JP4330511B2 - 水中油型皮膚外用組成物 - Google Patents

Description

ビタミンＡやビタミンＡの脂肪酸エステル等のビタミンＡ類は、従来から皮膚角化症等の予防や治療、さらには皮膚老化の防止や回復に有効な成分として知られており、これらの目的を有する様々な皮膚外用剤中に有効成分として配合されている。

しかしながら、本来これらのビタミンＡ類は極めて不安定な成分である。すなわち、ビタミンＡ類は、光，空気，熱，金属イオン等の数多くの要因により惹起される、異性化や酸化分解等により、容易に変質してしまう成分である。よって、このようなビタミンＡ類を配合した皮膚外用剤は、経時的安定性に問題があり、かつ過度に保存に気を使う必要がある等の不都合があった。このように不安定なビタミンＡ類のうち、ビタミンＡについては、これを皮膚外用剤中で安定化させることを目的とした、キレート剤や抗酸化剤を用いる等の、様々な手段が提案されている。

一方、ビタミンAの脂肪酸エステルは、ビタミンＡに比べると、酸化安定性には優れるものの、その構造上加水分解を受けやすいという特徴がある。ビタミンＡ脂肪酸エステルを水中油型乳化製剤中に安定に配合する技術は、これまでに抗酸化剤とともに親水性界面活性剤を特定の条件で配合する方法（特開平１１−２２８３４２号公報：特許文献１）、また、抗酸化剤とともに親水性界面活性剤と両親媒性物質を特定の条件で配合する方法（特開平１１−２２８３７７号公報：特許文献２）などが知られている。ここで用いられた親水性界面活性剤は、ビタミンＡ脂肪酸エステルの経時的安定化とともに、乳化組成物の経時的安定化のためにも必要とされている。

また、加水分解に対して不安定な親油性活性成分の安定性を高めるには、言うまでもなく水との接触を起こしにくい環境におくことが好ましい。そのような目的から、ゼラチンやコラーゲンの高分子の薄膜で被覆した油性カプセルやマイクロカプセルに関する技術がこれまでに知られている。この技術では、油に溶解した不安定な活性成分を物理的に水と接触しにくくするとともに、一般的な乳化粒子よりもサイズが大きいカプセルにおいては、粒子全体が占める表面積が小さくなるため、結果的にとして不安定な活性成分が水と接触しにくくなるという利点もある。
特開平１１−２２８３４２号公報 特開平１１−２２８３７７号公報 特開２００３−７３２３０号公報

しかしながら、これまでの油性カプセルやマイクロカプセルでは、水との遮断が十分とはいえず、目的とする親油性活性成分の経時的安定性に問題が認められた。また、皮膜材である高分子による異物感も指摘されていた。

また、カプセル化自体についての課題として、目的の親油性活性成分を均一に分散することが挙げられる。すなわち、親油性活性成分を内包したカプセル粒子が大きすぎたり、あるいは大きさにばらつきがあると、乳化組成物を外用した際、一定量の親油性活性成分を取り出すことができず、問題となる。そして、この課題は、カプセル粒子が大きくなるほど重要となるが、これまでの親油性活性成分を内包したカプセル化技術ではこの課題が十分に解決されていなかった。

本発明の課題は、ビタミンＡの脂肪酸エステルと水との接触を防ぎ、かつ、油性粒子自体を微細・均一にコントロールすることで、ビタミンＡの脂肪酸エステルの加水分解に対する安定性を向上させることが可能な、油性粒子に関する技術を提供することにある。

本発明者は、上記の課題について鋭意検討を重ねた結果、特開２００３−７３２３０号公報（特許文献３）の油性カプセル化技術をさらにすすめて、特定条件下の油性粒子中にビタミンＡ脂肪酸エステルを内包することにより、所望する安定化を実現することが可能であることを見出した。

すなわち、本発明は、平均粒子径が１０〜１０００μｍの油性粒子が水性溶媒中に分散している、下記（１）と（２）の特徴を有する水中油型皮膚外用組成物（以下、本組成物ともいう）を提供する発明である。
（１）上記油性粒子の構成成分が、下記（Ａ）〜（Ｃ）であり、かつ、油性粒子全量に対する当該（Ｃ）の含有量が５〜４０質量％である。

（Ａ）ビタミンＡの脂肪酸エステル；
（Ｂ）常温で液状の油分；
（Ｃ）バチルアルコール及び／又はステアリン酸グリセリルを含有する、融点が４５〜７５℃の両親媒性物質（ただし、炭素原子数１６以下の高級アルコール及び高級脂肪酸を含まない）；
（２）上記水性溶媒中に、（Ｄ）水溶性高分子が含有されている。

