JP4350805B2 - 避妊用縮合ポリマー組成物 - Google Patents
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Description
発明の背景
多くのホルムアルデヒドと芳香族スルホン酸の縮合ポリマーが、以前より記述されている。米国特許第４，６０４，４０４号明細書ならびに米国特許出願第０８／４６７，７２５号、第０８／２４５，６１９号および第０８／１５６，４４３号明細書（それらの全教示は参考までに本明細書に含められている）には、そのようなポリマーを単純疱疹ウイルスおよびＨＩＶ感染に対する抗ウイルス剤として使用することが開示されている。しかしながら、かかる参考文献には、避妊にそれらのポリマーを使用することが教示も示唆も全くなされていない。
殺精薬は、米国ではリバーシブルの避妊薬が一般的な形態である（フォレスト（Forrest），J.D.およびフォルダイス（Fordyce），R.R.Fam.Plann.Perspect.20:112-118（1988））。大抵の膣内避妊薬は、活性成分として、殺精薬であるノノキシノール−９（Ｎ９）を含有する。一般的にクリーム、ゲルまたはフォームであるこれらの処方薬は、通常適用後ただちに効果を発揮し、性交前約１時間までに滴注することができる（ハッチャー（Hatcher），R.A.ら、「避妊技術（Contraceptive Technology）、第16改定版」、ニューヨーク、イルビントン出版社（Irvington Publishers）（1994））。“ＶＣＦ”（アプトセカス社（Apothecus,Inc.），オイスター・ベイ（Oyster Bay），NY）などの膣用避妊フィルムは、少なくとも米国においては、つい最近市場に導入されたものである。他の膣内避妊薬と比較すると、フィルムは、精子と接触する前に十分に溶解させ、分散させるために、性交の数分前に導入しなければならない。
殺精薬は、単独で使用した場合、約２１％の失敗率を有する（つまり、一般的にこれらの製品を使用するカップルの２１％が、その使用の最初の年に思いがけない妊娠を経験するであろう）。伝えるところによれば、殺精薬は、例えばコンドームなどの障壁手段と組み合わせて用いられたときに、効力が非常に向上する（ハッチャー（Hatcher），R.A.ら、「避妊技術（Contraceptive Technology）、第16改定版」、ニューヨーク、イルビントン出版社（Irvington Publishers）（1994））。
発明の概要
本発明は、芳香族スルホン酸とアルデヒドの縮合ポリマーおよびそのフラクション、特にナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドのポリマーが、妊娠を抑制または防止することができるという発見に関する。妊娠の防止または抑制は、例えば、受精、受胎または雌性動物における子宮内膜での受精卵または胚子の着床の防止または抑制を含めて定義される。本発明の化合物は、膣刺激をほとんど有さないことが示されている。これらの知見に基づいて、芳香族スルホン酸とアルデヒドの縮合ポリマーおよびそのフラクションは、避妊薬として使用することができる。従って、本発明は、妊娠の防止または避妊のための薬剤の製造における前述した化合物の使用にも関する。
発明の詳細な説明
芳香族スルホン酸のアルデヒド縮合ポリマーの調製は、一般的に当該技術分野で知られている。好ましいポリマーは、一般構造：
を有する。本明細書で用いられる芳香族スルホン酸には、１個以上のスルホン酸部分（例えば、ｘは１〜４でありうる）によって置換された芳香族炭素環式および複素環式環が含まれる。芳香族炭素環式環（Ａｒ）には、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フェニルアルキルフェニル、フェニルアルケニルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルチオフェニルおよびフェノキシアルコキシフェニルが含まれる。芳香族複素環式環（Ａｒ）には、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルが含まれる。本発明における化合物の調製に有用なアルデヒド（ＣＨＲＯ）には、例えば、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド、置換または非置換のアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドおよびベンズアルデヒドが含まれる。好ましくは、アルデヒドはホルムアルデヒドである。対応して、式のＲは水素、置換または非置換のアルキル（好ましくは低級アルキル）、置換または非置換のアリール（フェニルなど）であってもよい。置換基には、例えば、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、スルホネートおよびホスホネートが含まれる。ポリマーは、遊離酸、エステルまたは薬学的に許容されうる塩であってよい。従って、Ｍは水素、薬学的に許容されうるカチオン（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム基）、またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で好ましく開裂もしくは加水分解するであろうスルホネート保護基（例えば、直鎖または分岐のアルキル）であってよい。本明細書で用いられている「ポリマー」という用語には、２種以上のモノマーまたは繰り返し単位の結合によって形成されたあらゆる化合物が含まれる（例えば、ｎは２以上の整数）。米国特許第４，６０４，４０４号明細書では、本明細書で有用な好適なポリマーおよびその製造方法が例示されており、その中の教示は参考までに含められている。該ポリマーは、米国特許出願番号第０８／４６７，７２５号、第０８／２４５，６１９号および第０８／１５６，４４３号明細書にも記載されており、その全教示は参考までに本明細書に含められている。
特に好ましいポリマーは、式：
のナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの縮合生成物である。
式中、ｘは１または２であり；Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、またはカルボキル、ホスホネートなどのアニオン性基であり；Ｍは水素または薬学的に許容されうるカチオンである。ある例では、スルホン酸基の１つ以上が不可逆的に保護されていてもよい。
本発明のポリマーには、（前記したものなどの）異なるアルデヒドおよび／または芳香族スルホン酸の混合物としてアルデヒドおよび／または芳香族スルホン酸が付加されたコポリマーも含まれる。また、スルホン酸によって置換されていない芳香族基が付加されたコポリマーも含まれる。例えば、芳香族基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホンアミド、カルボキシル、ホスホネートなどの１以上の基で置換された（前記で定義したような）炭素環式または複素環式基であってもよい。
ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５０ｋＤａ未満および／または約０．７ｋＤａよりも大であることが好ましい。より好ましくは、約１．３〜約３０ｋＤａ、または約４〜約１２ｋＤａの分子量をもつポリマーである。特に有利なポリマーは、５±１ｋＤａの２−ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの縮合体である。
好ましくは、１芳香族基当たりのスルホン酸の平均数は、約０．５〜約２．０であり、最も好ましくは約１．０である。
狭域または単分散の分子量のポリマーは、溶媒沈殿、ゲル透過クロマトグラフィー、塩沈殿、ダイアフィルトレーションなどの、当該技術分野で一般に知られている分画方法によって調製することができる（例えば、ポリマー・フラクチオネーション（Polymer Fractionation），Editors，カンタウ（Cantow）およびマンフレッド（Manfred），Jr.，（Acad.Press）1967をみよ）。あるいは、ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの逐次または制御縮合により、該ポリマーを製造することができる。
