JP4290958B2 - 殺菌性材 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は殺菌性材、さらに詳しくは生体組織に対する毒性の低い、低毒性殺菌性材に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般に、殺菌性材は生体組織に対して毒性などの悪影響を及ぼすものが多く、生体に使用する際にその影響で生体組織が障害を受ける場合があるといった問題点があった。たとえば、現在殺菌剤として使用されているポリヘキサメチレンビグアニド(PHMB)、2−ブロモ−2−ニトロ−1,3−プロパンジオール(Bronopol)などは、細菌や真菌などに対して殺菌効果を示すと同時に、生体にも少なからずの毒性を有するといった悪影響を及ぼすことが知られている。
【0003】
したがって、生体組織に対して毒性の低い殺菌性材の開発が望まれている。
【0004】
一方、ポリグアニジノメチルスチレン(PGMST)は、すでにCAS登録番号(Registry No.)を有する既存物質であり、その番号は131278-97-2であり、モノマーであるグアニジノメチルスチレン(GMST)、そのポリマー体であるPGMSTの両方にこの番号がすでに付与されている。
【0005】
従来技術におけるPGMSTの応用例としては、PGMST中のグアニジノ基とリン酸の親和性に着目した腎不全患者の血中のリン酸を吸着除去するための樹脂としての応用が記載されている(特許文献1参照)。そのほか、直接PGMSTのことを開示していないが、グアニジンの強塩基性に着目したグアニジン含有ポリスチレンイオン交換樹脂としての応用が記載されている(特許文献2参照)。
【0006】
しかしながら、これらの応用例においては、グアニジノ基とリン酸の親和性やグアニジンの強塩基性などの特性を利用しているとはいうものの、PGMSTの低毒性および殺菌効果という特性はまったく報告されていない。
【0007】
【特許文献1】
国際公開第96/25440号パンフレット
【特許文献2】
英国特許第1374381号明細書
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
前記従来技術に鑑み、生体組織に対する毒性の低い殺菌性材を提供することを目的とする。
【0009】
【課題を解決するための手段】
ある特定の構造を有するモノマー単位を含有する重合体が、殺菌効力を呈し、さらに生体に対する毒性が低いことを見出し、本願発明を完成した。
【0010】
すなわち、本発明は式(I):
【0011】
【化2】
【0012】
(式中、Rは水素またはメチル基、mは0または1〜3の整数を示す)で表わされるモノマー単位を含有する重合体からなる殺菌性材に関する。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明を以下に詳細に説明する。
【0014】
本発明の殺菌性材は、式(I):
【0015】
【化3】
【0016】
(式中、Rは水素またはメチル基、mは0または1〜3の整数を示す)で表わされるモノマー単位を含有する重合体からなる。式(I)において、Rは水素が好ましく、mは0〜3が好ましく、0〜1がより好ましい。mが3より大きいと式(I)で示される構造単位を有するモノマーの合成が困難になる傾向がある。とくに、Rが水素、mが1であるモノマー単位を10〜10,000個重合して得られるポリグアニジノメチルスチレン(PGMST)がより好ましい。
【0017】
また本発明の殺菌性材は、式(I)のモノマー単位のみからなる重合体であっても、式(I)のモノマー単位とほかの化合物とを共重合して得られる重合体であってもよい。ほかの化合物との共重合の形態としては、式(I)のモノマー単位が連続して存在するブロック共重合やグラフト共重合、式(I)のモノマー単位が点在して存在するランダム共重合や式(I)のモノマー単位が共重合成分に対して交互に存在する交互共重合があげられる。いずれの場合においても、式(I)で表されるモノマー単位が重合体中に2〜30,000個重合されていることが好ましく、10〜20,000個重合されていることがより好ましく、10〜10,000個重合されていることが最も好ましい。重合体中に重合されている式(I)で表わされるモノマー単位の総数が2より小さいと殺菌力、低毒性の効果が期待できず、30,000より大きいと、水に溶かしたときに粘度が高くなりすぎ、作業性が低下するおそれがある。この数は、共重合体中に占める式(I)で表されるモノマー単位の数の総数を表わし、式(I)で表されるモノマー単位がブロック、グラフト共重合体のように連続して存在していてもよく、あるいはランダム、交互共重合体のように点在してあるいは交互に存在していても構わない。
【0018】
本発明の殺菌性材の使用に際しての形態としては、水などの媒体に溶解した状態で使用する形態や、本発明の重合体を架橋剤などで三次元架橋した状態で使用する形態などがあげられる。三次元架橋した状態で使用する場合には、この重合体は水などの媒体に膨潤したゲルとして使用される。
【0019】
