JP4212116B2 - 発泡体スカフォルドを有する生体適合性デバイス - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、発泡体スカフォルド（foam scaffold）を有する生体適合性デバイス、並びにこのようなデバイスの製造及び使用方法に関する。
発明の背景
本発明は、カプセル化した細胞或いは神経伝達物質、神経調節物質、ホルモン、栄養因子、成長因子、鎮痛剤、酵素、抗体又は他の生物学的活性分子などの物質を有する、病気や障害の治療用の移植可能なカプセル化デバイス（encapsulation device）に関する。特に、本発明は、内部支持された（internally-supported）生体適合性細胞カプセル化デバイスに関する。
これまでのカプセル化方法といえばマクロカプセル化（macroencapsulation）であったが、これは一般に、中空糸（又は他の好適な形状の）デバイスの中に生細胞を入れて、その先端を密閉する（seal）ことを含む。選択的に透過可能な、即ち「選択透過」膜によりこのような細胞をカプセル化することにより、細胞により生成及び分泌される生物学的因子を拡散させつつ、細胞を特定の場所の中に拘束する。また、カプセル化により、異種間（雑種間）または同種間の生体内移植の場合における受容者の拒絶反応（host rejection）を低減したり防いだりすることもできる。
様々なタイプの細胞デバイスが知られている。アービシャー（Aebischer）らの米国特許第4,892,538号（本明細書中に参考として組み込まれる）は、細胞カプセル化用の選択透過性中空糸膜を開示している。また、アービシャーらの米国特許第5,158,881号（本明細書中に参考として組み込まれる）は、細胞懸濁液の周りにチューブ状成形物を形成し、間隔毎にこのチューブ状成形物を密封して、重合体結合により連結された個別の細胞コンパートメント（cell compartment）を画定することにより、生存細胞をカプセル化するための方法を開示している。血管新生を促す１つの大きな孔の疎水性外側表面を有する、患者に生体内移植するための選択透過性細胞閉鎖可能膜管（a selectively permeable cell closeablemembrane tube）に関するマンデル（Mandel）らのWO91/00119も参照のこと。
カプセル化デバイスに使用する細胞型の多くは接着型であり、（分裂細胞であるか非分裂細胞であるかにかかわらず）凝集し、互いに接着する。これらの細胞クラスター又は凝集は、デバイスの中心に壊死コア（necrotic core）を形成し得る。このようなコアは、細胞クラスターの中心に達する一定の代謝産物の欠乏、又は毒性生成物の蓄積により、時間がたつと発達して、細胞を死滅させるおそれがある。死滅していく細胞が蓄積して分解し始めると、壊死性組織は、生存細胞に有害な因子（例えばマクロファージ又は他の免疫応答を誘発する因子など）を放出することもある。
壊死コアの形成を減らす１つの方法は、デバイスの中でマトリックス物質、例えばハイドロゲルマトリックスの中に細胞を固定化することを含む。例えばハイドロゲル又は細胞外基質コアを用いた生体適合性免疫隔離伝達体（biocompatibleimmunoisolatory vehicle）に関するディオン（Dionne）らのWO92/19195を参照のこと。
デバイス中の細胞の増殖を制御し、壊死コアの影響を低減するための他の公知の方法は、デバイスの中で細胞を次第に増殖させるためにポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）又はポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）、或いは不織ポリエステル製スカフォルドを提供するものである。例えばスキンスチン（Schinstine）らのWO96/02646を参照のこと。このようなスカフォルドは、オープンセル構造（open cell structure）ではなく繊維網を形成する。
発明の概要
本発明は、内部発泡体スカフォルドを有する新しい生体適合性細胞デバイスを提供する。この発泡体スカフォルドはオープンセル構造、即ち相互接続された多孔を提供する構造を有する。細胞はこの多孔の壁に付着することができる。本発明のデバイスに使用するスカフォルド材料は、合成多孔ポリマー性オープンセル発泡体材料である。このスカフォルド材料に収容された細胞を、多孔性細胞不透過膜の中にカプセル化することによって、このスカフォルドから漏れるのを防ぐ。