「狭分散ポリマー（narrow-dispersed polymer）」は、その種が実質的に同じ分子量を有する重合組成物として定義される。例えば、狭分散ポリマーには、多分散度が約２未満、好ましくは約１．５未満、より好ましくは約１．２未満である重合組成物が含まれる。「単分散ポリマー」は、実質的にその全ての種が四量体（テトラマー）、五量体（ペンタマー）、六量体（ヘキサマー）、七量体（ヘプタマー）、八量体（オクタマー）、九量体（ノナマー）などの単一の分子量を有する重合組成物として定義される。
前記したように、縮合ポリマーは、任意に、薬学的に許容されうる塩として投与することができる。好適な塩の例には、カルシウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムや、アルキルまたはアリールアンモニウム塩（トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムおよびトリエタノールアンモニウム（トロールアミン）塩など）などのアルカリ性のアルカリ金属およびアンモニウムの塩が含まれる。
本発明の調製品またはポリマーは、生理学的に許容されうる賦形剤ならびに任意の補助的薬剤および保存薬を含む投薬処方で膣内に投与することができる（例えば、避妊薬、座薬または滑剤）。好適な処方薬には、生理学的に許容されうるゲル、フォームおよびクリームが含まれる。賦形剤には、滅菌の生理食塩水、リンガー溶液および等張食塩水が含まれる。具体的には、例えば、塩化ナトリウム注入ＵＳＰ（０．９％）、リンガー注入ＵＳＰ、乳酸塩化されたリンガー注入ＵＳＰ、乳酸ナトリウム注入ＵＳＰ、デキストロース注入ＵＳＰ（５％または１０％）、注入ＵＳＰ用静菌水および注入ＵＳＰ用滅菌水を用いることができる。他の態様では、例えばフィルム、（リアリティ・フィメイル・コンドーム（REALITY female condom）（ウメンズ・ヘルスカンパニー（Women’s Health Company））、米国特許第４，７３５，６２１号明細書におけるような男性用コンドームおよび女性用コンドームを含む）コンドームなどの避妊具または避妊ペッサリーに、該化合物を塗布したり、スプレーして構成させてもよい。活性成分の特効のある投薬レベルは、個々の調製品の生理活性および患者や個体の通常の健康状態を含む、数多くの要因に依存するであろう。
一般的に、該化合物は、約０．５〜約５０％、好ましくは約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、ゲル中で処方されるであろう。製薬的処方のためのゲル化剤は、一般に当該技術分野で知られている。例えば、ゲル化剤は、（ヒドロキシエチルセルロース（Hydroxyethyl Cellulose）２５０ＨＨＸ、（ナトロソール（Natrosol）などの）ヒドロキシエチルセルロース、グアールガム、セルロースガム、（カーボポール（Carbopol）１３４２、カーボマー（Carbomer）９７４Ｂ、カーボマー９８０、カーボマー９１０、カーボマー１３８２などの）架橋ポリアクリル酸またはテロニック・ポロキシマー（Theronic poloxymer）であってもよい。特に好ましいゲル化剤は、カーボマー１３８２、すなわちアクリル酸とペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋された長鎖メタクリレートとのコポリマーである。該剤は、一般に約１〜約５重量％の量で添加される。
該化合物または処方薬は、一般に、性交の直前または直後（例えば、性交前３０分間から性交後１時間までの間）などの、性交の前後（例えば、性交前１時間または性交後１２時間までに）に投与される。該化合物は、表立って（男性パートナーの承諾を得て）、または隠れて（男性パートナーの協力または承諾なしに）投与することができる。
該化合物は、避妊薬としてだけでなく、抗ウイルス剤または抗菌剤として機能するのに効果的な量で（例えば、ＨＩＶ感染もしくは疱疹感染または他の性感染病を抑制する量で）有利に投与される。いくつかの例において相乗結果を呈する本発明の方法により、ＨＩＶウイルスの複製を妨げる他の抗ウイルス剤をこの調製品とともに投与することができる。抗ウイルス剤を同時に投与することにより、ウイルスのライフサイクルが種々の段階で効果的に抑制され、本発明の調製品の治療効果を最大限に生かしてウイルス感染およびそれに関連した症状を低減させたり、除去することができる。例えば、ＨＩＶ逆転写酵素抑制剤（アジドチミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）、ＰＭＰＡなど）、コーティングのない阻害剤（バイシクラム（bicyclam））、組み込み、転写または翻訳抑制剤（アンティセンス（antisense）・オリゴヌクレオチド）、他の融合／結合抑制剤、会合／放出抑制剤（例えば、インターフェロン）、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤（サキナヴィア（Saquinavir）、インディナヴィア（Indinavir）、リトナヴィア（Ritonavir）、ネルフィナヴィア（Nelfinavir）、ＶＸ−４７８、ヌクレオシドでない逆転写抑制剤（デラヴィルディン（delavirdine）、ネヴィラピン（nevirapin）など）など）は、縮合ポリマーとは別に、または該縮合ポリマーと他の抗ウイルス剤を含む単一の処方薬として、同時投与することができる。
本発明は、ノノキシノール−９、オクトキシノール、クロロヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、メンフェゴール（menfegol）などの他の避妊処方薬とともに投与することもできる。
本発明は、（男性および女性用コンドームのように）危険な条件下での破損のおそれがなく、（男性および女性用コンドームのように）男性パートナーの協力および／または承諾を要せず、（子宮内器具のように）生殖管に有害な影響を及ぼさず、さらに性感染病（殺精薬および経口避妊薬にはみられないＳＴＤ）の防止にも効果的であり、（経口避妊薬のように）効力のために毎日投与することを必要とせず、一般的に全身に吸収されず、それにより全身投与に起因する副作用が避けられる点で、妊娠を抑制する他の方法よりも優れた利点を有している。
本発明を以下の限定的でない例証によって、さらに説明する。
実施例
実施例１ 縮合物の合成：重合
２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩（１．１５ｇ、５ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６５ｍｌ、約６ミリモル）および硫酸（水０．５ｍｌ中の濃硫酸０．７ｇ）の混合物を９８〜１００℃で４３時間加熱した。次に、その反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸カルシウムによりｐＨ７まで中和して濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、ポリマー縮合物１．２２ｇを得た。
表１に例示するように反応パラメーターを変更しながら上記実験を繰り返した。
実施例１５ ２−ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの縮合ポリマーの合成
３７％ホルムアルデヒド約３ｍｌ（約４３ミリモル）と合わせた２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩５．７ｇ（２３ミリモル）の混合物、濃硫酸１．９ｍｌおよび水５ｍｌを合わせ、シールしたチューブ中で１２０〜１３０℃で約２４時間加熱した。反応混合物を水（約２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨでｐＨ７まで中和する。中和した反応物を乾燥状態まで濃縮すると、縮合物と塩からなる約１１ｇを得ることができる。
縮合物の合成：逐次
実施例１６ ５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸
