BR9703593B1 - composições contendo umidade que são expandìveis sobre e capazes de aderir a biomembranas, seus métodos de fabricação e uso. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES CONTENDO UMIDADE QUE SÃO EXPANDÍVEIS SOBRE E CAPA-ZES DE ADERIR A BIOMEMBRANAS, SEUS MÉTODOS DE FABRICA-ÇÃO E USO".

CAMPO DA INVENÇÃO

Essa invenção refere-se a composições que são facilmente ex-pansíveis sobre e adesivas a biomembranas. Elas contém e fornecem umi-dade às biomembranas e não fluem para o exterior facilmente, isto é, esco-am das biomembranas. Nem elas são facilmente removidas ou lavadas dasbiomembranas. Composições que aderem a e são compatíveis com, já queelas expandem, e não fluem para o exterior e não são facilmente removidasou lavadas das biomembranas, são julgadas ser bioadesivas. Tais composi-ções são particularmente úteis para manter biomembranas em uma condi-ção úmida, para Iubrificar as biomembranas, e para fornecer um veículopara conter e distribuir medicamentos, tais como contraceptivos, antifungici-das e antibacterianos. A invenção também refere-se a métodos para fabri-cação e métodos para uso de tais composições.HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Polímeros que foram conhecidos no passado para uso em com-posições bioadesivas incluem polímeros insolúveis, polímeros dispersíveis epolímeros solúveis, todos com referência a sua solubilidade em ambienteaquoso. Para propósitos da seguinte discussão, ambos polímeros dispersí-vel e insolúvel são pretendidos referir-se a polímeros que são reticulados aoponto que torne-os insolúveis em ambiente aquoso. Polímeros solúveis são.tanto não-reticulados como reticulados a um tal ponto inferior que eles sãointeiramente solúveis em ambiente aquoso. Então, polímeros dispersíveissão aqui considerados ter tal solubilidade limitada assim como ser essenci-almente insolúvel, a despeito do fato de que, embora eles não precipitemdramaticamente da solução, eles podem aparentar ser solúveis. Tais polí-meros dispersíveis refletem sua insolubilidade sendo capazes de serem se-parados do ambiente aquoso por métodos tais como centrifugação ou filtra-gem.Robinson1 na US 4.615.697 descreve uma composição de tra-tamento de liberação controlada incluindo um bioadesivo e uma quantidadeeficaz de agente de tratamento, o bioadesivo compreendendo um polímerofuncional de carboxila reticulado, fibroso, isto é, em partículas, dilatável comágua, porém insolúvel.

US 2.798.053 descreve, para polímeros de carboxivinila, agen-tes de reticulação úteis que não são isentos de poliéteres de polialquenila,tal como sacarose de polialila ou polialilpentaeritritol contendo uma médiade aproximadamente três grupos de alila por molécula, como em CARBOPOL 934.

Os bioadesivos da US 4.615.697 são insolúveis com água, jáque eles separam-se da solução aquosa na qual eles são preparados. US3.074.852, US 3.330.729 e US 4.226.848 descrevem bioadesivos que con-tém polímeros dispersíveis tendo CARBOPOL 934, um polímero de ácidoacrílico que é reticulado com sacarose de polialila, os polímeros sendo mi-nimamente reticulados de forma a tornarem-se suficientemente "solúveis naágua" para fornecer uma viscosidade mensurável em 0,2 % em peso emágua. Entretanto, é evidente de sua solubilidade muito limitada, que o CAR-BOPOL 934 é considerado ser dispersível na água preferivelmente a solúvelna água.

Mais recentemente, Robinson na US 5.474.768 adicionou à for-mulação descrita na US 4.615.697, um agente dispersível na água, intensifi-cador de viscosidade, consistindo em um polímero não-iônico ou aniônico, opolímero aniônico tendo, por exemplo, uma pluralidade de grupos carboxila.

Potts e outros, na US 4.188.168 descreve uma composição of-tálmica aquosa topicamente administrada, tendo um pH menor do que 5,contendo N-(5-sulfamoila-1,3,4-tiadiazol-2-ila) acetamida, por outro ladoconhecida como acetazolamida, e tanto: a) um gel aquoso pré formado, oub) um polímero formador de gel aquoso capaz de formar o gel no localquando aplicado topicamente. O gel no local é um "gel térmico" que é líqui-do em temperatura ambiente e gel na temperatura do corpo, tendo umatransição sol-gel entre 25-40°C. Exemplos são copolímeros de polioxipropi-leno polioxietileno Plurônico ou Tetrônico, como são descritos na US4.188.373.

Chandrasekaran em WO 89/06964 descreve um sistema de dis-tribuição de medicamento oftálmico tópico, de rápida transformação em gelno contato com o fluido da lágrima do olho, contendo: uma suspensãoaquosa, de pH 3-6,5, pressão osmótica de 10-400 mOsM, e viscosidade1000-30.000 cp, contendo 0,1-6,5% de um polímero contendo carboxila li-geiramente reticulada que tem um tamanho de partícula < 50 μηη em diâme-tro esférico equivalente.

Chang, na US 5.292.517 descreve uma composição de distribui-ção de droga corrosiva, de gel reversível que exibe uma mudança na visco-sidade da solução em resposta a mudanças no pH. A composição contémuma solução aquosa de 1-25% p/v do polímero poli(metilviniléter/ácído ma-léico) tendo um número de peso molecular médio de 20.000-100.000; e0,005-50% p/v de um composto farmacêutico terapêutico ou diagnóstico queé estável na presença do polímero. Exposição a pH fisiológico maior, comono olho, faz com que o polímero deprotone e dessa forma abra sua cadeiapolimérica. A cadeia polimérica, agora ocupando volume polimérico maior,tem maior resistência para fluir; dessa forma aderindo ao tecido e fornecen-do tempo suficiente para que o composto farmacêutico seja biologicamente útil.