本発明の式(I)で表わされるモノマー単位を含有する重合体は、一般に該当するモノマーを従来知られている重合方法、あるいはこれら重合方法の組合せで重合することによって得られる。該当するモノマーが固体の場合にはこのモノマーを溶解する溶媒を用いて溶液にした状態で重合するのが望ましい。たとえばPGMSTのモノマーであるGMSTは室温で固体であるため、溶媒で溶液にして重合するのが望ましい。GMSTの場合には水、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどがこれを溶解することができる溶媒であり、これら溶媒の1種またはそれ以上の組合せで溶媒を得て重合することができる。重合方法はラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの既存の各種重合方法の中から適宜選択して行なえばよい。これら重合方法においては通常は重合を開始させるための重合開始剤を用いるが、場合によっては開始剤を用いない放射線重合、電子線重合などが存在することも知られており、本発明の式(I)で表わされる化合物を重合する場合にもこれら開始剤や放射線や電子線などを用いて重合することができる。
【0020】
本発明の殺菌性材をゲルとして得る場合には、(方法1)式(I)で表わされるモノマー単位に架橋剤を用いて重合することによって得る方法、または(方法2)式(I)で表わされるモノマー単位を含有する重合体を得たのち、この重合体と反応して共有結合やイオン結合や水素結合などを形成し得る2つ以上の官能基を1分子内に有する化合物と反応させることによって得る方法が考えられる。本発明では両方法とも好適に用いることができる。
【0021】
かかる方法1における架橋剤の代表例としては、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、テトラエチレンジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、1,4−ブチレングリコールジ(メタ)アクリレート、1,3−ブチレングリコールジ(メタ)アクリレート、N,N’−メチレンビス(メタ)アクリルアミド、ジビニルベンゼン、4−ビニルベンジルメタクリレートなどがあげられる。これらのなかでも、式(I)で表されるモノマーと同じ重合特性を有する架橋剤が、架橋構造を任意に制御できるという点からジビニルベンゼンが好ましいが、ゲルの目的と用途によってはそれに限られない。
【0022】
一方、方法2における架橋剤としては、たとえば本発明の式(I)で表わされるモノマー単位中に存在するグアニジノ基と結合し得るような官能基を有する架橋剤などが好適に使用される。かかる代表例としては、たとえばアジピン酸に代表される1分子内に2つ以上のカルボキシル基を有するジカルボン酸化合物や、ヘキサメチレンジイソシアナートなどの1分子内に2つ以上のイソシアナート基を有するジイソシアナート化合物などがあげられる。これらのなかでも、反応性が高いと考えられる点からジイソシアナート化合物が好ましい。
【0023】
共重合可能な他成分としては、本発明の式(I)で表わされるモノマー単位であるスチレンおよびα−メチルスチレンと共重合し得るものであればとくに限定はされない。これら共重合し得るモノマーとしては、不飽和二重結合を有するものが好ましく、たとえば(メタ)アクリレート化合物のモノマーやビニル化合物のモノマーか、ビニリデン化合物のモノマー、あるいはイタコン酸およびこれより誘導されるイタコン酸エステル化合物などのモノマー、さらにはフマル酸およびこれより誘導されるフマル酸のモノ、あるいはジエステル化合物などのモノマーがあげられる。
【0024】
本発明の殺菌性材は、殺菌剤として従来から頻繁に使用されるポリヘキサメチレンビグアニド(PHMB)、2−ブロモ−2−ニトロ−1,3−プロパンジオール(Bronopol)などと比較して細胞毒性が10分の1であるため、人体に害を与えにくい新規高分子防腐殺菌剤としての使用が期待できる。その利用分野は様々であり、眼科分野においては、コンタクトレンズの洗浄または殺菌、保存を一液で行うマルチパーパスソリューション、点眼剤など、そのほか低毒性の食品添加物、化学消毒剤などが考えられる。とくに、本発明の殺菌材が高分子殺菌材であることから、ソフトコンタクトレンズ用のマルチパーパスソリューションや、ソフトコンタクトレンズを使用したまま点眼することのできる点眼剤に有効に用いることができる。ソフトコンタクトレンズは水で膨潤した高分子ゲルからなるため、低分子を用いて消毒する場合、ソフトコンタクトレンズの内部にまで浸透し残留する恐れがある。一方、高分子殺菌材では分子が大きいため、レンズの内部に浸透することがなく、残留のほとんどない、より安全な殺菌材として用いることができる。
【0025】
さらに、本発明の特性を利用した分野、製品は多岐にわたるものであり、ここに記載したものに限られない。
【0026】
つぎに本発明の殺菌性材について、とくにPGMSTの実施例をあげて詳細に説明する。
【0027】
【実施例】
実施例1
定法にしたがい合成したGMST100重量部とラジカル重合開始剤である2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(和光純薬工業株式会社製)1重量部をジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す)890重量部に溶解させる。この溶液をガラスアンプル内に封入し、45℃で22時間、50℃で72時間、70℃で2.5時間加熱し重合を完結させた。この溶液を濃縮したのち、温度20℃以下に保持した水の中に投入し白色沈殿物を得た。それを回収し、同じく温度20℃以下に保持した水で充分に洗浄してPGMSTを得た。