５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（１１．１５ｇ、５０ミリモル）を０．５ＮのＮａＯＨ溶液１００ｍｌ中に攪拌しながら溶解させた。深赤色の溶液を、氷（約１００ｇ）の添加により０℃まで冷却した。氷が完全に溶解する前に、４０％のＨＢｒ水溶液２０ｍｌを滴下して添加し、生成した懸濁液を−５〜０℃で維持し、次いで、ＮａＮＯ2（３．６５ｇ）水溶液１０ｍｌを３０分間で添加した。その混合物を−５〜０℃で３０分間連続して攪拌した。反応終了時に尿素３５０ｍｇを添加することにより、未反応のＮａＮＯ2を分解させた。生成した黒っぽいジアゾニウムの懸濁液を０℃以下で保存し、７０℃で激しく攪拌しながら４０％ＨＢｒ４０ｍｌ中のＣｕＢｒ（７．１５ｇ）溶液に１時間かけて滴下して添加した（ＣｕＢｒ溶液は１０００ｍｌフラスコに入れた）。黒っぽい混合物を８０℃で４０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水２００ｍｌで処理した。沈澱物をブフナー漏斗に回収し、水約５０ｍｌで洗浄した。真空下で乾燥後、粗生成物１３．９ｇを得た。該粗化合物を水５００ｍｌ中で２時間還流し、室温まで冷却して濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発させ、真空下で固体を乾燥し、純粋生成物８．２３ｇ（収率５７％）を得た。
生成物の純度を逆相ＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）で確認した。
実施例１７ ８’−メチレン−ビス−５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（ナトリウム塩）
５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（１７．２２ｇ）、ＴＦＡ（２００ｍｌ）、アンバーリスト−１５（Amberlyst-１５）レジン（１７ｇ、アルドリッチ）、パラホルムアルデヒド（４．５ｇ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）の混合物を、密閉した厚壁のチューブ中で１３０℃で１４時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をブフナー漏斗で濾過し、回収した固体をＴＦＡ約１０ｍｌで洗浄し、メタノール／水（４／１）２５０ｍｌに溶解させ、濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、固体を水８０ｍｌ中に懸濁させ、１０ＭのＮａＯＨでｐＨ約８まで中和した。固体を濾過し、アセトン６０ｍｌで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。純粋生成物１５．０３ｇ（収率８０％）を得た。
実施例１８ ８，８’−メチレン−ビス−２−ナフタレンスルホン酸
アルゴン雰囲気下で、メタノール３００ｍｌにおける８，８’−メチレン−ビス−５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（ナトリウム塩６．３０ｇ）、ＮａＯＨ（０．３２ｇ）の懸濁液にＰｄ−Ｃ（１０％、５．０ｇ）を添加した。該懸濁液を１８時間、Ｈ2で５０ｐｓｉで震盪した。次に、該混合物を濾過し、濾液をＩＲ−１２０レジン約２０ｇが充填されたカラムに通過させた。その溶媒をロータバップ（rotavap）上で除去し、その残渣を水２００ｍｌ中に溶解させ、次いで再度、濾過した。該濾液を５ＭのＮａＯＨでｐＨ約７に中和し、容量約５０ｍｌに濃縮し、次いで震盪しながらゆっくりとアセトン３００ｍｌを添加した。生成した白色の沈澱物をブフナー漏斗に回収し、アセトン２０ｍｌで洗浄し、真空下で乾燥させ、乾燥した生成物３．５１ｇを得た（ナトリウム塩）。
実施例１９および２０ 各テトラマーおよびヘキサマーのオリゴマー化
ダイマーのナトリウム塩５．１１ｇを水中でＩＲ−１２０レジンカラムを通過させることにより、遊離酸に変換した。水をロータバップ上で除去し、残渣を再度水１０ｍｌに溶解させ、厚壁フラスコ中のＴＦＡ５０ｍｌに移し、次いでパラホルムアルデヒド（０．１９５ｇ）を添加し、該フラスコを密閉した。その溶液を６０℃〜６５℃で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をメタノールに溶解させ、シリカゲルに塗布し、フラッシュシリカゲルカラム（ＥＭサイエンス（Science）、シリカゲル６０ Ｆ−２５４、カラム２３０〜４００メッシュ）に供し、１６：１：１のＴＨＦ：メタノール：Ｈ2Ｏで溶離を開始し、最終比を５：１：１とした。
テトラマーの画分からの固体を水５ｍ中の５ＭのＮａＯＨでｐＨ約７に中和し、メタノール５ｍｌおよびアセトン１２５ｍｌに添加し、沈澱物０．９４ｇを得た。その塩をＩＲ−120レジンに通過させることにより、遊離酸に換え、乾燥テトラマー０．７３ｇを得た。
ヘキサマーの画分から、テトラマーについて記載したのと同様の方法でヘキサマー０．２１ｇを得た。
出発物質（ダイマー）３．５ｇを最初の画分から回収した。
実施例２１ オクタマー
テトラマー（１３０ｍｇ）、アンバーリスト（Amberlyst）−１５レジン（１５０ｍｇ）、水（０．４ｍｌ）およびパラホルムアルデヒドのＴＦＡ溶液２ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌ）の混合物をテフロンのキャップで密閉したサンプル瓶中で８５℃で１５時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水５ｍｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、メタノールに溶解させ、シリカゲルに塗布し、次いでフラッシュカラムに通過させ、テトラマーを６：１：１のＴＨＦ：イソプロパノール：水で溶離し、オクタマーをメタノール：Ｈ2Ｏ（８５：１５）で溶離した。後者の画分から、粗オクタマー５０ｍｇを得た。
その粗オクタマーをＩＲ−１２０レジンに通過させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、オクタマー１５ｍｇ（分析ＨＰＬＣによる純度９６．６％）を得た。
実施例２２ ゲル濾過クロマトグラフィー
合成ポリマー溶液のアリコートをウォーターズＭ６２５ポンプ（Waters M625 pump）、Ｍ９９６ダイオード・アレイ・デテクター（M996 diode array detector）、ミレニウム・ソフトウェア・システム（Millenium software system）、および２つの６μｍ・２５０オングストローム・ウォーターズ・ウルトラヒドロゲル（Waters Ultrahydrogel）カラム（７．８×３００ｍｍ、移動相の流量１ｍｌ／ｍｉｎ）またはＴＳＫ−Ｇｅｌ Ｇｕａｒｄ ＰＷＨカラム（２１．５×７５ｍｍ；流速３ｍｌ／ｍｉｎ）に結合された１７μｍ・トーソーハーズ（TosoHaas）Ｇ３０００ＰＷカラム（２１．５×６００ｍｍ）のいずれかを用い、サイズで分画した。移動相は、氷酢酸（ベーカー・アナライズド・ＨＰＬＣ試薬（Baker Analyzed HPLC Reagent））と水酸化アンモニウム（２５％、マリンクロート（Mallinckrodt））とからつくられた０．２Ｍの酢酸アンモニウム（ｐＨ６．２）および３５％アセトニトリル（Ｂ＆Ｊブランド（Brand））で構成されていた。使用する前に、移動相を０．４５μｍのナイロン膜により濾過し、グレード５ヘリウム（Grade 5 helium）のもとで散布した。合成サンプルの溶液は、２００μｌまでのミリＱ・ウォーター（MilliQ water）においては２．２〜１０ｍｇでウルトラヒドロゲル（Ultrahydrogels）上に射出し、２ｍｌまでのミリＱ・ウォーター（MilliQ water）の移動相（５０：５０、ｖ／ｖ）においては４０〜３００ｍｇでトーソーハーズ（TosoHaas）カラム上に射出し、引き続いて超音波処理し、（ブランソン（Branson 2200））、攪拌し、濾過した。（０．４５μｍアクロディスク（Acrodisc）、ゲルマン・サイエンシス（Gelman Sciences））。回収した画分を溶離時間に応じて溜めた。吸収度の測定による積層クロマトグラフィーのプロフィールは、模造品を用いて論証し、その溶媒は、高温でサバント・スピードバックス（Savant speedvacs）を用いて除去した（ＳＣ２００およびベーパーネット（Vapornet）ＶＮ１００、またはプラスＳＣ２１０Ａのいずれか）。その残渣を水中に再溶解させ、再度乾燥させてトラップして溶媒を除去した。その物質を秤量し、水中に溶解させ、標準に対して２９０ｎｍで吸光度測定装置を用いて濃度に仕込んで規定した。
上記の表１の実施例１２では、この方法で分画し、３１ｋＤａのピーク分子量（Ｍｐ）（平均分子量（ＭＷ）３８ｋＤａ）；１６ｋＤａのＭｐ（ＭＷ２２ｋＤａ）；１０ｋＤａのＭｐ（１５ｋＤａのＭＷ）；および５．６ｋＤａのＭｐ（ＭＷ１０ｋＤａ）を有するポリマー画分を得た。