本組成物は、上記の油性粒子中にビタミンＡの脂肪酸エステルを含有させ、これを水性溶媒中に分散させることによりなる、水中油型の組成物である。

そして、本組成物は、融点を超える温度に調整して液状とした上記の油性粒子の内容組成物を、融点を超える温度に調整した上記の水性溶媒中に、１０〜１５００rpmの攪拌下で導入し、当該水性溶媒と前記内容組成物の混合物を、当該攪拌下でさらに室温まで冷却して、当該水性溶媒中に内容組成物の油性粒子を形成させること（以下、本製造方法ともいう）により、当該油性粒子を所望の径に揃えて水性溶媒中に分散させることが可能であり、その結果、油性粒子中のビタミンＡ脂肪酸エステルの安定性を向上させることができる。

本発明により、ビタミンＡの脂肪酸エステルと水との接触を防ぎ、かつ、油性粒子自体を微細・均一にコントロールすることで、ビタミンＡの脂肪酸エステルの加水分解に対する安定性を向上させることが可能な、油性粒子に関する技術が提供される。

（Ａ）ビタミンＡの脂肪酸エステル
前述したように、本組成物は、配合したビタミンＡ脂肪酸エステルを安定化することを目的とし、その形態は、ビタミンＡ脂肪酸エステルを含有する、特定の組成と粒径の油性粒子を、水溶性高分子を含有する水性溶媒中に分散してなる、水中油型の皮膚外用組成物である。

ビタミンＡ脂肪酸エステルとしては、例えば、ビタミンＡ酢酸エステル，ビタミンＡプロピオン酸エステル、ビタミンＡパルミチン酸エステル等を例示することができるが、「脂肪酸でエステル化されたビタミンＡ」である限り特に限定されず、本発明乳化組成物における安定化の対象となる。また、これらの中でも、比較的その不安定性が問題視されるビタミンＡ酢酸エステルを安定化の対象とすることで、本発明による技術的な利益を特に享受することができる。

また、本組成物においては、ビタミンＡ脂肪酸エステルの混合物、例えば、水産動物や植物から得られるビタミンＡ脂肪酸エステルを含む動植物油等を油性粒子中に含有させて、当該動植物油等に含まれるビタミンＡ脂肪酸エステルの安定化を図ることも可能である。

本組成物におけるビタミンＡ脂肪酸エステルの含有量の下限は、内容組成物に対して０質量％を除き特に限定されず、必要に応じて適宜選択した量（有効量：ＩＵ ）含有させることができる。

（Ｂ）常温で液状の油分（液状油分という）
液状油分としては、化粧料等の外用組成物において用いられる液状油分を用いることができる。具体的には、例えば、アマニ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、アボガド油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、キョウニン油、シナモン油、ホホバ油、ブドウ油、ヒマワリ油、アルモンド油、ナタネ油、ゴマ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米ヌカ油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、月見草油、卵黄油、肝油等の動植物由来の液状油分を用いることができる。

また、エステル油、例えば、オクタン酸セチル等のオクタン酸エステル、トリ−２−エチルヘキサエン酸グリセリン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のイソオクタン酸エステル、ラウリン酸ヘキシル等のラウリン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等のミリスチン酸エステル、パルミチン酸オクチル等のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソセチル等のステアリン酸エステル、イソステアリン酸イソプロピル等のイソステアリン酸エステル、イソパルミチン酸オクチル等のイソパルミチン酸エステル、オレイン酸イソデシル等のオレイン酸エステル、アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル等のセバシン酸ジエステル、リンゴ酸ジイソステアリル等を用いることができる。

さらに、シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状シリコーン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シリコーン、アミノ変性シリコーン油、ポリエーテル変性シリコーン油、カルボキシ変性シリコーン油、アルキル変性シリコーン油、アンモニウム塩変性シリコーン油、フッ素変性シリコーン油等を挙げることができる。

さらに、炭化水素油、例えば、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、プリスタン、イソパラフィン、α―オレフィンオリゴマー、ワセリン等を挙げることができる。

これらの液状油分は、具体的な目的に応じて、１種以上を組み合わせて、内容組成物に含有させることができる。例えば、これらの油分のなかで、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリンやテトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等の極性油分を用いることにより、油性粒子による肌なじみの良さと共に、しっとり感を付与することが可能である。