【図面の簡単な説明】
図１は、PVA発泡体スカフォルドを有するデバイス（白抜きの丸）と、キトサンマトリックスを有するデバイス（白抜きの四角）とを経時的に比較した、PC１２細胞からのAlamar蛍光のグラフである。
図２は、PVA発泡体スカフォルドを有するデバイス（白抜きの丸）と、キトサンマトリックスを有するデバイス（白抜きの四角）とを経時的に比較した、PC１２細胞からの基礎（basal）L-ドーパ放出（pm/mL/30分）のグラフである。
図３は、げっ歯類に生体内移植する前の及び移植１ヶ月後の外植（explant）時の、PC１２細胞からの基礎L-ドーパ放出のグラフである。グラフは、PVA発泡体スカフォルドを用いたデバイス（「PVA」とラベル）と、キトサンマトリックスを用いたデバイス（「コントロール」とラベル）との比較を示す。斜線の入ったバーは生体内移植前のデータを示し、白いバーは外植時のデータを示す。デバイスには、最初に低密度（LD）の細胞又は高密度（HD）の細胞を入れた。
図４は、げっ歯類に生体内移植する前の及び移植１ヶ月後の外植時の、PC１２細胞からのK−誘発L-ドーパ放出のグラフである。グラフは、PVA発泡体スカフォルドを有するデバイス（「PVA」とラベル）と、キトサンマトリックスを有するデバイス（「コントロール」とラベル）との比較を示す。斜線の入ったバーは生体内移植前のデータを示し、白いバーは外植時のデータを示す。デバイスには、最初に低密度（LD）の細胞又は高密度（HD）の細胞を入れた。
発明の詳細な説明
本発明は、内部発泡体スカフォルドを有する生体適合性デバイスに関する。本発明のデバイスは少なくとも１つの選択的に透過可能な（選択透過性）表面を有し、該表面を通して生物学的活性分子を送達することが可能である。このような分子の送達は、デバイスから受容者へ、或いは受容者からデバイスへ行われることができる。このデバイスは、移植後にそれ自身の中に細胞を導入するための手段を含むことができる。例えばアービシャーらのWO93/00128を参照のこと。
本発明のデバイスは、（a）相互接続された孔からなる網状構造を有する発泡体スカフォルドを含み、前記孔は孔の壁に細胞が付着できるようなサイズであり、
（b）前記発泡体スカフォルドの中または表面に分散された生細胞を含み、及び
（c）生体適合性のある選択透過膜ジャケットを有する周囲又は周辺領域を含む。所望により、そのコアの中の細胞に対する受容者の免疫系の有害な影響を最小にするようにデバイスを作製することもできる。
細胞を固定化するために中空糸膜デバイスに使用する従来のマトリックスは、架橋したハイドロゲルであった。本発明の発泡体スカフォルドは、これらの伝統的なハイドロゲルマトリックスに比べて幾つかの利点を有する。
（１）一般にハイドロゲルは、細胞を拘束する物理的な表面を持たないため細胞の増殖及び移動を抑制しないが、発泡体（フォーム、foam）は、細胞が付着することができる表面（又は壁）を有する相互接続された孔を有する。これは、接触阻害を起こす細胞の増殖を抑制することができる。従って、接触阻害細胞系を増殖させるために、発泡体は表面領域が細胞で満たされれば安定した細胞数を提供することができるが、ハイドロゲルの中では細胞の増殖は制御されないままである。
（２）発泡体は、中空糸膜に非常に高い機械的強度及び弾性を提供し、更に曲げ耐性を提供することができるが、ほとんどのハイドロゲルは機械的に弱く、曲げ耐性を提供することができない。
（３）発泡体は、中空糸膜の中に直接形成し、予め組立てられたデバイスの一部として滅菌することができるため、別々の無菌ステップで細胞をマトリックスに注入する必要性を省く。
（４）発泡体は、細胞支持体として以前使用されていた液体コア物質を用いたときよりもカプセル化デバイスの中に細胞をより均一に分散させたまま維持することができるため、輸送特性の低下及び続いて起こり得るデバイスの管腔内の壊死コアにつながる細胞の凝集を防ぐことができる。
（５）合成発泡材料は、細胞又は酵素によって劣化することのあるハイドロゲルに比べて生物学的に非常に安定である。
（６）合成非劣化性発泡体（synthetic non-degradable foam）は膜を傷をつけないが、ハイドロゲルはデバイスに入れられて劣化すると膜の選択透過表皮の孔を傷つけるおそれがある。
（７）発泡体は小さな細胞クラスターを互いに物理的に分離するので、必要であればハイドロゲルマトリックス材料よりも細胞の密度をより高く保つことができる。