【0028】
実施例2
GMST 100重量部と架橋剤のジビニルベンゼン(新日鐵化学社製)2重量部とラジカル開始剤である2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(和光純薬工業株式会社製)3.6重量部をDMF 137重量部に溶解させる。この溶液を、厚み約0.3mmのポリテトラフルオロエチレン製ガスケットを二枚のガラス板で挟んだ中に注入し、それを乾燥機内に入れ、35℃で71時間、50℃で3時間加熱し重合を完結させた。得られたフィルムを新しいDMF中に入れ替え未反応モノマーなどを除去した。その後このフィルムを水の中に入れ、ゲルの媒体を水に置換して水が媒体のPGMSTウェットゲルを得た。
【0029】
試験例1 殺菌効力試験
本発明の殺菌性材の殺菌効力を調べるために真菌および細菌に対する殺菌効力試験を行なった。試験には実施例1で得られたPGMSTを用いた。
【0030】
真菌としてカンジダ・アルビカンス(Candida albicans, IFO 1594)を用い、サブロー・ブドウ糖寒天培地(日本製薬株式会社製)において32℃、約18時間培養したのち、かかる培養した菌を用いて、菌数が約108cfu(colony forming unit)/mLになるように懸濁液を調製し、250ppmのPGMST含有水溶液(水は超純水を使用)各5mLにそれぞれ50μL添加した。そののち、懸濁液が添加されたPGMST含有水溶液を室温で4時間保温したのち、残存生菌数を混釈平板培養法により測定した。
【0031】
また、他の供試菌として、細菌であるスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus, IFO 13276)を用い、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト寒天培地(日本製薬株式会社製)において32℃、約18時間培養したのち、かかる培養した菌を用いて菌数が約108cfu/mLになるように懸濁液を調製し、250ppmのPGMST含有水溶液(水は超純水を使用)各5mLにそれぞれ50μL添加した。その後、懸濁液が添加されたPGMST含有水溶液を室温で4時間保温したのち、残存生菌数を混釈平板培養法により測定した。なおそれぞれの供試菌の試験における対照試料としてペプトン食塩緩衝液を用いた。
【0032】
かかるこれら供試菌の残存菌数について測定したのち、かかる菌の対数減少値を以下の式(I)にしたがって算出した。
対数減少値=log(添加菌数/残存生菌数) (I)
【0033】
その結果を表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
試験例2 細胞毒性の評価(培養細胞を用いたコロニー形成阻害試験)
PGMSTの生体組織に対する毒性を評価するために、以下に示す培養細胞を用いたコロニー形成阻害試験を行なった。
【0036】
毒性を比較するために、実施例1で得られたPGMSTのほかに、PHMBおよびBronopolを比較例1および比較例2として用いた。
【0037】
細胞としてはV79細胞(チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞)を用い、約100個の細胞を含む培養液をマルチウェルプレートに播種し、炭酸ガス培養装置内で温度37℃、炭酸ガス濃度5%で約24時間保持した。そののち、ウェル内の培養液を除去し、異なる濃度系列の各試験試料溶液(媒体:5vol%牛胎児血清添加MEM培地)をウェルに分注し炭酸ガス培養装置内で6日間保持した。培養終了後、各ウェルから培地溶液を除去し、エタノールを加えて約5分間細胞を固定し、約2vol%ギムザ溶液で約30分間染色した。そののち、水道水で洗浄して乾燥した。各ウェルのコロニーを実体顕微鏡などで観測し50個以上の細胞が集まっている集落を1個のコロニーとして計測した。式(II)を用いてコロニー形成率を算出した。
コロニー形成率(%)=(各濃度系列でのコロニー数)/(無処理群のコロニー数)×100 (II)
【0038】
この結果を図1に示す。またこの結果から50%阻害濃度(IC50;Inhibition Concentration 50)を算出した結果を表2に示す。
【0039】
【表2】
【0040】
本発明の殺菌性材、たとえばPGMSTでは、細菌や真菌に対して殺菌効力を有している一方、従来の殺菌性化合物、たとえばPHMBやBronopolなどと比較して生体組織に対する毒性は約10分の1であるため、安全性の高い殺菌性材である。
【0041】
【発明の効果】
本発明の殺菌性材は、殺菌剤として頻繁に使用されるPHMB、Bronopolなどの10分の1の細胞毒性であるため、人体に害を与えない新規高分子防腐殺菌剤としての使用が期待できる。また、その防腐殺菌剤を用いて、眼科分野においてはコンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション、点眼剤など、その他低毒性の食品添加物、化学消毒剤など、さまざまな分野で利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【図1】各殺菌剤の各濃度におけるコロニー形成率を示すグラフである。
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