また、液状油分として、シリコーン油を用いることにより、油性粒子による肌なじみの良さと共に、しっとり感やすべすべ感を付与することができる。

また、液状油分として、炭化水素油を用いることにより油性粒子による肌なじみの良さと共に、しっとり感を付与することが可能である。

本組成物における液状油分の含有量は、好適には、内容組成物全体の５０〜９５質量％、さらに好適には６０〜９０質量％である。

（Ｃ）炭素原子数が１６以上のアルキル基を有するグリセリルモノアルキルエーテル及び／又は炭素原子数が１６以上の脂肪酸を有するグリセリン脂肪酸エステルを含有する、融点が４５〜７５℃の両親媒性物質（以下、両親媒性物質という）
両親媒性物質は、界面活性を有するが、それ自体は疎水性が強く、一般の界面活性剤ほど強い界面活性を有さないものを意味するものであり、具体的には、高級アルコール、高級脂肪酸、グリセリルモノアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

本組成物の必須成分の一つである、炭素原子数が１６以上のアルキル基を有するグリセリルモノアルキルエーテルとしては、例えば、バチルアルコール（グリセリルモノステアリルエーテル）やキミルアルコール（グリセリルモノセチルエーテル）等を例示することができる。

また、当該必須成分の他の一つである、炭素原子数が１６以上の脂肪酸を有するグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、グリセリンモノステアレート、グリセリンジステアレート、ベヘン酸エイコサン二酸等が挙げられる。

また、上述したグリセリルモノアルキルエーテルとグリセリン脂肪酸エステルに加えて、炭素原子数１８以上の高級アルコール、例えば、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール等を含有させることにより、ビタミンＡの脂肪酸エステルの経時的な残存率をさらに向上することが可能である。

また、上述した両親媒性物質の他に、例えば、セチルアルコール等の炭素原子数が１６以下の高級アルコール、ベヘニン酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸等を含有させることも可能であるが、好適であるとは限らない。

上述したグリセリルモノアルキルエーテルとグリセリン脂肪酸エステルは、いずれか一方、又は、双方を、両親媒性物質（Ｃ）の中に含有させることが必要である。その含有率は、両親媒性物質（Ｃ）全量の０．１〜１００質量％である。両親媒性物質（Ｃ）中の当該グリセリルモノアルキルエーテルとグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、両親媒性物質（Ｃ）全量の０．１質量％未満であると、カプセル粒子が大きすぎたり、あるいは大きさにばらつきが生じる。

内容組成物全量に対する両親媒性物質（Ｃ）の含有量は、５〜４０質量％、好適には、
１０〜３０質量％である。この含有量が内容組成物の４０質量％を超えると、形成される油性粒子の皮膜が固くなり過ぎ、使用感触が悪化する傾向が認められる。また、内容組成物の５質量％未満では、油性粒子の皮膜材として機能し難くなり、ビタミンA脂肪酸エステルの経時安定性を向上させることが困難になる傾向がある。

両親媒性物質（Ｃ）は、他の油性成分と共に、一旦混合溶解して、後述する水性溶媒中で液状の油性粒子を形成させた後、冷却して、両親媒性物質のみを析出させて、油性粒子を包埋する皮膜とすることを目的とする成分である。このような機能を発揮するには、内容組成物と水性溶媒の混合溶解段階における温度では、液状であることが必要であり、かつ、冷却後における温度（製品の使用環境における温度であるから、常温である）では固体状となることが必要である。具体的には、用いる両親媒性物質の融点は、４５〜７５℃であることが好適であり、特に好適には５０〜７５℃である。かかる融点が４５℃未満であると、製品の使用環境において皮膜が融解してしまう可能性が生じ、同７５℃を超えると、外用組成物を調製する際の水相と油相の混合融解の標準的な温度（７５℃）を超えた温度で、混合融解を行わなければならず、煩雑であり、活性物質であるビタミンA脂肪酸エステルを高温劣化させてしまう可能性が生じることとなる。

（Ｄ）水性溶媒中の水溶性高分子
水性溶媒中（油性粒子に対して水又は水と同一視できる性質を有する溶媒：例えば、低級アルコール、多価アルコール、防腐剤、ｐＨ調整剤、金属イオン封鎖剤、中和剤、酸化防止剤、色素等を含んでなる水溶液）には、水性溶媒を増粘させることが可能な水溶性高分子を含有させることが必要であり、具体的な目的に応じて１種以上の水溶性高分子を水性溶媒中に含有させることができる。かかる水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、キャロブガム、グァーガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（褐藻エキス）等の植物系高分子、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリオキシエチレン系高分子、ポリオキエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等を挙げることができる。