実施例２３ 光散乱法
内部にＰＤ２０００レーザー光線散乱強度検出器（プレシジョン・ディテクターズ・インク（Precision Detectors,Inc.、アムハースト（Amherst）、マサチュセッツ（MA））を含むウォーターズ６２５ポンプ／改造された４１０ ＲＩ検出器を用い、サンプルを分析ＨＰＬＣに供した。この装置には、ウォーターズ・ウルトラヒドロゲル（Waters Ultrahydrogel）２５０水性ＧＰＣカラム（７．８ｍｍＩ．Ｄ．×３００ｍｍ、孔径２５０Å、排除限界８×１０4、ＰＥＯ）が装備されていた。移動相は、流速１ｍｌ／ｍｉｎで定組成モードで０．２Ｍの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）６５％／アセトニトリル３５％で構成されていた。溶離は、ＲＩでモニターし、低角（１５°）および高角（９０°）の光散乱と絶対分子量の範囲は、この情報から得た。
実施例２４ ポリマーの分画
中和工程からの塩を、分画工程を介して、極性有機溶媒（アセトン、エタノールまたはメタノール）の添加により、実施例１５で製造されたポリマーから除去した。最終反応混合物の水溶液（約１０ｇ／２０ｍｌ）を増量した有機溶媒で処理した。最初の有機溶媒により、溶解した塩を下層にした。
一旦、大部分の塩を除去すると、その物質はより均一な分子量範囲に分画した。さらに溶媒を添加し、下層に濃い色の層を形成した。その添加した有機溶媒の容量をＧＰＣ／ＬＳで、２層をモニターすることにより、定量した。一般に、物質が高分子量であるほどより下層に移動し、より低分子量の物質が上層に残存する。
所望の分子量の範囲となったときに、数種類の方法のうちの１つの方法で単離した。第１の方法は、（減圧下での回転式蒸発装置と真空乾燥器との組合せにより）単純にその物質から全ての揮発性溶媒を除去することである。第２の方法は、生成物の溶液を大過剰量の極性有機溶媒（アセトン、エタノールまたはメタノール）中に分散させ、生成した固体を濾過により回収することである。
上述の反応および分画工程によって調製された物質は、数種類の狭い範囲の分子量（それぞれ約３Ｋ、約５Ｋ、約１０Ｋ、約２５Ｋ、ＥＸ１５／３、ＥＸ１５／５、ＥＸ１５／１０およびＥＸ１５／２５）をつくりだす。
実施例２５：
２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩（１０００ｇ）をエタノール８９２５ｍｌ、脱イオン水３８００ｍｌおよびカーボン１０ｇを入れたガラス製反応器に添加した。その混合物を約７８℃に加熱し、セライトを介して濾過した。該混合物を常温に冷却し、約６時間保持した。湿潤結晶を濾過により回収し、真空乾燥器中で定量となるまで乾燥させた（８０℃／２５分間真空）。平均収率は、５９％であった。
次に、その再結晶させた２−ナフタレンスルホン酸（上記で調製したもの１０００ｇ）を水（８６６ｇ）および９９％硫酸（３３０ｍｌ）と合わせた。反応器を密封し、１３０℃の油浴で攪拌しながら約１０５℃に加熱した。ホルムアルデヒド（５０２ｇ、３７％水溶液）をその反応器に４５分間かけて添加した。該反応器を約１０時間維持した。反応の間に、内部の圧力が約１１ｐｓｉに上昇した。
反応の終了後、反応器の内容物を冷却し、脱イオン水５００ｇで希釈した。そのｐＨをＮａＯＨ約５００ｇを添加することにより、約１未満から約７のｐＨに調節した。その反応により、約９０％以上の分画しなかったポリマーが得られた。
中和工程からの塩を１０リットルのアセトンを添加することにより、分画することにより、除去し、２層を形成させた。その下層を廃棄した。その上層に、アセトン２リットルを添加し、再度２層とし、その上層を廃棄した。その下層に水約６００ｇを添加し、アセトン約１．４リットルを用いて再度、２層を形成させた。その下層を廃棄し、その上層を移し、約１．２リットルのアセトンで処理した。形成した上層を廃棄し、水約５２０ｍｌをその下層に添加した。その溶液を濃縮し、真空乾燥器に移し、８０℃／２４分間の真空で定量となるまで乾燥させた。画分をＧＰＣ／ＬＳでモニターした。その工程により、分子量が約４０００〜６０００ダルトンの縮合ポリマーが得られた（収率は平均１１％）。
実施例２６
実施例２５の特定量（１０％水溶液）、精製水（ＵＳＰ）および乳酸（１％水溶液（ｗ／ｗ））を表２に示す量で十分に混合した。混合の際には、所定量のカーボマー（Carbomer）１３８２（ビーエフ・グッドリッチ（BF Goodrich）、クリーブランド（Cleveland）、オハイオ（OH））を添加し、該カーボマーが水和するまで攪拌を続けた。トロラミン（Trolamine）（スペクトラム（Spectrum）、ニュー・ブルンスウィック（New Brunswick）、ニュージャージー（NJ））の５０％水溶液（ｗ／ｗ）を混合しながら添加した。ｐＨをモニターした。
ポリプロピレンのキャップおよびスペシャルＮｏ．１６のネックサイズを有する、エポキシで内張りされたアルミニウム製の５／８×３インチの末端封止チューブ（モンテベルロ（Montebello））内に、ゲルを充填した。その充填量は、約３．７ｇであった。そのチューブを密封し、次いでオートクレーブ中で１２１℃で２０分間殺菌した。
実施例２７ 生物活性
上述したように、ポリマー濃度が０．１％、１％および４％（処方３、５および６）（ＰＲＯ ２０００ゲル）の潜在的刺激性をニュージーランドのホワイトラビットの膣内で評価した。各５グループの５匹のウサギにＰＲＯ ２０００、ビヒクルゲル（処方２）またはノノキシノール−９（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標）、比較のために含める）の４％組成を１日に１ｍｌの量で膣の円蓋で受容させた。その処置を連続して１４日間繰り返した。最後の投与から１日後に、ウサギを安楽死させ、膣組織を組織病理学的評価のために除去した。すべてのウサギは、生存し、全身性の毒性の臨床的徴候や刺激の外観的徴候を発現しなかった。ウサギは、一般に、研究をしている間に体重が増えた。組織病理学的刺激の成績は、各処置グループにおいて刺激性が少ないと評価され、この試験の許容限度内に十分にあった。
妊娠性におけるＰＲＯ ２０００ゲルの効力を、人工受精したウサギについて研究した。１０羽の雌のウサギの４グループそれぞれに、膣内にビヒクルゲル（処方１）、ノノキシノール−９（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標））の４％組成、０．５％ＰＲＯ ２０００ゲル（処方４）または４％ＰＲＯ ２０００ゲル（処方７）を用いて投与した。人工受精する前の日から１日に１度（１ｍｌ／投与）妊娠期間７日にわたってウサギに投与した。妊娠日０日において、雌ウサギに投与し、次いで１５〜３０分間後に受精可能な雄ウサギから回収して希釈した精液０．５ｍｌを注入した。妊娠日１９日において、雌ウサギを安楽死させ、検死し、それらの妊娠状態を特筆し、（各妊娠したウサギに対して）黄体、胎児および着床位置の数を記録した。陽性の対照（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標））は、この実験では避妊性であり、そのコンセプトロール（Conceptrol）（登録商標）グループの１０羽のウサギのうちの９羽は、妊娠していなかった。ビヒクルゲルは、妊娠性においては効果がなく、ビヒクルゲルのグループにおける１０羽のウサギのうちの２羽は、妊娠しておらず、画分は、この実験の人工受精による妊娠に対する成功率（８５〜９０％）と一致する。ビヒクルゲルのグループと比較すると、４％のＰＲＯ ２０００ゲルが与えられた動物はより少数、すなわち１０羽のウサギのうち３羽しか妊娠しなかった。０．５％のＰＲＯ ２０００ゲルの投与は、妊娠したウサギの数において効果がなく、すなわち１０羽のウサギのうち９羽が妊娠した。これらの結果は、ウサギを検死し、妊娠状態を評価したとき、データ上得られた。
ヒアルロニダーゼ、つまり精子を卵母細胞に結合させるのに必要な卵丘層の貫入を促進させる酵素を抑制する能力についてその純粋な薬物質を評価した。ヒアルロニダーゼ活性は、種々の濃度の実施例２５のポリマーの存在下で、ヒアルロン酸の加水分解の程度を測定することにより、定量した。酵素を１０分間試薬であらかじめ培養し、次いで基質を添加することにより、反応を開始させた。常温で３０分間培養を行ない、次いでその反応生成物を比色定量的に測定した。そのポリマーのＩＣ５０は、約６μｇ／ｍｌであると測定された。該ポリマーは、非常に効力があり、明らかに不可逆性のヒアルロニダーゼの抑制因子物質であった。この性質が避妊効果に寄与しているかどうかは、まだわかっていない。