また、本発明の発泡体スカフォルドは、非発泡体スカフォルドに比べて幾つかの利点を有する。決められた特徴及び孔サイズを有する発泡体スカフォルドは、簡単に製造することができる。更に、従来のスカフォルドは一般に、相互接続された孔を有するオープンセル構造ではなく繊維網構造を有するので、細胞が付着できる表面が小さい。更に、複製可能な物理的特徴を有する繊維網スカフォルドを製造することは一般により難しく、膜ジャケットの外で予め製造することは一般にできない。更に、発泡体スカフォルドの網状多孔構造は、不透過性材料（例えば不透過性ハイドロゲルなど）で孔を充填することにより、デバイスの中に細胞透過性領域及び細胞不透過性領域を作成することを可能とする。
「生体適合性デバイス」とは、受容者となる哺乳動物に生体内移植しても、そのデバイスの拒絶反応に陥ったりデバイスを操作不能にしたりするのに十分有害な受容者反応を引き起こさない。このような操作不能は、例えばデバイスの周りに繊維構造が形成されることによりその中にある細胞への栄養素の拡散が制限されることなどにより、生じ得る。
「生物学的活性」とは、特定の細胞に対する分子の生物学的作用を意味する。本明細書で使用される「生物学的活性分子」とは、それが産生される細胞の中でその生物学的活性を発揮し得る分子（例えばアポトーシスを防ぐbcl-2など）、又は細胞の表面に発現してその細胞と他の細胞又は生物学的活性分子との相互作用に影響し得る分子（例えば神経伝達物質受容体又は細胞接着分子など）である。更に、生物学的活性分子は、それが産生される細胞から放出又は分泌されて、別の標的細胞にその効果を発揮することができる（例えば神経伝達物質、ホルモン、成長又は栄養因子、或いはサイトカイン）。
カプセル化デバイスのジャケットを製造するために様々なポリマーおよびポリマーブレンドを使用することができる。デバイスを形成する高分子膜には、ポリアクリレート（アクリル共重合体を含む）、ポリビニリデン、ポリ塩化ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリスルホン（ポリエーテルスルホンを含む）、ポリホスファゼン（polyphosphazene）、ポリアクリロニトリル、及びPAN／PVC、並びにこれらの誘導体、共重合体、及び混合物が含まれる。
或いは、デバイスジャケットは、例えばハイドロゲルなどを含むあらゆる好適な生体適合性材料から製造することができる（例えばディオンらの（WO92/19195）を参照）。
またデバイスジャケットは、エチレン酢酸ビニル共重合体などの疎水性マトリックスや、ハイドロゲルなどの親水性マトリックスを含んでもよい。ジャケットは、製造後に被覆したり、或いはポリウレタン、エチレン酢酸ビニル、シリコン、又はアルギン酸などの不透過性外側コーティングで処理して細胞室（cellchamber）の一部をカバーしてもよい。ジャケットを製造するために使用される材料は、選択透過性且つ生体適合性のある周囲又は周辺領域となる。
ジャケットを形成する際に上記ポリマーと共に使用する溶媒は、膜材料として選ばれる特定のポリマーに依存する。好適な溶媒には、一般にアルコールやケトンなどの様々な有機溶媒、及びジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルアセトアミド（DMA）、及びジメチルホルムアミド（DMF）、並びにこれらの溶媒のブレンドが含まれる。一般に、水混和性有機溶媒が好ましい。
ポリマー溶液（即ち「ドープ」）には、多孔性チャンネルの形成を強化するための界面活性剤や、凝固過程の間に形成される酸化物を封鎖するための酸化防止剤などの、様々な添加剤も含まれる。界面活性剤の例としては、シグマケミカル社（Sigma Chemical Corp.）から入手可能なTriton−X100や、Pluronic P65、P32及びP18が挙げられる。酸化防止剤の例には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びビタミンＥが含まれる。
ジャケットは所定サイズ以下の物質の通過を許すが、それより大きな物質の通過を妨げる。より詳細には、ジャケットは所定範囲のサイズの孔又は間隙を有するように製造される。特定のデバイスのために選択される分子量のカットオフ（molecular weight cutoff、MWCO）は、想定される用途によって部分的に決まる。本発明に最も有用な膜は、限外ろ過膜及び精密ろ過膜である。
１つの実施態様において、本発明者らは限外ろ過膜を想定する。これは、選択的に透過可能な膜、即ち選択透過膜としても知られている。この実施態様において、本発明者らは1000kD以下、好ましくは50〜700kDまたはこれ未満、最も好ましくは70〜300kDのMWCOを想定する。他の実施態様において、ジャケットを製造するために精密ろ過膜、即ち微孔性膜を想定する。