これらの水溶性高分子のうち、アルキル変性カルボキシビニルポリマーは、界面活性を有しており、巨大粒子の凝集合一化を防止する作用を兼ね備えるために、特に好適な水溶性高分子として選択され得る。アルキル変性カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体で、例えばCARBOPOL 1342 、PEMULEN TR-1、PEMULEN TR-2（BF Goodrich 社）の商品名で知られているものが挙げられる。

水性溶媒中における、水溶性高分子の含有量は、選択する水溶性高分子の種類、目的とする増粘の程度等によって異なるもので、特に限定はされないが、例えば、アルキル変性カルボキシビニルポリマーを選択する場合には、水性溶媒に対して、好適には０．００１〜１．０質量％、特に好適には０．０１〜０．５質量％の範囲で含有させることができる。

（Ｅ）その他の含有成分
その他、本組成物中には、通常、化粧料等の外用組成物に含有させることが可能な一般的成分を、好適には本発明の所期の効果を損なわない限度で含有させることができる。

本組成物中に含有させることが可能な親水性非イオン系界面活性剤としては、例えば、POE-ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモノステアレート、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンテトラオレエート等）；POEソルビット脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエート、POE-ソルビットモノステアレート等）；POE-グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、POE-グリセリンモノステアレート、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセリントリイソステアレート等のPOE-モノオレエート等）；POE-脂肪酸エステル類（例えば、POE-ジステアレート、POE-モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；POE-アルキルエーテル類（例えば、POE-ラウリルエーテル、POE-オレイルエーテル、POE-ステアリルエーテル、POE-ベヘニルエーテル、POE-2-オクチルドデシルエーテル、POE-コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；POE・POP-アルキルエーテル類（例えば、POE・POP-セチルエーテル、POE・POP-2-デシルテトラデシルエーテル、POE・POP-モノブチルエーテル、POE・POP-水添ラノリン、POE・POP-グリセリンエーテル等）；テトラ POE・テトラPOP-エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；POE-ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、POE-ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油モノイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油トリイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE-硬化ヒマシ油マレイン酸等）；POE-ミツロウ・ラノリン誘導体（例えば、POE-ソルビットミツロウ等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；POE-プロピレングリコール脂肪酸エステル；POE-アルキルアミン；POE-脂肪酸アミド；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。

これら、親水性非イオン系界面活性剤を内容組成物中に含有させることにより、油性粒子を所望の大きさに制御することが容易になる一方で、多量に配合するとビタミンＡ脂肪酸エステルの安定性が低下する傾向が強くなる。当該界面活性剤を内容組成物中に含有させる場合には、内容組成物に対して５質量％以下、さらに好適には１質量％以下である。また、本組成物に配合し得る界面活性剤は、上記の親水性非イオン系界面活性剤の他に、親油性非イオン系界面活性剤を、必要に応じて配合することができる。他の種類の界面活性剤、具体的には、陽イオン系界面活性剤，陰イオン系界面活性剤又は両性界面活性剤を、本発明の所期の効果を維持しつつ配合することは一般的には困難ではあるが、これらの配合を本発明は妨げるものではない。

本組成物には、水溶性又は油溶性の諸成分を含有させることができる（水溶性成分は、水相中に、油溶性成分は油性粒子中に含有させる）。
例えば、本組成物をサンケア製品として用いる場合には、紫外線遮蔽剤を含有させることができる。また、薬効成分として、ビタミン類、ホルモン類、アルギニン、アミノ酸類、抗炎症剤、抗菌剤、美白剤、収斂剤、清涼剤、ステロール類等を含有させることができる。また、多様な薬効を有する動植物又は微生物由来の抽出物を含有させることができる。

また、保湿剤、金属イオン封鎖剤、中和剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、色素等を、本組成物中に含有させることができる。

（Ｅ）本組成物の製造
本組成物は、代表的には、融点を超える温度に調整して液状とした内容組成物を、その融点を超える温度に調整した水性溶媒中に、攪拌下で導入し、この水性溶媒と内容組成物の混合物を、攪拌下で、さらに室温まで冷却して、水性溶媒中に内容組成物の油性粒子を形成させることにより製造することができる。

