体プロセスの流れの外へ流体を排出するための複数のポートを有する、ネットワークと、
    （ｂ） 前記ネットワーク内のそれぞれの容器に内蔵され、前記流体プロセスの流れの中に配置された２つのプロセスメンブランであって、前記液体原料がそのメンブランを通過するとき、前記メンブランが前記液体原料を濾過することができる、２つプロセスメンブランと、
    （ｃ） 前記流体排出ポートの中の１つに取り付けられたバリヤフィルターであって、疎水性領域と親水性領域との混在を単独でかまたは集合的に有する１つまたは複数のバリヤフィルターメンブランを容器内に備えた、バリヤフィルターと、を備え、
    前記２つのプロセスメンブランは、該２つのプロセスメンブランのうち第２のメンブランが、該２つのプロセスメンブランのうちの第１のメンブランに対して冗長となるように、前記流体プロセスの流れの中に直列に配置され、前記バリヤフィルターが取り付けられた流体排出ポートは、前記プロセスメンブランの第１および第２のメンブランの両方の下流に配置されている、化学プロセスシステム。
12. 前記バリヤフィルターが、いくつかの独立したフィルターメンブランが接触することなく積み重ねられたスタックを備え、前記フィルターメンブランのそれぞれが、親水性かまたは疎水性のいずれかであり、親水性メンブランが、疎水性メンブランの間に間隔をおいて挿入された、請求項１１に記載の化学プロセスシステム。
13. バリヤフィルターの容器が、実質的に円筒形の管であり、前記メンブランが、円形であり、前記親水性メンブランおよび疎水性メンブランが、前記スタック内に規則的に交互に配列された、請求項１２に記載の化学プロセスシステム。
14. 前記親水性領域および疎水性領域の帯を交互に有する単一プリーツメンブランが、前記容器内に提供された、請求項１１に記載の化学プロセスシステム。
15. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に直角に配置された、請求項１４に記載の化学プロセスシステム。
16. 前記帯が、前記単一プリーツメンブランのプリーツに実質的に平行に配置された、請求項１４に記載の化学プロセスシステム。

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