JP4318765B2 - ピロリ菌感染防御剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御機能を賦与した新規な医薬組成物に関する。本発明の感染防御剤や感染防御機能を賦与した医薬組成物は、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) による感染を防御する効果を有するので、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染により発症するといわれている胃や十二指腸等の粘膜における炎症、潰瘍、腫瘍等を予防し、治療することができる。
【０００２】
【従来の技術】
ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) は、1983年に胃粘膜で発見され、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の原因菌ではないかと考えられた。そして、現在では、殆どの潰瘍がヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) によるものと考えられており、特に潰瘍を患っている者の十二指腸には、ほぼ 100％の確率でヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) が存在していたという報告もある。さらに、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) は胃ガン発生の重要な危険因子であるという報告が1991年にＷＨＯよりなされている。
【０００３】
一般に、生体がヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に晒された場合、免疫系の抗体を作ることで反応している。しかしながら、この抗体は、侵入してきた菌の一部を不活化することはできるが、全ての菌を排除することはできない。
【０００４】
また、一般に、生体は、これらの病原菌による感染に対し、その感染初期の段階においての防御機構を備えている。例えば、消化管における分泌型免疫グロブリンＡを主とする免疫グロブリンによる防御機構がそれであり、これらの免疫グロブリンは、病原菌の標的細胞への付着を阻止することにより、病原菌による感染から生体を守っている。しかしながら、これらの免疫グロブリンは、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対し、必ずしも効果的に機能するとはいえない。
【０００５】
現在、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) による感染については、血液検査により確認することができる。そして、米国や西欧では、子供はヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に殆ど感染していないが、60歳以上の年齢層においては半数以上がヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に感染しているといわれている。すなわち、加齢と共にヘリコバクターピロリ (Helicobacter pylori) による感染率が高くなり、高齢者ではその感染率は極めて高いことが判っている。なお、このヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) のヒトへの感染は、胃や十二指腸の粘膜上皮の細胞表層に存在する複合糖質の糖鎖構造（レセプター）を認識して結合することによりなるといわれている。
【０００６】
ところで、一般に、レセプターやレセプターと類似した構造をもつ物質は、病原菌の細胞表層に存在するレセプター結合部位に特異的に結合し、病原菌の標的細胞への結合を特異的に阻止することが期待されている。この特異的な作用は、病原菌の感染を初期の段階で阻止するという意味で、前述した免疫グロブリンによる防御機構に類似しているといえる。すなわち、このような病原菌のレセプター結合部位に特異的に結合する物質は、病原菌の感染を未然に防ぐことができ、しかも、作用が穏やかで副作用が少ない病原菌感染防御剤となり得る。
【０００７】
なお、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染防御剤の有効成分として、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) のレセプター結合部位に特異的に結合し、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の胃や十二指腸等の標的細胞への付着を特異的に阻止するガングリオシドＧＭ３等が報告されている。しかしながら、ガングリオシドＧＭ３は、現在のところ高価な物質であり、また、水に不溶であるという問題がある。
【０００８】
一方、乳中に含まれる病原菌感染防御機能を有するタンパク質として、ラクトフェリンが知られている。このラクトフェリンの病原菌感染防御機能は、ラクトフェリンのもつ鉄キレート力により、その増殖に必要な鉄がヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) 等の病原菌から奪い取られて増殖が抑制されることによる。しかしながら、このラクトフェリンによるヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) 等の病原菌増殖抑制効果は一時的なものであり、また、他の食品と同時にラクトフェリンを摂取する場合には、ラクトフェリンが食品中に含まれる全ての鉄分をキレートするので、多量のラクトフェリンを摂取する必要があるという問題がある。
【０００９】