内容組成物は、上記のように、その融点を超える温度、一般的には７０℃前後で融解させ、液状として、その温度と実質的に同一の温度に調製した水性溶媒に攪拌下で導入する。

攪拌は、比較的低速、具体的には、１０〜１５００rpm 、好適には、２０〜３００rpm 程度の回転数で、プロペラ、バドルミキサー等を用いて行うことができる。また、水性溶媒への内容組成物の導入は、例えば、送液ポンプ等の注入手段を用いて、内容組成物を水性溶媒へ、好適には、水性溶媒の下部から直接注入することにより行うことができる。

このようにして、攪拌下で、水性溶媒中に内容組成物を導入することで、水性溶媒中に、内容組成物の液状の粒子、すなわち、油性粒子を形成させることができる。なお、本組成物における水性溶媒と内容組成物の質量比は、企図する本水中油型皮膚外用組成物における油性カプセルの単位容積当りの密度に応じて、自由に選択することが可能であるが、一般的には、内容組成物：水性溶媒＝０．１：９９．９〜４０：６０（質量比）程度であり、さらに好ましくは１：９９〜２５：７５（質量比）である。

次に、この水性溶媒と内容組成物の混合物を、攪拌下で、さらに室温まで冷却することにより、前述したように、その融点温度以下となった油性粒子中の両親媒性物質が、粒子表面に析出する。これにより、所望する、平均粒子系が１０〜１０００μm の油性粒子が、水性溶媒中に形成され、本水中油型皮膚外用組成物を製造することができる。

（Ｆ）本組成物の形態
本組成物は、主に化粧料，医薬品，医薬部外品等の皮膚外用剤として用いられ得る水中油型の組成物である。

本組成物は、例えば、化粧料（頭皮頭髪化粧料を含む）、皮膚外用剤として用いられ得る、人間や動物の外皮において、塗布や噴霧を行って使用することが可能な、皮膚外用組成物である。

また、一旦製造された本組成物を、一般の外用組成物の製造工程において添加する一要素として用いることにより、さらに多彩な剤型・形態の外用組成物が提供され得る。すなわち、溶液型、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−粉末二相型、水−油−粉末三相型等、どのような剤型の皮膚外用組成物も製造し得る。

本組成物の採り得る製品形態も用途も任意であり、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル、ボディまたは毛髪用の外用組成物として用いることが可能である。

以下、本発明の実施例を記載して、本発明をさらに具体的に説明するが、これにより本発明が限定解釈されるべきものではない。なお、以下の配合量・含有量の単位は、特に断わらない限り、配合・含有対象に対する質量％である。

［本組成物の製造と評価］
下記の第１表、第２表に従って、水中油型の組成物を製造した。まず、水性溶媒パーツを７０℃に加熱し、プロペラミキサーを用いて２５０rpmで攪拌を行いつつ、７０℃で融解した油性の内容組成物を送液ポンプを用いて、２０m/minの速度で水性溶媒相内部に、同相の下部から注入した。注入終了後、攪拌速度を１５０rpmに減速し、室温まで冷却した後、中和剤パーツを添加して、水中油型の組成物を得た。これらの試験品について、ビタミンA脂肪酸エステルの経時的安定性と粒子の均一性について評価した。

［ビタミンＡ脂肪酸エステルの安定性評価方法］
本実施例では、配合したビタミンＡ脂肪酸エステルの安定性を評価するために、製剤中のビタミンＡ脂肪酸エステルの残存率をその評価指標として用い、アルミホイルで遮光して、５０℃で１ヵ月保存した。そして、各試験品におけるビタミンＡ脂肪酸エステルの、保存前に対する保存後の残存率を、高速液体クロマトグラフィーで解析することにより求めて、これを前記評価指標としての残存率（％）とした（以下、このようにして求めた残存率を、単に残存率ということもある）。

残存率は、１００％に近ければ近い程好ましく、本発明においては、８０％以上の残存率を示したか否かを、ビタミンＡ脂肪酸エステルの安定化作用を認めるか否かのボーダーラインとし、残存率；80％〜100％を○、80％未満を×として、さらに、具体的な残存率も表示した。

また、残存率を求めるための、高速液体クロマトグラフィーは、以下の条件で行った。

高速液体クロマトグラフィーの条件
カラム：Ｃ１８カラム（株式会社 資生堂製）
検出：ＵＶ３１０nm
移動相：７２％メタノール／１０％アセトニトリル／１８％イオン交換水／０．５％酢酸（酢酸レチノールを検出する場合）
１００％メタノール／０．５％酢酸（パルミチン酸レチノールを検出する場合）
［粒子の均一性（一定量に含まれるビタミンA脂肪酸エステル）の評価方法］
各試験品を０.５ｇ、各５回ずつとりだし、粒子の均一性を上記の高速液体クロマトグラフィーで解析することにより、その測定における「ばらつき度」から、油性粒子の均一性を評価した。