A US 5.393.798 descreve um material de hidrogel composto decopolímeros de poli(alquilviniléter/ácido maléico), contendo um grupo R mo-dificador selecionado do grupo consistindo em -NH-(CH2)I-S-CH=CH2 e -NH-CO-NH-CH2-CH=CH2, onde o grupo modificador é substituído por um dosgrupos de hidroxila de uma porção de ácido maléico.

Produtos prévios que empregam grupos de policarboxila con-tendo polímeros tentam alcançar adesão das formulações às biomembranase evitar que elas escoem ou sejam lavadas para o exterior das biomembra-nas, dependendo para a bioadesão na ligação de hidrogênio dos gruposcarboxila às biomembranas, a fonte dos grupos carboxila sendo insolúvel naágua, se bem que polímeros dilatáveis na água. Embora a reticulação eviteque o polímero seja lavado para o exterior ou escoe da biomembrana, elalimita a um grau significante a disponibilidade das ligas de hidrogênio dosgrupos carboxila de interagir com os grupos carboxila presentes na bio-membrana.

Portanto, é um objetivo dessa invenção fornecer composiçõeslúbricas expansíveis, presa a um pH bioaceitável, e tendo perfil de móduloelástico pseudoplástico, as composições sendo adesivas às biomembranastais como mucosa oral, vaginal e oftálmica.

É um objetivo adicional dessa invenção fornecer tais composi-ções lúbricas expansíveis que também contém e fornecem umidade às bio-membranas, não fluem para o exterior, ou escoam das biomembranas, enão são facilmente removidas ou lavadas das biomembranas.

É ainda um outro objetivo dessa invenção fornecer composiçõeslúbricas expansíveis que requerem quantidades muito menores de compostode polihidroxi quando comparadas com formulações conhecidas, e aindafornecem Iubricidade intensificada.

É ainda um objetivo adicional dessa invenção descrever méto-dos para fabricação de tais composições.

É jáainda um objetivo adicional dessa invenção descrever mé-todos de uso de tais composições.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Essa invenção refere-se a composições lúbricas expansíveis,presas a um pH bioaceitável, e tendo um perfil de módulos pseudoplásticos.As composições dessa invenção são adesivas às biomembranas tais comomucosa oral, vaginal e oftálmica, contém e fornecem umidade às biomem-branas, não fluem para o exterior facilmente, isto é, escoam das biomem-branas, e não são facilmente removidas ou lavadas das biomembranas.

A composição dessa invenção preferivelmente contém: um po-límero reticulado, um polímero solúvel em água, um composto polihidroxi,água e uma base em uma quantidade suficiente para neutralizar a composi-ção a um pH que seja biologicamente aceitável para as biomembranas àsquais a composição será aplicada. As composições preferivelmente contêmcátion em uma quantidade que intensifica a adesão da composição à bio-membrana, mas menor do que aquela que causará precipitação do polímerosolúvel em água. Esse cátion é preferivelmente selecionado do grupo demetais álcali, metais alcalino-terrosos e cátions de amina. Mais preferivel-mente, esse cátion é cálcio. As composições dessa invenção também prefe-rivelmente requerem 5% ou menos de composto polihidroxi, e produzemlubricidade surpreendentemente aumentada, quando comparadas com for-mulações comerciais que contêm 10 a 25% de composto polihidroxi. A in-venção adicionalmente descreve métodos para fabricação e métodos de usode tais composições.

Em adição a um polímero reticulado que preferivelmente contémgrupos carboxila, essa invenção deve conter um polímero contendo grupocarboxila, cujos grupos carboxila são completamente utilizáveis para bioa-desão. A matriz do polímero reticulado mantém o polímero solúvel em águae a água dentro das composições dessa invenção e dessa forma substanci-almente evitam que eles escoem ou sejam lavados para o exterior da bio-membrana. Adicionalmente, a bioadesão é mais intensificada pela presençado íon de cálcio. Os íons de cálcio formam pontes entre os grupos carboxilados polímeros solúveis e insolúveis e os grupos carboxila da biomembrana.A quantidade de íon de cálcio presente deve ser suficiente de forma a auxi-liar na formação de pontes, ou reticulação, entre os grupos carboxila dospolímeros solúveis e insolúveis e os grupos carboxila da biomembrana, masnão tão grande de forma a precipitar os polímeros bem como reduzir suahabilidade de dilatar e absorver água.

As composições dessa invenção são particularmente úteis paramanter as biomembranas em uma condição úmida, especialmente essasque são susceptíveis à aridez, por Iubrificar as biomembranas e por fornecerum veículo para conter e distribuir medicamentos, tais como contraceptivos,antifungos e antibacterianos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Preferivelmente, as composições dessa invenção contêm osseguintes componentes: um polímero reticulado contendo grupos carboxila,um polímero solúvel em água, um composto polihidroxi, água e uma baseem uma quantidade suficiente para neutralizar a composição a um pH queseja biologicamente aceitável para a biomembrana à qual a composiçãoserá aplicada.