また、ラクトフェリンに関しては、その鉄キレート力による機能とは全く別のメカニズムによる病原菌の腸管細胞への付着を阻止する感染防御機能が示唆されているが、この病原菌感染防御機能における鉄結合型ラクトフェリンの役割については、全く明らかにされていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染を防止する感染防御剤あるいは感染防御機能を有する医薬又は飲食品の新規な有効成分について探索を行なった。特に、従来より、ラクトフェリンのもつ薬理作用に注目し、鋭意研究を進めていたところ、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の細胞への付着を阻止する機能に関しては、鉄非結合型ラクトフェリンに殆ど活性がないのに対し、鉄結合型ラクトフェリンに強い活性があることを見出した。そして、この活性は、鉄結合型ラクトフェリンの鉄飽和度に依存することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
したがって、本発明は、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染を防御できる新規な感染防御機能をもつ医薬組成物を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、鉄結合型ラクトフェリンを配合してヘリコバクター ピロリ(Helicobacter pylori)に対する感染防御機能を賦与した医薬組成物を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明では、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御機能を医薬組成物に賦与するために、鉄結合型ラクトフェリンを配合するものである。
【００１３】
本発明で使用する鉄結合型ラクトフェリンは、ウシ等の哺乳動物の乳、あるいは、これらの脱脂乳やホエー等を原料としてイオン交換クロマトグラフィー等の処理を施すことにより得られるラクトフェリンに、例えば、塩化第二鉄を溶解したクエン酸ナトリウム等の溶液中で鉄イオンをキレートさせた後、透析して脱塩することにより調製することができる。また、ラクトフェリンに鉄イオンをキレートさせる際には、遺伝子組み換えの技術により得られたラクトフェリンを使用しても良いし、市販のラクトフェリンを使用しても良い。
【００１４】
なお、ウシ等の哺乳動物の乳、あるいは、これらの脱脂乳やホエー等から、ラクトフェリンを得る方法としては、モノクローナル抗ラクトフェリン抗体を使用する方法 (特開昭 60-166619号公報、特開昭 60-145200号公報) 、ヘパリンを固定化した架橋型のセルロースやキトサンを担体として使用する方法 (特開昭 63-255299号公報) 、架橋型ポリサッカライドの硫酸エステル化物を担体として使用する方法 (特開昭 63-255300号公報) 、スルホン基を導入した多糖類アフィニティ担体を使用する方法 (特開平3-109400号公報) 、陽イオン交換体を担体として使用し、イオン強度及びpHを調整することにより溶出する方法 (特開平5-202098号公報) 等が知られている。
【００１５】
本発明で使用する鉄結合型ラクトフェリンの鉄飽和度としては、好ましくは20％以上であり、より好ましくは50〜100 ％である。
【発明の実施の形態】
本発明のヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御剤は、鉄結合型ラクトフェリンを有効成分としたものである。感染防御剤の剤型は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤等とすることが望ましい。これらは経口的に投与することが望ましい。また、これらの剤型は、従来知られている普通の方法で製造することができる。例えば製剤製造上許容される担体、賦形剤等と混合して成型する。また、本発明のヘリコバクター ピロリ( Helicobacter pylori) に対する感染防御機能を賦与した医薬組成物は、鉄結合型ラクトフェリンを前記のような剤型として医薬に用いたりしたものである。これらは、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対して感染防御作用を有するのでヘリコバクター ピロリ( Helicobacter pylori) が原因となる疾病、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の発生を予防することができる。
【００１６】
本発明で、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染を防御する効果を発揮させるためには、成人の場合、鉄結合型ラクトフェリンを１日当たり 0.1〜 5,000mg摂取できるように配合量等を調整すれば良い。これを前記のような形態で、前記摂取量を１日１回あるいは数回に分けて摂取するようにする。
【００１７】
次に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳しく説明する。
【実施例１】
鉄結合型ラクトフェリン ( 鉄飽和度 100 ％ ) の調製
市販のラクトフェリン (オレオフィナ社製) 5gの１％水溶液に 1/5量の0.003M塩化鉄(III) を含む0.1Mクエン酸三ナトリウム溶液を加えて１時間撹拌し、鉄飽和度 100％の鉄結合型ラクトフェリン溶液を調製した。なお、この溶液に含まれるラクトフェリンについては、全てのラクトフェリン分子に鉄イオンが結合して鉄飽和度が 100％になっていることを確認した。次に、この鉄結合型ラクトフェリン溶液を透析チューブに封入し、蒸留水に対して透析して余分な塩類を除去した後、凍結乾燥して、鉄飽和度 100％の鉄結合型ラクトフェリン粉末5gを得た。
【００１８】
鉄非結合型ラクトフェリン ( 鉄飽和度０％、アポラクトフェリン ) の調製