ＰＲＯ ２０００ゲル（４％）とラテックス製のコンドームとの相溶性について評価した。標準的な試験方法を用い、潤滑性のないラテックス製のコンドームのエアバーストおよび物性を包装を開けた後ただちに、あるいは４％ＰＲＯ ２０００ゲルに曝した後（３７℃、相対湿度９５％で３０分間）、評価した。そのゲルは、コンドームの性質に影響を及ぼさなかった。
均等
本発明は、その好ましい態様を参照して示し、記載したが、当業者であれば、形態および詳細において種々の変更を添付の請求の範囲に定義された発明の精神および範囲を逸脱せずに行なってもよいことを理解することができるであろう。当業者は、日常的な実験を行なうだけで、本明細書に詳細に記載された本発明の特定の態様に対して数多くの均等物を認識し、確かめることができるであろう。そのような均等物は、請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
多くのホルムアルデヒドと芳香族スルホン酸の縮合ポリマーが、以前より記述されている。米国特許第４，６０４，４０４号明細書ならびに米国特許出願第０８／４６７，７２５号、第０８／２４５，６１９号および第０８／１５６，４４３号明細書（それらの全教示は参考までに本明細書に含められている）には、そのようなポリマーを単純疱疹ウイルスおよびＨＩＶ感染に対する抗ウイルス剤として使用することが開示されている。しかしながら、かかる参考文献には、避妊にそれらのポリマーを使用することが教示も示唆も全くなされていない。
殺精薬は、米国ではリバーシブルの避妊薬が一般的な形態である（フォレスト（Forrest），J.D.およびフォルダイス（Fordyce），R.R.Fam.Plann.Perspect.20:112-118（1988））。大抵の膣内避妊薬は、活性成分として、殺精薬であるノノキシノール−９（Ｎ９）を含有する。一般的にクリーム、ゲルまたはフォームであるこれらの処方薬は、通常適用後ただちに効果を発揮し、性交前約１時間までに滴注することができる（ハッチャー（Hatcher），R.A.ら、「避妊技術（Contraceptive Technology）、第16改定版」、ニューヨーク、イルビントン出版社（Irvington Publishers）（1994））。“ＶＣＦ”（アプトセカス社（Apothecus,Inc.），オイスター・ベイ（Oyster Bay），NY）などの膣用避妊フィルムは、少なくとも米国においては、つい最近市場に導入されたものである。他の膣内避妊薬と比較すると、フィルムは、精子と接触する前に十分に溶解させ、分散させるために、性交の数分前に導入しなければならない。
殺精薬は、単独で使用した場合、約２１％の失敗率を有する（つまり、一般的にこれらの製品を使用するカップルの２１％が、その使用の最初の年に思いがけない妊娠を経験するであろう）。伝えるところによれば、殺精薬は、例えばコンドームなどの障壁手段と組み合わせて用いられたときに、効力が非常に向上する（ハッチャー（Hatcher），R.A.ら、「避妊技術（Contraceptive Technology）、第16改定版」、ニューヨーク、イルビントン出版社（Irvington Publishers）（1994））。
発明の概要
本発明は、芳香族スルホン酸とアルデヒドの縮合ポリマーおよびそのフラクション、特にナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドのポリマーが、妊娠を抑制または防止することができるという発見に関する。妊娠の防止または抑制は、例えば、受精、受胎または雌性動物における子宮内膜での受精卵または胚子の着床の防止または抑制を含めて定義される。本発明の化合物は、膣刺激をほとんど有さないことが示されている。これらの知見に基づいて、芳香族スルホン酸とアルデヒドの縮合ポリマーおよびそのフラクションは、避妊薬として使用することができる。従って、本発明は、妊娠の防止または避妊のための薬剤の製造における前述した化合物の使用にも関する。
発明の詳細な説明
芳香族スルホン酸のアルデヒド縮合ポリマーの調製は、一般的に当該技術分野で知られている。好ましいポリマーは、一般構造：
特に好ましいポリマーは、式：
式中、ｘは１または２であり；Ｒ2は水素、アルキル、アルコキシ、またはカルボキル、ホスホネートなどのアニオン性基であり；Ｍは水素または薬学的に許容されうるカチオンである。ある例では、スルホン酸基の１つ以上が不可逆的に保護されていてもよい。
本発明のポリマーには、（前記したものなどの）異なるアルデヒドおよび／または芳香族スルホン酸の混合物としてアルデヒドおよび／または芳香族スルホン酸が付加されたコポリマーも含まれる。また、スルホン酸によって置換されていない芳香族基が付加されたコポリマーも含まれる。例えば、芳香族基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホンアミド、カルボキシル、ホスホネートなどの１以上の基で置換された（前記で定義したような）炭素環式または複素環式基であってもよい。
ポリマーの分子量（ＭＷ）は、約５０ｋＤａ未満および／または約０．７ｋＤａよりも大であることが好ましい。より好ましくは、約１．３〜約３０ｋＤａ、または約４〜約１２ｋＤａの分子量をもつポリマーである。特に有利なポリマーは、５±１ｋＤａの２−ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの縮合体である。
好ましくは、１芳香族基当たりのスルホン酸の平均数は、約０．５〜約２．０であり、最も好ましくは約１．０である。
狭域または単分散の分子量のポリマーは、溶媒沈殿、ゲル透過クロマトグラフィー、塩沈殿、ダイアフィルトレーションなどの、当該技術分野で一般に知られている分画方法によって調製することができる（例えば、ポリマー・フラクチオネーション（Polymer Fractionation），Editors，カンタウ（Cantow）およびマンフレッド（Manfred），Jr.，（Acad.Press）1967をみよ）。あるいは、ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドの逐次または制御縮合により、該ポリマーを製造することができる。
「狭分散ポリマー（narrow-dispersed polymer）」は、その種が実質的に同じ分子量を有する重合組成物として定義される。例えば、狭分散ポリマーには、多分散度が約２未満、好ましくは約１．５未満、より好ましくは約１．２未満である重合組成物が含まれる。「単分散ポリマー」は、実質的にその全ての種が四量体（テトラマー）、五量体（ペンタマー）、六量体（ヘキサマー）、七量体（ヘプタマー）、八量体（オクタマー）、九量体（ノナマー）などの単一の分子量を有する重合組成物として定義される。
前記したように、縮合ポリマーは、任意に、薬学的に許容されうる塩として投与することができる。好適な塩の例には、カルシウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムや、アルキルまたはアリールアンモニウム塩（トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムおよびトリエタノールアンモニウム（トロールアミン）塩など）などのアルカリ性のアルカリ金属およびアンモニウムの塩が含まれる。
本発明の調製品またはポリマーは、生理学的に許容されうる賦形剤ならびに任意の補助的薬剤および保存薬を含む投薬処方で膣内に投与することができる（例えば、避妊薬、座薬または滑剤）。好適な処方薬には、生理学的に許容されうるゲル、フォームおよびクリームが含まれる。賦形剤には、滅菌の生理食塩水、リンガー溶液および等張食塩水が含まれる。具体的には、例えば、塩化ナトリウム注入ＵＳＰ（０．９％）、リンガー注入ＵＳＰ、乳酸塩化されたリンガー注入ＵＳＰ、乳酸ナトリウム注入ＵＳＰ、デキストロース注入ＵＳＰ（５％または１０％）、注入ＵＳＰ用静菌水および注入ＵＳＰ用滅菌水を用いることができる。他の態様では、例えばフィルム、（リアリティ・フィメイル・コンドーム（REALITY female condom）（ウメンズ・ヘルスカンパニー（Women’s Health Company））、米国特許第４，７３５，６２１号明細書におけるような男性用コンドームおよび女性用コンドームを含む）コンドームなどの避妊具または避妊ペッサリーに、該化合物を塗布したり、スプレーして構成させてもよい。活性成分の特効のある投薬レベルは、個々の調製品の生理活性および患者や個体の通常の健康状態を含む、数多くの要因に依存するであろう。