Os polímeros reticulados apresentam-se nas composições des-sa invenção fisicamente associados a si mesmos de forma a criar uma redeviscosa. Essa rede pode acomodar polímero solúvel em água e água dentrodela própria, e ainda pode associar-se com biomembranas. O polímero reti-culado é preferivelmente um polímero dispersível com água ou solúvel comágua e é preferivelmente escolhido dos ácidos polialquilacrílicos tais comode ácido metilacrílico e ácido etilacrílico, polímeros cruzados de vinilacrila-tos e ácido acrílico (RHEOLATE 5000), carboximetil celulose de sódio(AQUASORB), copolímeros de anidrido maléico de vinilalquiléter e seusprodutos de hidrólise tais como anidrido maléico copolivinilmetiléter(STABLESE) e anidrido maléico copoliviniletiléter, polímeros de ácido ma-léico, anidrido maléico, ácido fumárico, ácido crotônico, ácido angélico, áci-do tíglico, ácido cinâmico, ácido cumárico, ácido umbélico, α-ácido benzila-crílico, α-ácido butilacrílico, α-ácido fenilacrílico, α-ácido ciclohexilacrílico,éteres de carboximetil celulose de sódio, e suas combinações e semelhan-tes. Monômeros que podem ser copolimerizados com os monômeros carbóxifuncionais são: acrilatos de alquila tais como acrilato de hexila, butilmeta-crilato, metil crotonato, hidroxietilmetacrilato, hidroxipropilmetacrilato e mo-noacrilato de tetraetileno glicol; acrilamidas tais como metilacrilamida, acri-lamida, N-metilacrilamida, N-butilmetilacrilamida e Ν,Ν-dimetilacrilamida; eestireno.

Mais preferivelmente, o agente de reticulação usado nas com-posições dessa invenção para criar o polímero reticulado é 1,9-decadieno,usado com copolímero anidrido maléico de vinilmetiléter. Outros exemplosde agentes de reticulação que podem ser preferivelmente usados com essee outros polímeros e copolímeros são éteres de polialquenila, glicol divinila,isocianato de trialila, benzeno divinila, Ν,Ν-dialil acrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno, 2,5-dimetil-1,5-hexadieno, sacarose de polialila, polialilpen-taeritritol, diacrilatos de etileno e polietileno glicóis, triacrilato de trimetilol-propano e trimetacrilato de trimetilolpropano.

Concentrações relativamente baixas, mais preferivelmente aoredor de 1,4%, do polímero reticulado insolúvel em água são necessárias,embora isso possa variar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente2%. A concentração de polímero insolúvel em água pode variar de aproxi-madamente 0,1% a aproximadamente 5%, e preferivelmente de aproxima-damente 0,8% a aproximadamente 1,8%.

Adicionalmente, modificadores reológicos podem ser adiciona-dos à composição, tais como silicato de magnésio (Laponite), argila organi-camente modificada (Bentone) e silicato de alumínio magnésio, bem comooutros materiais conhecidos pelos versados na técnica.

O polímero solúvel em água das composições dessa invenção épreferivelmente escolhido de polímeros não-reticulados tais como ácidospolicarboxílicos, ou de ácidos policarboxílicos potenciais na hidrólise taiscomo polianidridos, e suas combinações, que são neutralizados por exem-plo com hidróxido de sódio ou co-neutralizados por exemplo com hidróxidosde sódio e cálcio. Exemplos desses são carboximetil celulose de sódio, poli-carboximetil celulose de sódio-cálcio, poliacrilatos de sódio, poliacrilatos desódio-cálcio (Rohm-Pharma) e copolímeros de ácido maléico vinilmetiléterou copolímeros anidrido maléico de viniletiléter, onde o último pode ser al-gum ou todos da forma ácida livre (Gantrez S-95), da forma neutralizada desódio, ou preferivelmente da forma co-neutralizada de sódio-cálcio (Gantrez955). Outros exemplos de polímeros solúveis em água que podem ser usa-dos são óxidos de polietileno, homopolímeros de polivinilpirrolidona e copo-límeros vinilacrilato de polivinilpirrolidona. Preferivelmente, Mais preferivel-mente, Mais preferivelmente ainda, Esses polímeros podem complexar comgrupos carboxila, tais como óxidos de polietileno e pirrolidona de polivinila,e podem ser usados se eles emprestam alguma estética adicional ou propri-edade funcional. Entretanto, eles podem ser usados em concentrações quesão suficientemente baixas de forma a não interferir com a habilidade dosgrupos carboxila de aderir às biomembranas.Concentrações razoavelmente baixas do polímero solúvel emágua são necessárias nas composições dessa invenção de forma a fornecerfunção. A concentração de polímero solúvel em água pode variar de apro-ximadamente 0,1% a aproximadamente 25%, e preferivelmente de aproxi-madamente 0,2% a aproximadamente 2%. Mais preferivelmente, ela podeestar presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5%.

Água pode ser um componente importante das composiçõesdessa invenção em composições planejadas para fornecer umidade à bio-membrana. Água, nas composições dessa invenção, mantém a condiçãoúmida da biomembrana e contribui grandemente para a Iubricidade dascomposições. A concentração de água pode variar de aproximadamente30% a aproximadamente 98%, e preferivelmente de aproximadamente 86%a aproximadamente 96%. Entretanto, se um outro ingrediente ativo estiverpresente, a formulação deve ser ajustada de forma a acomodar a presençado ingrediente ativo adicional, que pode acarretar a redução do nível deágua, consequentemente.