市販のラクトフェリン (オレオフィナ社製) 5gの１％水溶液を透析チューブに封入し、20倍量の0.05％ＥＤＴＡを含む0.1Mクエン酸水溶液に対して４℃で30時間透析した。引き続き、この透析チューブを取り出して、蒸留水に対して24時間透析し、鉄飽和度０％の鉄非結合型ラクトフェリン（アポラクトフェリン）溶液を調製した。なお、この溶液に含まれるラクトフェリンについては、全てのラクトフェリン分子に鉄イオンが結合しておらず鉄飽和度が０％になっていることを確認した。次に、透析を完了した溶液を凍結乾燥して、鉄飽和度０％の鉄非結合型ラクトフェリン粉末5gを得た。
【００１９】
鉄結合型ラクトフェリン ( 鉄飽和度 20 ％及び鉄飽和度 50 ％ ) の調製
得られた鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 粉末を水に溶解し、濃度が 10mg/mlの鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 水溶液を調製すると共に、得られた鉄非結合型ラクトフェリン (鉄飽和度０％) 粉末を水に溶解し、濃度が 10mg/mlの鉄非結合型ラクトフェリン (鉄飽和度０％) 水溶液を調製した。
そして、この鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 水溶液と鉄非結合型ラクトフェリン (鉄飽和度０％) 水溶液を２：８の割合で混合することにより、鉄飽和度20％の鉄結合型ラクトフェリン溶液を調製し、凍結乾燥して、鉄飽和度20％の鉄結合型ラクトフェリン粉末を得た。
【００２０】
また、この鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 水溶液と鉄非結合型ラクトフェリン (鉄飽和度０％) 水溶液を５：５の割合で混合することにより、鉄飽和度50％の鉄結合型ラクトフェリン溶液を調製し、凍結乾燥して、鉄飽和度50％の鉄結合型ラクトフェリン粉末を得た。
【００２１】
【試験例１】
実施例１に示した方法で調製した各鉄飽和度の鉄結合型ラクトフェリン及び鉄非結合型ラクトフェリンを試料として、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御効果を調べた。使用したヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) は、GMB-CAMP寒天培地において37℃の微好気的条件で３日間培養した後、PBS 緩衝液で洗浄した菌体である。 ４HAU となるように調製した菌体懸濁液15μl に、種々の希釈度の各試料10μl を加えて混合し、１時間インキュベートした後、赤血球懸濁液25μl を加えて混合し、室温で１〜２時間静置した。そして、赤血球凝集を50％阻害する試料濃度を求めた。その結果を表１に示す。
なお、１HAU とは、マイクロタイタープレート上で、0.75％濃度のヒトＡ型赤血球25μl にヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の菌体懸濁液25μl を加えて混合し、室温で１〜２時間静置した時に、赤血球を完全に凝集させる最小菌体濃度をいう。
【００２２】
【表１】
このように、鉄結合型ラクトフェリンは、鉄飽和度に依存的にヘリコバクターピロリ (Helicobacter pylori) の感染抑制効果を示したが、鉄非結合型ラクトフェリンにおいては、10mg/ml の濃度でも赤血球凝集を阻害せず、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染抑制効果は、全く認められなかった。
【００２４】
【実施例２】
表２に示した配合により原料を混合した後、打錠機で打錠して、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御機能を賦与したタブレットを製造した。このタブレットについては、１日１回１〜３０錠を経口投与して感染防御機能を発揮させる。
【００２５】
【表２】
───────────────────────────────
鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 10.0 (重量％)
還元麦芽糖 52.0
砂糖 15.0
乳糖 18.7
クエン酸 2.0
香料 1.0
滑沢剤 1.3
───────────────────────────────
【００２６】
【実施例３】
表３に示した配合により原料を混合し、容器に充填した後、加熱殺菌して、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御機能を賦与した飲料を製造した。
【００２７】
【表３】
───────────────────────────────
鉄結合型ラクトフェリン (鉄飽和度 100％) 2.0 (重量％)
果糖ブドウ糖液糖 8.0
クエン酸 0.6
リンゴ果汁 10.0
水 79.4
───────────────────────────────
【００２８】
【発明の効果】
本発明の感染防御剤や感染防御機能を賦与した医薬及び飲食品は、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) による感染を防御する効果を有するので、ヘリコバクター ピロリ (Helicobacter pylori) の感染により発症するといわれている胃や十二指腸等の粘膜における炎症、潰瘍、腫瘍等を予防し、治療することができる。また、本発明の感染防御剤や感染防御機能を賦与した医薬及び飲食品は、鉄結合型ラクトフェリンを使用するので、比較的安価に大量供給が可能であり、しかも、極めて安全性が高いという特徴を有している。
Claims (1)
- 鉄飽和度が５０〜１００％である鉄結合型ラクトフェリンを有効成分として含有する、ヘリコバクターピロリ (Helicobacter pylori) に対する感染防御用の医薬組成物。
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