一般的に、該化合物は、約０．５〜約５０％、好ましくは約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、ゲル中で処方されるであろう。製薬的処方のためのゲル化剤は、一般に当該技術分野で知られている。例えば、ゲル化剤は、（ヒドロキシエチルセルロース（Hydroxyethyl Cellulose）２５０ＨＨＸ、（ナトロソール（Natrosol）などの）ヒドロキシエチルセルロース、グアールガム、セルロースガム、（カーボポール（Carbopol）１３４２、カーボマー（Carbomer）９７４Ｂ、カーボマー９８０、カーボマー９１０、カーボマー１３８２などの）架橋ポリアクリル酸またはテロニック・ポロキシマー（Theronic poloxymer）であってもよい。特に好ましいゲル化剤は、カーボマー１３８２、すなわちアクリル酸とペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋された長鎖メタクリレートとのコポリマーである。該剤は、一般に約１〜約５重量％の量で添加される。
該化合物または処方薬は、一般に、性交の直前または直後（例えば、性交前３０分間から性交後１時間までの間）などの、性交の前後（例えば、性交前１時間または性交後１２時間までに）に投与される。該化合物は、表立って（男性パートナーの承諾を得て）、または隠れて（男性パートナーの協力または承諾なしに）投与することができる。
該化合物は、避妊薬としてだけでなく、抗ウイルス剤または抗菌剤として機能するのに効果的な量で（例えば、ＨＩＶ感染もしくは疱疹感染または他の性感染病を抑制する量で）有利に投与される。いくつかの例において相乗結果を呈する本発明の方法により、ＨＩＶウイルスの複製を妨げる他の抗ウイルス剤をこの調製品とともに投与することができる。抗ウイルス剤を同時に投与することにより、ウイルスのライフサイクルが種々の段階で効果的に抑制され、本発明の調製品の治療効果を最大限に生かしてウイルス感染およびそれに関連した症状を低減させたり、除去することができる。例えば、ＨＩＶ逆転写酵素抑制剤（アジドチミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）、ＰＭＰＡなど）、コーティングのない阻害剤（バイシクラム（bicyclam））、組み込み、転写または翻訳抑制剤（アンティセンス（antisense）・オリゴヌクレオチド）、他の融合／結合抑制剤、会合／放出抑制剤（例えば、インターフェロン）、ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤（サキナヴィア（Saquinavir）、インディナヴィア（Indinavir）、リトナヴィア（Ritonavir）、ネルフィナヴィア（Nelfinavir）、ＶＸ−４７８、ヌクレオシドでない逆転写抑制剤（デラヴィルディン（delavirdine）、ネヴィラピン（nevirapin）など）など）は、縮合ポリマーとは別に、または該縮合ポリマーと他の抗ウイルス剤を含む単一の処方薬として、同時投与することができる。
本発明は、ノノキシノール−９、オクトキシノール、クロロヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、メンフェゴール（menfegol）などの他の避妊処方薬とともに投与することもできる。
本発明は、（男性および女性用コンドームのように）危険な条件下での破損のおそれがなく、（男性および女性用コンドームのように）男性パートナーの協力および／または承諾を要せず、（子宮内器具のように）生殖管に有害な影響を及ぼさず、さらに性感染病（殺精薬および経口避妊薬にはみられないＳＴＤ）の防止にも効果的であり、（経口避妊薬のように）効力のために毎日投与することを必要とせず、一般的に全身に吸収されず、それにより全身投与に起因する副作用が避けられる点で、妊娠を抑制する他の方法よりも優れた利点を有している。
本発明を以下の限定的でない例証によって、さらに説明する。
実施例
実施例１ 縮合物の合成：重合
２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩（１．１５ｇ、５ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６５ｍｌ、約６ミリモル）および硫酸（水０．５ｍｌ中の濃硫酸０．７ｇ）の混合物を９８〜１００℃で４３時間加熱した。次に、その反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸カルシウムによりｐＨ７まで中和して濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、ポリマー縮合物１．２２ｇを得た。
表１に例示するように反応パラメーターを変更しながら上記実験を繰り返した。
３７％ホルムアルデヒド約３ｍｌ（約４３ミリモル）と合わせた２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩５．７ｇ（２３ミリモル）の混合物、濃硫酸１．９ｍｌおよび水５ｍｌを合わせ、シールしたチューブ中で１２０〜１３０℃で約２４時間加熱した。反応混合物を水（約２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨでｐＨ７まで中和する。中和した反応物を乾燥状態まで濃縮すると、縮合物と塩からなる約１１ｇを得ることができる。
縮合物の合成：逐次
実施例１６ ５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸
５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（１１．１５ｇ、５０ミリモル）を０．５ＮのＮａＯＨ溶液１００ｍｌ中に攪拌しながら溶解させた。深赤色の溶液を、氷（約１００ｇ）の添加により０℃まで冷却した。氷が完全に溶解する前に、４０％のＨＢｒ水溶液２０ｍｌを滴下して添加し、生成した懸濁液を−５〜０℃で維持し、次いで、ＮａＮＯ2（３．６５ｇ）水溶液１０ｍｌを３０分間で添加した。その混合物を−５〜０℃で３０分間連続して攪拌した。反応終了時に尿素３５０ｍｇを添加することにより、未反応のＮａＮＯ2を分解させた。生成した黒っぽいジアゾニウムの懸濁液を０℃以下で保存し、７０℃で激しく攪拌しながら４０％ＨＢｒ４０ｍｌ中のＣｕＢｒ（７．１５ｇ）溶液に１時間かけて滴下して添加した（ＣｕＢｒ溶液は１０００ｍｌフラスコに入れた）。黒っぽい混合物を８０℃で４０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水２００ｍｌで処理した。沈澱物をブフナー漏斗に回収し、水約５０ｍｌで洗浄した。真空下で乾燥後、粗生成物１３．９ｇを得た。該粗化合物を水５００ｍｌ中で２時間還流し、室温まで冷却して濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発させ、真空下で固体を乾燥し、純粋生成物８．２３ｇ（収率５７％）を得た。
生成物の純度を逆相ＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）で確認した。
実施例１７ ８’−メチレン−ビス−５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（ナトリウム塩）
５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（１７．２２ｇ）、ＴＦＡ（２００ｍｌ）、アンバーリスト−１５（Amberlyst-１５）レジン（１７ｇ、アルドリッチ）、パラホルムアルデヒド（４．５ｇ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）の混合物を、密閉した厚壁のチューブ中で１３０℃で１４時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をブフナー漏斗で濾過し、回収した固体をＴＦＡ約１０ｍｌで洗浄し、メタノール／水（４／１）２５０ｍｌに溶解させ、濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、固体を水８０ｍｌ中に懸濁させ、１０ＭのＮａＯＨでｐＨ約８まで中和した。固体を濾過し、アセトン６０ｍｌで洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。純粋生成物１５．０３ｇ（収率８０％）を得た。