O componente do composto polihidróxi contido nas composi-ções dessa invenção funciona como um umectante e/ou lubrificante. Eletambém pode ajudar no processamento do produto, preservação e estabili-dade. O composto polihidróxi pode ser escolhido, por exemplo, de materiaistais como glicerina, glicol propileno, sorbitol e suas combinações. Outrosexemplos de compostos de polihidróxi que podem ser usados são ácido hi-alurônicos e polietileno glicóis. Preferivelmente, o composto de polihidróxi églicerina.

A concentração de composto de polihidróxi pode variar de apro-ximadamente 0,5% a aproximadamente 25%, e preferivelmente de aproxi-madamente 1% a aproximadamente 5%. Em comparação, as composiçõesda técnica anterior tais como KY Lubricating Jelly, KY PLUS e REPLENScontêm entre 10 e 20% em peso da composição. Foi inesperadamente veri-ficado que as composições dessa invenção, por conter tais concentraçõesbaixas de composto de polihidróxi, são mesmo mais lúbricas do que essascontendo maiores concentrações de composto de polihidróxi.As composições dessa invenção podem conter ingredientes adi-cionais que fornecem outras características às formulações para uso sobreou no corpo, tais como emulsificantes, incluindo tensoativos, lubrificantes eemolientes, e conservantes.

Lubrificantes e emolientes são primariamente úteis na reduçãoda irritação devido à abrasão por fricção entre biomembranas. Exemplos delubrificantes e emolientes são óleo mineral, lanolina, monoestearato de gli-cerol, caprilato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo de mamona, co-Iesterol e vaselina. A concentração de lubrificante pode variar de aproxima-damente 0,5% a aproximadamente 10%, e preferivelmente de aproximada-mente 1 % a aproximadamente 5%.

Emulsificantes são primariamente úteis para manter lubrificantese emolientes suspensos, sem fazer com que eles estabeleçam-se fora dasuspensão, dessa forma preservando a estabilidade física da emulsão.Exemplos de emulsificantes são glicerídio de palmeira hidrogenada e óleode mamona hidrogenado, embora qualquer emulsificante conhecido aosversados na técnica possa ser utilizado. A concentração de emulsificantepode variar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, e preferi-velmente de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1% em peso dacomposição.

Conservantes podem ser adicionados às formulações de acordocom essa invenção como agentes fungistáticos para inibir o crescimento defungos, germes e/ou bactérias na formulação depois da produção. Exemplosde conservantes são metil parabeno, propil parabeno, ácido sórbico, gluco-nato de clorexidina e misturas de tais produtos. A concentração de conser-vante pode variar de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,0%, epreferivelmente de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 0,5%.

Um pH bioaceitável é preferivelmente mantido criando um equi-líbrio entre os polímeros insolúveis, polímeros solúveis, por exemplo, o áci-do policarboxílico ou anidrido, e um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, ouuma base, por exemplo, hidróxido de sódio e/ou cálcio. Mais preferivelmen-te, as composições dessa invenção devem conter uma base. Outras basesque podem ser usadas, por exemplo, podem incluir hidróxido de amônio,hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e combina-ções desses e daqueles já mencionados. Para uso vaginal, o pH é preferi-velmente esse que é compatível com o tecido vaginal, isto é, menos do que7, e mais preferivelmente aproximadamente pH 4, para manter a flora vagi-nal apropriada e desencorajar o crescimento de bactérias indesejáveis,germes, fungos e viroses. O pH bioaceitável de tais formulações pode variarde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 2,7. O pH do muco vaginalnormal é 4,6 ou menos. Para uso oftálmico, o pH deve ser na faixa de apro-ximadamente 7,3 a aproximadamente 7,5. Para uso na cavidade oral, o pHdeve ser na faixa de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, a extremi-dade inferior da faixa do pH refletindo a possível necessidade de tratar osdentes e gengiva com ácido fluorídrico.

Preferivelmente, as composições dessa invenção devem conteruma pequena quantidade de íon de cálcio de forma a aumentar a adesão daformulação à mucosa, contanto que a concentração de íon de cálcio nãoexceda essa que causará a precipitação do polímero. Então, por exemplo,se a composição dessa invenção contém um polímero solúvel em água ten-do sais de cálcio e sódio devido ao ajuste do pH com hidróxidos de cálcio esódio, a quantidade de cálcio em, por exemplo, uma solução a 1 % p/p deGantrez 955 será aproximadamente 0,00075 mol equivalentes de hidróxidode cálcio. Essa quantidade é bem abaixo daquela necessária para precipitaro polímero. Se o polímero solúvel em água contém somente o sal de sódio,como é usual por exemplo com ácido poliacrílico comercialmente disponível,é preferido que hidróxido de cálcio seja adicionado, a relação de hidróxidode sódio e hidróxido de cálcio requerida sendo dependente do tipo de ácidopoliacrílico ou poliacrilato. Por exemplo, quando uma solução a 5% p/p decopolímero anidrido maléico de polimetilviniléter (Gantrez AN) é hidrolisadapara sua forma ácida livre, seu pH é então elevado adicionando-se basecontendo mais do que 0,7 mol equivalente de hidróxido de cálcio, de formaque o polímero não precipita. A faixa preferida de hidróxido de cálcio estáentre aproximadamente 0,0001 e aproximadamente 0,0025 mol equivalente,com a faixa mais preferida sendo aproximadamente 0,00035 a aproximada-mente 0,0015 mol equivalente.

Ion de cálcio nas composições dessa invenção pode estar pre-sente em formas solúveis diferentes de hidróxido de cálcio, por exemplo,cloreto de cálcio, brometo de cálcio, nitrato de cálcio e acetato de cálcio,contanto que eles estejam em formas e concentrações que promovam ade-rência às biomembranas sem causar precipitação do polímero solúvel emágua.