なお、「ばらつき度」は、下記の数式で算出し、このばらつき度が０〜２％の場合を○、２〜４％の場合を△、４％以上の場合を×、として評価し、さらに、具体的なばらつき度を表示した。

ばらつき度（％）＝（５回測定における標準偏差値）／（５回測定における平均値）×１００

第１表において、実施例１〜４は両親媒性物質の種類や配合量を変化させて比較した例であるが、いずれの場合においても、酢酸レチノールの経時的安定性および粒子の均一性において良好であった。実施例５は粒子の大きさにばらつきがみられたものの、酢酸レチノールの残存率は良好であった。一方、両親媒性物質が内容組成物に対して５％未満である比較例１は、製造時においてカプセルの崩壊が生じやすく、また、セチルアルコールを含有する比較例２は高温環境下に置かれると粒子が液状化しクリーミングを起こし、結果としてカプセルの崩壊に伴い、酢酸レチノールの経時的安定性が基準値を下回った。また、比較例３は、バチルアルコールとステアリン酸グリセリルのいずれも含まない例であるが、粒子にばらつきが大きかった。

以下に、他の処方例を実施例６〜１０として、第２表に記載する。各実施例とも、製造方法は、実施例１〜５に準じている。また、各実施例とも、上記の残存率の評価は「○」であり、粒子の均一性の評価も「○」であった。

Claims (6)

1. 平均粒子径が１０〜１０００μｍの油性粒子が水性溶媒中に分散している、下記（１）と（２）の特徴を有する水中油型皮膚外用組成物。
   （１）上記油性粒子の構成成分が、下記（Ａ）〜（Ｃ）であり、かつ、油性粒子全量に対する当該（Ｃ）の含有量が５〜４０質量％である。
   （Ａ）ビタミンＡの脂肪酸エステル；
   （Ｂ）常温で液状の油分；
   （Ｃ）バチルアルコール及び／又はステアリン酸グリセリルを含有する、融点が４５〜７５℃の両親媒性物質（ただし、炭素原子数１６以下の高級アルコール及び高級脂肪酸を含まない）；
   （２）上記水性溶媒中に、（Ｄ）水溶性高分子が含有されている。
2. 上記（Ａ）のビタミンＡ脂肪酸エステルが、ビタミンＡ酢酸エステルである、請求項１記載の水中油型皮膚外用組成物。
3. 上記（Ｃ）の両親媒性物質に、炭素原子数が１８以上の高級アルコールが含有されている、請求項１又は２に記載の水中油型皮膚外用組成物。
4. 上記（Ｂ）の常温で液状の油分に、極性油、シリコーン油及び炭化水素油からなる群から選ばれる１種以上の油分が含有されている、請求項１〜３のいずれかに記載の水中油型皮膚外用組成物。
5. 上記（Ｄ）の水溶性高分子が、アルキル変性カルボキシビニルポリマーである、請求項１〜４のいずれかに記載の水中油型皮膚外用組成物。
6. 平均粒子径が１０〜１０００μｍの油性粒子が水性溶媒中に分散している、下記（１）と（２）の特徴を有する水中油型皮膚外用組成物の製造方法であって、融点を超える温度に調整して液状とした下記（１）の油性粒子の内容組成物を、融点を超える温度に調整した下記（２）の水性溶媒中に、１０〜１５００rpmの攪拌下で導入し、当該水性溶媒と前記内容組成物の混合物を、当該攪拌下でさらに室温まで冷却して、当該水性溶媒中に内容組成物の油性粒子を形成させることを特徴とする、水中油型皮膚外用組成物の製造方法。
   （１）上記油性粒子の構成成分が、下記（Ａ）〜（Ｃ）であり、かつ、油性粒子全量に対する当該（Ｃ）の含有量が５〜４０質量％である。
   （Ａ）ビタミンＡの脂肪酸エステル；
   （Ｂ）常温で液状の油分；
   （Ｃ）バチルアルコール及び／又はステアリン酸グリセリルを含有する、融点が４５〜７５℃の両親媒性物質（ただし、炭素原子数１６以下の高級アルコール及び高級脂肪酸を含まない）；
   （２）上記水性溶媒中に、（Ｄ）水溶性高分子が含有されている。