実施例１８ ８，８’−メチレン−ビス−２−ナフタレンスルホン酸
アルゴン雰囲気下で、メタノール３００ｍｌにおける８，８’−メチレン−ビス−５−ブロモ−２−ナフタレンスルホン酸（ナトリウム塩６．３０ｇ）、ＮａＯＨ（０．３２ｇ）の懸濁液にＰｄ−Ｃ（１０％、５．０ｇ）を添加した。該懸濁液を１８時間、Ｈ2で５０ｐｓｉで震盪した。次に、該混合物を濾過し、濾液をＩＲ−１２０レジン約２０ｇが充填されたカラムに通過させた。その溶媒をロータバップ（rotavap）上で除去し、その残渣を水２００ｍｌ中に溶解させ、次いで再度、濾過した。該濾液を５ＭのＮａＯＨでｐＨ約７に中和し、容量約５０ｍｌに濃縮し、次いで震盪しながらゆっくりとアセトン３００ｍｌを添加した。生成した白色の沈澱物をブフナー漏斗に回収し、アセトン２０ｍｌで洗浄し、真空下で乾燥させ、乾燥した生成物３．５１ｇを得た（ナトリウム塩）。
実施例１９および２０ 各テトラマーおよびヘキサマーのオリゴマー化
ダイマーのナトリウム塩５．１１ｇを水中でＩＲ−１２０レジンカラムを通過させることにより、遊離酸に変換した。水をロータバップ上で除去し、残渣を再度水１０ｍｌに溶解させ、厚壁フラスコ中のＴＦＡ５０ｍｌに移し、次いでパラホルムアルデヒド（０．１９５ｇ）を添加し、該フラスコを密閉した。その溶液を６０℃〜６５℃で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、その残渣をメタノールに溶解させ、シリカゲルに塗布し、フラッシュシリカゲルカラム（ＥＭサイエンス（Science）、シリカゲル６０ Ｆ−２５４、カラム２３０〜４００メッシュ）に供し、１６：１：１のＴＨＦ：メタノール：Ｈ2Ｏで溶離を開始し、最終比を５：１：１とした。
テトラマーの画分からの固体を水５ｍ中の５ＭのＮａＯＨでｐＨ約７に中和し、メタノール５ｍｌおよびアセトン１２５ｍｌに添加し、沈澱物０．９４ｇを得た。その塩をＩＲ−120レジンに通過させることにより、遊離酸に換え、乾燥テトラマー０．７３ｇを得た。
ヘキサマーの画分から、テトラマーについて記載したのと同様の方法でヘキサマー０．２１ｇを得た。
出発物質（ダイマー）３．５ｇを最初の画分から回収した。
実施例２１ オクタマー
テトラマー（１３０ｍｇ）、アンバーリスト（Amberlyst）−１５レジン（１５０ｍｇ）、水（０．４ｍｌ）およびパラホルムアルデヒドのＴＦＡ溶液２ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌ）の混合物をテフロンのキャップで密閉したサンプル瓶中で８５℃で１５時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水５ｍｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、メタノールに溶解させ、シリカゲルに塗布し、次いでフラッシュカラムに通過させ、テトラマーを６：１：１のＴＨＦ：イソプロパノール：水で溶離し、オクタマーをメタノール：Ｈ2Ｏ（８５：１５）で溶離した。後者の画分から、粗オクタマー５０ｍｇを得た。
その粗オクタマーをＩＲ−１２０レジンに通過させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、オクタマー１５ｍｇ（分析ＨＰＬＣによる純度９６．６％）を得た。
実施例２２ ゲル濾過クロマトグラフィー
合成ポリマー溶液のアリコートをウォーターズＭ６２５ポンプ（Waters M625 pump）、Ｍ９９６ダイオード・アレイ・デテクター（M996 diode array detector）、ミレニウム・ソフトウェア・システム（Millenium software system）、および２つの６μｍ・２５０オングストローム・ウォーターズ・ウルトラヒドロゲル（Waters Ultrahydrogel）カラム（７．８×３００ｍｍ、移動相の流量１ｍｌ／ｍｉｎ）またはＴＳＫ−Ｇｅｌ Ｇｕａｒｄ ＰＷＨカラム（２１．５×７５ｍｍ；流速３ｍｌ／ｍｉｎ）に結合された１７μｍ・トーソーハーズ（TosoHaas）Ｇ３０００ＰＷカラム（２１．５×６００ｍｍ）のいずれかを用い、サイズで分画した。移動相は、氷酢酸（ベーカー・アナライズド・ＨＰＬＣ試薬（Baker Analyzed HPLC Reagent））と水酸化アンモニウム（２５％、マリンクロート（Mallinckrodt））とからつくられた０．２Ｍの酢酸アンモニウム（ｐＨ６．２）および３５％アセトニトリル（Ｂ＆Ｊブランド（Brand））で構成されていた。使用する前に、移動相を０．４５μｍのナイロン膜により濾過し、グレード５ヘリウム（Grade 5 helium）のもとで散布した。合成サンプルの溶液は、２００μｌまでのミリＱ・ウォーター（MilliQ water）においては２．２〜１０ｍｇでウルトラヒドロゲル（Ultrahydrogels）上に射出し、２ｍｌまでのミリＱ・ウォーター（MilliQ water）の移動相（５０：５０、ｖ／ｖ）においては４０〜３００ｍｇでトーソーハーズ（TosoHaas）カラム上に射出し、引き続いて超音波処理し、（ブランソン（Branson 2200））、攪拌し、濾過した。（０．４５μｍアクロディスク（Acrodisc）、ゲルマン・サイエンシス（Gelman Sciences））。回収した画分を溶離時間に応じて溜めた。吸収度の測定による積層クロマトグラフィーのプロフィールは、模造品を用いて論証し、その溶媒は、高温でサバント・スピードバックス（Savant speedvacs）を用いて除去した（ＳＣ２００およびベーパーネット（Vapornet）ＶＮ１００、またはプラスＳＣ２１０Ａのいずれか）。その残渣を水中に再溶解させ、再度乾燥させてトラップして溶媒を除去した。その物質を秤量し、水中に溶解させ、標準に対して２９０ｎｍで吸光度測定装置を用いて濃度に仕込んで規定した。
上記の表１の実施例１２では、この方法で分画し、３１ｋＤａのピーク分子量（Ｍｐ）（平均分子量（ＭＷ）３８ｋＤａ）；１６ｋＤａのＭｐ（ＭＷ２２ｋＤａ）；１０ｋＤａのＭｐ（１５ｋＤａのＭＷ）；および５．６ｋＤａのＭｐ（ＭＷ１０ｋＤａ）を有するポリマー画分を得た。
実施例２３ 光散乱法
内部にＰＤ２０００レーザー光線散乱強度検出器（プレシジョン・ディテクターズ・インク（Precision Detectors,Inc.、アムハースト（Amherst）、マサチュセッツ（MA））を含むウォーターズ６２５ポンプ／改造された４１０ ＲＩ検出器を用い、サンプルを分析ＨＰＬＣに供した。この装置には、ウォーターズ・ウルトラヒドロゲル（Waters Ultrahydrogel）２５０水性ＧＰＣカラム（７．８ｍｍＩ．Ｄ．×３００ｍｍ、孔径２５０Å、排除限界８×１０4、ＰＥＯ）が装備されていた。移動相は、流速１ｍｌ／ｍｉｎで定組成モードで０．２Ｍの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）６５％／アセトニトリル３５％で構成されていた。溶離は、ＲＩでモニターし、低角（１５°）および高角（９０°）の光散乱と絶対分子量の範囲は、この情報から得た。
実施例２４ ポリマーの分画
中和工程からの塩を、分画工程を介して、極性有機溶媒（アセトン、エタノールまたはメタノール）の添加により、実施例１５で製造されたポリマーから除去した。最終反応混合物の水溶液（約１０ｇ／２０ｍｌ）を増量した有機溶媒で処理した。最初の有機溶媒により、溶解した塩を下層にした。
一旦、大部分の塩を除去すると、その物質はより均一な分子量範囲に分画した。さらに溶媒を添加し、下層に濃い色の層を形成した。その添加した有機溶媒の容量をＧＰＣ／ＬＳで、２層をモニターすることにより、定量した。一般に、物質が高分子量であるほどより下層に移動し、より低分子量の物質が上層に残存する。
所望の分子量の範囲となったときに、数種類の方法のうちの１つの方法で単離した。第１の方法は、（減圧下での回転式蒸発装置と真空乾燥器との組合せにより）単純にその物質から全ての揮発性溶媒を除去することである。第２の方法は、生成物の溶液を大過剰量の極性有機溶媒（アセトン、エタノールまたはメタノール）中に分散させ、生成した固体を濾過により回収することである。
上述の反応および分画工程によって調製された物質は、数種類の狭い範囲の分子量（それぞれ約３Ｋ、約５Ｋ、約１０Ｋ、約２５Ｋ、ＥＸ１５／３、ＥＸ１５／５、ＥＸ１５／１０およびＥＸ１５／２５）をつくりだす。
実施例２５：
２−ナフタレンスルホン酸のナトリウム塩（１０００ｇ）をエタノール８９２５ｍｌ、脱イオン水３８００ｍｌおよびカーボン１０ｇを入れたガラス製反応器に添加した。その混合物を約７８℃に加熱し、セライトを介して濾過した。該混合物を常温に冷却し、約６時間保持した。湿潤結晶を濾過により回収し、真空乾燥器中で定量となるまで乾燥させた（８０℃／２５分間真空）。平均収率は、５９％であった。