As composições dessa invenção podem, em adição ao seu usocomo umedecedoras, ser usadas para distribuir medicamento para as mem-branas. Por exemplo, as composições dessa invenção podem conter ingre-dientes ativos úteis como medicamentos para uso vaginal, tais como anti-fungos, antibacterianos, antivirais, antiirritantes, anestésicos, analgésicos,antiinflamatórios, espermicidas, vitaminas e medicamentos para tratar ouevitar doenças sexualmente transmitidas. Exemplos de antifungos são mi-conazol, cetoconazol, itraconazol, metronidazol, clotrimazol, butaconazol,terconazol, saperconazol, econazol, troconozol e outros compostos imida-zola, ou outros agentes antifungos conhecidos aos versados na técnica. Umexemplo de vitamina é Vitamina E. Exemplos de espermicidas são nonoxi-nol-9, octoxinol-9 e éter de p-metanilfenil polioxietileno (8,8) e semelhantes.Um exemplo de um analgésico ou antiirritante é fenazopiridina. Exemplos dedrogas para tratar ou evitar doenças sexualmente transmitidas são nonoxi-nol-9, octoxinol-9, éter p-mentanilfenil polioxietileno (8,8) e polissacarídeossulfonados. Exemplos de antibacterianos são iodo de povidona, cloridratode triplenamina e gluconato de clorexidina. É claro, que outros ingredientesativos podem ser usados nas composições dessa invenção que são bemconhecidos aos versados na técnica.

As composições dessa invenção podem também ser usadaspara distribuir medicamentos oftálmicos, tais como antifungos, antibacteria-nos, antivirais, antiirritantes, anestésicos, analgésicos, antiinflamatórios,drogas para tratar glaucoma e simpatatomiméticos. Exemplos de drogaspara tratar glaucoma são cloridrato de dipivefrina, maleato de timolol, cio-reto de acetilcolina, cloridreto de efedrina, cloridreto de nafazolina, fenilefri-na, tetrahidrazolina e cloridreto de pilocarpina. Um exemplo de um simpa-tatomimético é epinefrina.

Da mesma forma, medicamentos para uso na cavidade oral po-dem ser distribuídos usando as composições dessa invenção, tais comoantifungos, antibacterianos, antivirais, antiirritantes, anestésicos, analgési-cos, esteróides, antiinflamatórios, cloreto de sódio, substâncias medicinaispara o tecido, agentes de regeneração do tecido e agentes de remineraliza-ção dental. Um exemplo de um antifungo é clortrimazol de nistatina. Exem-plos de anestésicos locais são benzocaína, butacaína, eugenol, fenol,mentol, óleo de cravo e lidocaína. Exemplos de esteróides são hidrocortiso-na e acetoneto de triamcinolona. Exemplos de antibacterianos são iodo depovidona e gluconato de clorexidina. Um exemplo de um agente de remine-ralização dental é fluoreto de sódio.

EXEMPLOS

Os Exemplos seguintes representam ilustrações de composi-ções preferidas de acordo com essa invenção e métodos de preparação detais composições. Esses exemplos são ilustrativos somente e não devemser interpretados para restringir ou limitar o escopo da invenção em qual-quer modo.

Exemplo 1

A seguinte Formulação D, é planejada para uso vaginal. É umacomposição transparente que contém os seguintes ingredientes(concentrações em porcentagem em peso):

- 1,4 % Stablese 06, um copolímero anidrido maléico de polivi-nilmetiléter reticulado com 1,9-decadieno

- 0,5% Gantrez MS 955, copolímero anidrido maléico de polivi-nilmetiléter, co-neutralizado com hidróxidos de cálcio e sódio

- 2,5% de Glicerina, USP 99%

- 0,2% de Metil parabeno

- 0,5% de Ácido sórbico

- 95,3% de Água, USP- 0,053% de Hidróxido de sódio (30%) para prender ao pH 4

A formulação foi feita primeiro colocando água em um vaso prin-cipal. Gantrez MS 955 é adicionado à água, enquanto aquecendo para75°C; e é misturado até se tornar uniforme. Em 70-75°C, Stablese 06 é adi-cionado e a composição misturada até se tornar uniforme, ajustando a agi-tação para facilitar uma boa movimentação. Em um segundo vaso, a gliceri-na é aquecida para 75°C, seguido pela adição de metil parabeno e ácidosórbico. Com forte agitação, a mistura de glicerina do segundo vaso é adici-onada na mistura de água no vaso principal. Depois de misturar até se tor-nar uniforme, é adicionado suficiente hidróxido de sódio para trazer o pHpara 4. A mistura é prosseguida em um nível de agitação menor por duashoras. O produto resultante é uma composição lúbrica que é facilmente ex-pansível e bioadesiva.

Exemplo 2

A Formulação E, para uso vaginal, é uma composição cremosaque contém (concentrações em porcentagem de peso) os seguintes ingredi-entes:

- 1,4 % Stablese 06, um copolímero anidrido maléico de polivi-nilmetiléter reticulado com 1,9-decadieno

- 0,5% Gantrez MS 955, copolímero anidrido maléico de polivi-nilmetiléter, co-neutralizado com hidróxidos de cálcio e sódio

- 2,5% de Glicerina, USP 99%

- 0,02% de Metil parabeno

- 0,05% de Ácido sórbico

- 1,5% de Óleo mineral

- 0,5% de Glicerídeo de óleo de palmeira hidrogenado

- 93,3% de Água, USP

- 0,053% de Hidróxido de sódio (30%) para tamponar ao pH 4

A formulação E foi feita como segue: Em um vaso principal,Gantrez MS 955 é adicionado à água, enquanto aquecendo para 75°C; e acomposição é misturada até se tornar uniforme. Em 70-75°C, Stablese 06 éadicionado e misturado até se tornar uniforme, ajustando a agitação parafacilitar uma boa movimentação. Em um segundo vaso, a glicerina é aqueci-da para 75°C, seguido pela adição de metil parabeno e ácido sórbico. Emum terceiro vaso, o óleo mineral é aquecido até 75°C, e o glicerídio de óleode palmeira hidrogenado é adicionado e misturado até se tornar transpa-rente. Os conteúdos desse vaso são gradualmente adicionados naquele dosegundo vaso. Com forte agitação, a mistura de glicerina do segundo vaso éadicionada na mistura de água no vaso principal. Depois de misturar até setornar uniforme, é adicionado suficiente hidróxido de sódio para trazer o pHpara 4. A mistura é prosseguida em um nível de agitação menor por duashoras. A composição resultante é um creme expansível para uso com bio-membranas.

Exemplo 3

Na formulação desse exemplo, uma composição transparente éfeita usando os mesmos componentes e concentrações que esses doExemplo 1, exceto que o Gantrez MS 955 está presente na quantidade de0,25% e a água está presente na quantidade de 95,5% (concentração emporcentagem em peso).

Exemplo 4

Na formulação desse exemplo, uma composição cremosa é feitausando os mesmos componentes e concentrações como do Exemplo 2, ex-ceto que o Gantrez MS 955 está presente na quantidade de 0,25% e a águaestá presente na quantidade de 95,5% (concentração em porcentagem empeso).

Exemplos 5-10

Os seguintes exemplos têm os mesmos componentes que essesdos Exemplos 1 e 3, contendo 0,5% e 0,25% de Gantrez 955 respectiva-mente, exceto que a quantidade de glicerina foi variada de 5 a 15% e aquantidade de água foi reduzida de acordo. As concentrações estão emporcentagem em peso.Exemplo 5 6 7 8 9 10Água 92,8 87,8 82,8 93,1 88,1 83,1Glicerina 5,0 10,0 15,0 5,0 10,0 15,0 Stablese 06 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4Gantrez MS 955 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5Metil parabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,230% Hidróxido de Sódio 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53

Exemplos 11-13

Propileno glicol foi usado ao invés de glicerina nesses exem-pios, enquanto que o Gantrez MS 955 nos Exemplos 11 e 12 tem os mes-mos componentes e suas concentrações, diferentes da glicerina, como es-ses dos Exemplos 1 e 3 respectivamente, e Exemplo 13 tem os mesmoscomponentes e suas concentrações, diferentes da glicerina, como esses doExemplo 2.

Exemplo 11 12 13Água 95,5 95,3 93,3Propileno glicol 2,5 2,5 2,5Stablese 06 1,4 1,4 1,4Gantrez MS 955 2,5 0,5 0,5Metil parabeno 0,2 0,2 0,2Óleo Mineral — 1,5 —Glicerídeo de Palmeira Hidrogenada 0,530% Hidróxido de Sódio 0,53 0,53 0,53

Exemplo 14

Uma formulação para uso vaginal de acordo com as composi-ções dessa invenção foi feita como segue: Água desionizada, 935 gramas,foi adicionada na glicerina, 50 gramas, e aquecida para 50-55°C enquantoagitando. Stablese 06, 2,5 gramas, foi adicionado até que a completa dis-solução foi obtida. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. Co-polímero Gantrez AN-119 foi adicionado e vigorosamente agitado por 30minutos até que a completa dissolução foi obtida. Hidróxido de cálcio, 0,278gramas, foi então adicionado, seguido por 30% de hidróxido de sódio sufici-ente para atingir um pH de aproximadamente 4.

Exemplo 15

Uma formulação para uso vaginal de acordo com as composi-ções dessa invenção foi feita como segue: Água desionizada, 935 gramas,foi adicionada na glicerina, 10 gramas, e aquecida para 50-55°C enquantoagitando. Stablese 06, 2,5 gramas, foi adicionado até que a completa dis-solução foi obtida. Um poliacrilato, Rhoplex AC-33, foi adicionado a essasolução. Hidróxido de cálcio, 0,278 gramas, foi então adicionado, seguidopor 30% de hidróxido de sódio suficiente para atingir um pH de aproxima-damente 4.

Exemplos 16-17

Formulações de acordo com essa invenção para uso comoumedecedores vaginais foram feitas como segue: Preparação da solução deação: Água desionizada, 1820 gramas, foi adicionada na glicerina, 150 gra-mas, e aquecida para 45-50°C. CARBOPOL 934P foi adicionado a essa so-lução vigorosamente agitada até que a completa dispersão de géis e aglo-merações foi obtida.

Preparação da formulação do Exemplo 16: NaCMC(carboximetilcelulose de sódio), 7MXF, 5 gramas, foi adicionado a 995 gra-mas da solução de ação, com agitação, até que ela estivesse completa-mente dissolvida. O pH foi ajustado para 4,6 com 30% de NaOH.

Preparação da formulação do Exemplo 17: Gantrez MS 955, 5gramas, foi adicionado a 995 gramas da solução de ação, com agitação, atéque ela estivesse completamente dissolvida. O pH foi ajustado para 4,75com 30% de NaOH.