次に、その再結晶させた２−ナフタレンスルホン酸（上記で調製したもの１０００ｇ）を水（８６６ｇ）および９９％硫酸（３３０ｍｌ）と合わせた。反応器を密封し、１３０℃の油浴で攪拌しながら約１０５℃に加熱した。ホルムアルデヒド（５０２ｇ、３７％水溶液）をその反応器に４５分間かけて添加した。該反応器を約１０時間維持した。反応の間に、内部の圧力が約１１ｐｓｉに上昇した。
反応の終了後、反応器の内容物を冷却し、脱イオン水５００ｇで希釈した。そのｐＨをＮａＯＨ約５００ｇを添加することにより、約１未満から約７のｐＨに調節した。その反応により、約９０％以上の分画しなかったポリマーが得られた。
中和工程からの塩を１０リットルのアセトンを添加することにより、分画することにより、除去し、２層を形成させた。その下層を廃棄した。その上層に、アセトン２リットルを添加し、再度２層とし、その上層を廃棄した。その下層に水約６００ｇを添加し、アセトン約１．４リットルを用いて再度、２層を形成させた。その下層を廃棄し、その上層を移し、約１．２リットルのアセトンで処理した。形成した上層を廃棄し、水約５２０ｍｌをその下層に添加した。その溶液を濃縮し、真空乾燥器に移し、８０℃／２４分間の真空で定量となるまで乾燥させた。画分をＧＰＣ／ＬＳでモニターした。その工程により、分子量が約４０００〜６０００ダルトンの縮合ポリマーが得られた（収率は平均１１％）。
実施例２６
実施例２５の特定量（１０％水溶液）、精製水（ＵＳＰ）および乳酸（１％水溶液（ｗ／ｗ））を表２に示す量で十分に混合した。混合の際には、所定量のカーボマー（Carbomer）１３８２（ビーエフ・グッドリッチ（BF Goodrich）、クリーブランド（Cleveland）、オハイオ（OH））を添加し、該カーボマーが水和するまで攪拌を続けた。トロラミン（Trolamine）（スペクトラム（Spectrum）、ニュー・ブルンスウィック（New Brunswick）、ニュージャージー（NJ））の５０％水溶液（ｗ／ｗ）を混合しながら添加した。ｐＨをモニターした。
実施例２７ 生物活性
上述したように、ポリマー濃度が０．１％、１％および４％（処方３、５および６）（ＰＲＯ ２０００ゲル）の潜在的刺激性をニュージーランドのホワイトラビットの膣内で評価した。各５グループの５匹のウサギにＰＲＯ ２０００、ビヒクルゲル（処方２）またはノノキシノール−９（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標）、比較のために含める）の４％組成を１日に１ｍｌの量で膣の円蓋で受容させた。その処置を連続して１４日間繰り返した。最後の投与から１日後に、ウサギを安楽死させ、膣組織を組織病理学的評価のために除去した。すべてのウサギは、生存し、全身性の毒性の臨床的徴候や刺激の外観的徴候を発現しなかった。ウサギは、一般に、研究をしている間に体重が増えた。組織病理学的刺激の成績は、各処置グループにおいて刺激性が少ないと評価され、この試験の許容限度内に十分にあった。
妊娠性におけるＰＲＯ ２０００ゲルの効力を、人工受精したウサギについて研究した。１０羽の雌のウサギの４グループそれぞれに、膣内にビヒクルゲル（処方１）、ノノキシノール−９（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標））の４％組成、０．５％ＰＲＯ ２０００ゲル（処方４）または４％ＰＲＯ ２０００ゲル（処方７）を用いて投与した。人工受精する前の日から１日に１度（１ｍｌ／投与）妊娠期間７日にわたってウサギに投与した。妊娠日０日において、雌ウサギに投与し、次いで１５〜３０分間後に受精可能な雄ウサギから回収して希釈した精液０．５ｍｌを注入した。妊娠日１９日において、雌ウサギを安楽死させ、検死し、それらの妊娠状態を特筆し、（各妊娠したウサギに対して）黄体、胎児および着床位置の数を記録した。陽性の対照（コンセプトロール（Conceptrol）（登録商標））は、この実験では避妊性であり、そのコンセプトロール（Conceptrol）（登録商標）グループの１０羽のウサギのうちの９羽は、妊娠していなかった。ビヒクルゲルは、妊娠性においては効果がなく、ビヒクルゲルのグループにおける１０羽のウサギのうちの２羽は、妊娠しておらず、画分は、この実験の人工受精による妊娠に対する成功率（８５〜９０％）と一致する。ビヒクルゲルのグループと比較すると、４％のＰＲＯ ２０００ゲルが与えられた動物はより少数、すなわち１０羽のウサギのうち３羽しか妊娠しなかった。０．５％のＰＲＯ ２０００ゲルの投与は、妊娠したウサギの数において効果がなく、すなわち１０羽のウサギのうち９羽が妊娠した。これらの結果は、ウサギを検死し、妊娠状態を評価したとき、データ上得られた。
ヒアルロニダーゼ、つまり精子を卵母細胞に結合させるのに必要な卵丘層の貫入を促進させる酵素を抑制する能力についてその純粋な薬物質を評価した。ヒアルロニダーゼ活性は、種々の濃度の実施例２５のポリマーの存在下で、ヒアルロン酸の加水分解の程度を測定することにより、定量した。酵素を１０分間試薬であらかじめ培養し、次いで基質を添加することにより、反応を開始させた。常温で３０分間培養を行ない、次いでその反応生成物を比色定量的に測定した。そのポリマーのＩＣ５０は、約６μｇ／ｍｌであると測定された。該ポリマーは、非常に効力があり、明らかに不可逆性のヒアルロニダーゼの抑制因子物質であった。この性質が避妊効果に寄与しているかどうかは、まだわかっていない。
ＰＲＯ ２０００ゲル（４％）とラテックス製のコンドームとの相溶性について評価した。標準的な試験方法を用い、潤滑性のないラテックス製のコンドームのエアバーストおよび物性を包装を開けた後ただちに、あるいは４％ＰＲＯ ２０００ゲルに曝した後（３７℃、相対湿度９５％で３０分間）、評価した。そのゲルは、コンドームの性質に影響を及ぼさなかった。
均等
本発明は、その好ましい態様を参照して示し、記載したが、当業者であれば、形態および詳細において種々の変更を添付の請求の範囲に定義された発明の精神および範囲を逸脱せずに行なってもよいことを理解することができるであろう。当業者は、日常的な実験を行なうだけで、本明細書に詳細に記載された本発明の特定の態様に対して数多くの均等物を認識し、確かめることができるであろう。そのような均等物は、請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
Claims (15)
- 生理学的に許容しうる担体に芳香族スルホン酸とアルデヒドとの縮合ポリマーまたはその薬学的に許容しうる塩を含有してなる、妊娠の予防を必要とする個体における妊娠を予防するための組成物。
- 縮合ポリマーがナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合ポリマーである請求項１記載の組成物。
- 縮合ポリマーが単分散縮合ポリマーである請求項１または２記載の組成物。
- 縮合ポリマーが５０ｋＤａ未満；０．７ｋＤａと５０ｋＤａの間；１．３ｋＤａと３０ｋＤａの間；および４ｋＤａと１２ｋＤａの間からなる群より選ばれる分子量を有する請求項１〜３いずれか記載の組成物。
- 縮合ポリマーが、
（ａ）芳香族基１個あたりスルホン酸基平均０．５〜２．０個；または
（ｂ）芳香族基１個あたりスルホン酸基平均１個、
のいずれかを有する請求項１〜４いずれか記載の組成物。 - 性交の直前に投与される請求項１〜５いずれか記載の組成物。
- ゲル、クリームまたはフォームである請求項１〜６いずれか記載の組成物。
- ゲルである請求項１〜７いずれか記載の組成物。
- 組成物中に１〜１０重量％の濃度でポリマーが存在している請求項１〜８いずれか記載の組成物。
- 組成物中に４重量％の濃度でポリマーが存在している請求項１〜９いずれか記載の組成物。
- ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合ポリマー１〜１０重量％を含むゲルを含有してなる、妊娠の予防を必要とする個体における妊娠を予防するための組成物。
- ポリマーが５ｋＤａの分子量を有する請求項１〜１１いずれか記載の組成物。
- 性交の１日前〜７日後に投与される請求項１〜１２いずれか記載の組成物。
- ヒアルロニダーゼを阻害する請求項１〜１３いずれか記載の組成物。
- 膣に投与される請求項１〜１４いずれか記載の組成物。
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