Exemplos 18-19

Formulações de composições de acordo com essa invençãopara uso vaginal foram feitas como segue:

Preparação da solução de ação: Água desionizada, 1870 gra-mas, foi adicionada na glicerina, 100 gramas, e aquecida para 45-50°C.AQUASORB 307 foi adicionado a essa solução vigorosamente agitada atéque a completa dispersão foi obtida.Preparação da formulação do Exemplo 18: NaCMC1 7MXF, 5gramas, foi adicionado a 995 gramas da solução de ação, com agitação, atéque ela estivesse completamente dissolvida. O pH foi ajustado para 3,25com 30% de HCI.

Preparação da formulação do Exemplo 19: Gantrez MS 955, 5gramas, foi adicionado a 995 gramas da solução de ação, com agitação, atéque ela estivesse completamente dissolvida. O pH foi ajustado para 4,5 com30% de HCI.Exemplo 20

Uma formulação de uma composição de acordo com essa in-venção para uso vaginal foi feita como segue:

Glicerina1 50 gramas, foi adicionada na água desionizada, 935gramas, e aquecida para 45-50°C enquanto agitando. Stablese 06, 10 gra-mas, foi adicionado a essa solução vigorosamente agitada até que a com-pleta dissolução foi obtida. Gantrez S-95, 5 gramas, foi adicionada a essasolução. O pH foi ajustado para 3,8 pela adição de 30% de hidróxido de só-dio.

Exemplo 21

A seguinte formulação para uso oftálmico, para proporcionarumidade aos olhos secos, foi feita como segue: Água desionizada, 490 gra-mas, foi adicionada na glicerina, 6,25 gramas, e aquecida para 50-55°C en-quanto agitando. Stablese 06, 2,5 gramas, foi adicionado a essa solução,seguido pela adição de Gantrez 955, 1,25 gramas. Depois da completa dis-solução dos polímeros, o pH foi ajustado para 7,3-7,5 pela adição de 30%de hidróxido de sódio.Exemplo 22

O seguinte exemplo de uma formulação vaginal contendo Vita-mina E como um medicamento é: água, 93,2%; glicerina, 2,5%; Stablese 06(copolímero de metilviniléter e anidrido maléico, reticulado com 1,9-decadieno), 1,4%; Gantrez MS 955 (copolímero neutralizado de cálcio e só-dio de metilviniléter e anidrido maléico), 0,5%; óleo mineral, 1,5%; Myverol18-04 (glicerídio de palmeira hidrogenado), 0,5%; metil parabeno, 0,2%;ácido sórbico, 0,5%; acetato de vitamina E, 0,1%; hidróxido de sódio,0,53%.

As características de fluxo, expansão e Iubricidade das compo-sições foram testadas usando ambos métodos de teste in vitro e in vivo, quesão descritos abaixo.

Medições In Vitro

Medições viscoelásticas foram executadas nas amostras "comosão", isto é, elas não necessitaram ser concentradas. Um Reômetro Rheo-metrics RDA2 que é capaz de medir baixos torques na faixa de 0,2 em gm-cm foi usado. Bom fluxo e expansão requerem um baixo valor para o móduloelástico durante a aplicação na biomembrana pelo usuário; e um alto mó-dulo elástico depois da formulação ser aplicada para minimizar o fluxo evazamento da biomembrana durante o uso. O módulo elástico é calculadousando a seguinte equação:

Módulo Elástico = Módulo de Perda/Tangente de Perda

Essa equação impõe uma necessidade, para essa invenção,que a Tangente de Perda deve ter um baixo valor durante a aplicação e umalto valor durante o uso. Para formulações dessa invenção, a viscosidadede fluxo muda de alta para baixa e de volta para alta, antes da aplicação,durante a aplicação e durante o uso, respectivamente, enquanto que o mó-dulo viscoso muda muito pouco. Os valores de Tangente de Perda, comouma função da taxa de cisalhamento, mostram que as composições dessainvenção tendo as propriedades de permanecer na posição na biomembra-na, por exemplo, mucosa vaginal, durante o uso, também tem um módulo deperda maior do que composições que vazam para o exterior da biomembra-na.

O gráfico 1 é uma marcação, para várias formulações, A, B, C, De E, em 37°C, do módulo elástico, em dinas/cm2, como função do tempo, emsegundos, quando a força é aumentada de 10% para 250% e depois dimi-nuída para 10%. A formulação A contém: água, aproximadamente 15-25%de glicerina, aproximadamente 1-5% total de hidroxietilcelulose, carboxime-tilcelulose de sódio e polivinilpirrolidona, um agente tamponador de pH, econservantes. A formulação B contém: água, aproximadamente 15-25% deglicerina, aproximadamente 1-5% total de hidroxietilcelulose, carboxime-tilcelulose de sódio e polivinilpirrolidona, óleo mineral, um emulsificante, umagente tamponador de pH, e conservantes. A formulação C é umedecedoravaginal REPLENS, que contém um polímero dilatável com água, reticuladoinsolúvel em água, e está comercialmente disponível dos Laboratórios Co-Iumbia de Nova Iorque, Nova Iorque. As formulações DeE são como repre-sentadas nos Exemplos 1 e 2, respectivamente, acima. As formulações C, De E, todas exibem grandes diminuições no módulo elástico com aumento natensão, as diminuições sendo maiores do que 2000 dinas/cm2, enquantoque as composições AeB exibiram decréscimos no módulo elástico bemabaixo de 2000 dinas/cm2. O decréscimo no módulo elástico reflete a quan-tidade de pseudoplasticidade exibida por cada composição e, por sua vez, écorrelacionado com a facilidade com que a composição expande e adere namucosa. Então, as composições C, D e E expandem facilmente e aderiram ae foram retidas na mucosa vaginal e bucal; enquanto que as composições Ae B não expandiram nem aderiram facilmente e foram suscetíveis a fácil re-moção e escoamento da superfície da mucosa. Surpreendentemente, ascomposições dessa invenção, DeE, desempenharam como a composiçãoC, que continha um polímero insolúvel em água, reticulado dilatável emágua.

Medições de coeficiente de fricção foram feitas usando um Dis-positivo de Avaliação de Fricção que move uma sonda cilíndrica, com valo-res de carga e velocidade preestabelecidos, sobre a superfície a ser medi-da. O freio de fricção da superfície impõe um torque na sonda cilíndrica. Asonda contém um transdutor de medida de força que transforma o torque emuma força. A sonda estava coberta com um conservante de pele de cordeiropara simular as condições de uso do substrato sendo testado, aqui a bio-membrana.

O gráfico 2 mostra o coeficiente de fricção como uma função dotempo, em minutos, para as formulações B, C, D, E e F, onde B, C, D e Esão aquelas descritas acima, e a formulação F sendo: água, aproximada-mente 15-25% de glicerina, aproximadamente 1-5% de celulose de hidroxi-etil, um agente de tamponamento de pH e conservantes. Os coeficientesmais baixos de fricção foram exibidos pelas composições C, D e E. Essesresultados correlacionam-se bem com os testes de preferência do consumi-dor que mostram C1 D e E serem os mais lúbricos das várias formulações.Surpreendentemente, as composições dessa invenção, D e E, desempenha-ram tão bem quanto a composição C, que continha um polímero insolúvelem água, reticulado dilatável em água.Medições In Vivo

Teste Mordente ("Check Test") - Um teste in vivo para expansãoe adesão nas biomembranas, chamado o "teste mordente ("Check Test")", éfeito pela tentativa de expandir aproximadamente um grama da composiçãosob teste, com a ponta de um dedo sobre a superfície bucal interna da boca.Formulações bem sucedidas, tais como DeE dessa invenção, expandemfacilmente e permanecem colocadas. Formulações fracas para esse propó-sito tendem a estragar e não aderir; de forma que mesmo amostras total-mente viscosas de tais formulações são liberadas ou deslizam para fora dasbiomembranas.

Claims (13)

1. Composição lúbrica capaz de aplicação a uma biomembranade mamífero, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em:a) anidrido maléico de polivinilmetiléter reticulado com 1,9-decadieno;b) anidrido maléico de polivinilmetiléter co-neutralizado com hi-dróxido de cálcio, hidróxido de sódio ou uma combinação dos mesmos;c) uma quantidade de 1% a 5% em peso de um composto polihi-dróxi selecionado do grupo consistindo em glicerina e propilenoglicol; ed) água.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende ainda 0,0001 a 0,0025 equivalente molar deíon cálcio.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 2,7 a 5,5, para uso na vagina.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 7,0 a 7,5, adequado para uso oftálmico.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 6 a 8, para uso na cavidade oral.

6. Composição lúbrica capaz de aplicação a uma biomembranade mamífero, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em:a) um polímero reticulado, contendo grupos ácidos carboxílicosou grupos que podem ser hidrolisados para formar grupos ácidos carboxíli-cos, o referido polímero sendo selecionado do grupo consistindo em: ácidopoliacrílico reticulado, ácido polivinilacrílico e ácidos polialquilacrílicos; polí-meros cruzados de acrilatos e ácido acrílico; copolímeros de ácido acrílico ealilsacarose; copolímeros de monômeros de carbóxi funcionais com acrilatosde alquila, acrilamidas de alquila e estireno; hidroxialquilceluloses, carboxial-quil celuloses de sódio, carboxialquil celulose de cálcio, e éteres de carboxi-metil celulose de sódio; polímeros de ácido maléico, anidrido maléico, ácidofumárico, ácido crotônico, ácido angélico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácidocumárico, ácido umbélico, ácido α-benzilacrílico, ácido α-butilacrílico, ácidoα-fenilacrílico, ácido α-ciclohexilacrílico, ácidos maléicos de vinilalquiléter,anidridos maléicos de vinilalquiléter; e combinações dos mesmos;b) de 0,1% a 25% de um polímero não-reticulado, solúvel emágua, contendo grupos ácidos carboxílicos;c) de 0,5% a 25% de um composto polihidróxi selecionado dogrupo consistindo em glicerina, propilenoglicol, sorbitol, ácido hialurônico,polietilenoglicol, propilenoglicóis e combinações dos mesmos; ed) de 30% a 98% de água;em que a referida composição apresenta um modulo elásticoque decresce abaixo de 2000 dinas/cm2 quando submetido a uma força queaumenta de 10% para 250%, e, em seguida, diminui para 10%.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o referido composto polihidróxi está presente em uma quan-tidade de 1 % a 5% em peso.

8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que compreende ainda 0,0001 a 0,0025 equivalente molar deíon cálcio.

9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que compreende ainda uma base.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que a referida base é selecionada do grupo consistindo em hi-dróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido decálcio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, bicarbonato de potássio,carbonato de potássio e combinações dos mesmos.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 2,7 a 5,5, para uso na vagina.

12. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 7,0 a 7,5, adequado para uso oftálmico.

13. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizadapelo fato de que a quantidade de base é suficiente para levar o pH da com-posição à faixa de 6 a 8, para uso na cavidade oral.