本発明の内部発泡体スカフォルドを有するデバイスを製造するために、あらゆる好適な膜を使用することができる。例えば、米国特許第4,892,538号（本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されたような中空糸選択透過膜（例えばAMICON社（マサチューセッツ州、レキシントン）より入手可能なXM−50チューブなど）を使用することができる。或いは、米国特許第5,284,761号又は第5,283,187号、及びバエジェ（Baetge）らのWO95/05452（これらは全て本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されたように選択透過性中空糸膜を形成することができる。１つの実施態様において、ジャケットは米国特許第4,976,859号及び第4,968,733号（選択透過及び微孔性膜に関する）に記載されたタイプのポリエーテルスルホン膜から形成される（当該特許の開示内容は本明細書中に参考として組み込まれる）。
透過性膜の様々な製造方法が当業界において公知である。１つの方法では、ポリマーキャスティング溶液（polymeric casting solution）及び凝集剤（生体組織断片、細胞器官、或いは細胞及び／又は他の治療薬の懸濁液が含まれる）の共押出しによって中空糸膜が形成される。このような方法については、米国特許第5,284,761号及び第5,283,187号（本明細書中に参考として組み込まれる）を参照されたい。
好ましくは、本発明のデバイスは免疫隔離性である。「免疫隔離性デバイス」とは、受容者として哺乳動物に生体内移植する際に、そのコアの中の細胞に対する受容者の免疫系の悪影響を最小にし、in vivoで機能する時間が長いデバイスを意味する。免疫隔離性であるためには、デバイスの周囲又は周辺領域は、受容者の体の有害物質が伝達体のコアの中に入り込むのを防ぎ、カプセル化（隔絶された）細胞と受容者の免疫系との間の有害な免疫学的接触を防ぐのに十分な物理的障壁を提供することによって、そのデバイスが生体内移植される受容者の免疫系から細胞を保護しなければならない。この物理的障壁の厚さは変えることができるが、常に障壁の両側にある細胞及び／又は物質が直接接触するのを防ぐのに十分な厚みでなければならない。この領域の厚みは、一般には5〜200ミクロンであり、10〜100ミクロンが好ましく、20〜75ミクロンが特に好ましい。本発明の伝達体を用いて防ぐ又は最小にすることができる免疫学的攻撃のタイプには、マクロファージ、好中球、細胞性免疫応答（例えばナチュラルキラー細胞及び抗体依存性T-細胞媒介細胞障害（ADCC））、及び体液性免疫応答（例えば抗体依存性補体媒介細胞障害）による攻撃が含まれる。
免疫隔離性デバイスを使用することにより、付随して受容者を免疫抑制する必要なく、異種細胞又は組織の生体内移植が可能となる。伝達体のコアからIgGを排除しても、免疫隔離の試金石とはならない。なぜなら、多くの場合、標的細胞又は組織の細胞溶解を生じるためにはIgGのみでは不十分だからである。免疫学的攻撃の媒介に必要な危険な物質を免疫隔離性デバイスから取り除けば、免疫隔離性デバイスを用いることによって、必要な高分子量生成物を送達することまたは高分子量物質に関する代謝機能を提供することが可能である。これらの物質は、補体攻撃複合体成分Clqを含んでもよく、また、食細胞又は細胞障害性細胞を含んでもよい。この免疫隔離デバイスは、これらの有害物質と隔離された細胞との間に保護障壁を提供する。
発泡体スカフォルドは、多孔網を有するオープンセル又は多孔構造を有する生体適合性発泡体を形成するあらゆる好適な材料から製造することができる。オープンセル発泡体は、相互接続された複数の孔からなる網状構造である。発泡体スカフォルドは、接着性細胞を付着させるための、生分解性のない（non-biodegradable）安定なスカフォルド材料を提供する。本発明のデバイスの発泡体スカフォルドを製造するのに有用なポリマーには、熱可塑材及び熱可塑性エラストマーがある。
好適な発泡体スカフォルドを製造するのに有用な材料の幾つかの例が表１に列挙される。
Figure 0004212116
ポリスルホン及びポリエーテルスルホンから作られる熱可塑材製発泡体スカフォルド、並びにポリウレタン及びポリビニルアルコールから作られる熱可塑性エラストマー製発泡体スカフォルドが好ましい。
発泡体の幾つかの孔（全ての孔である必要はない）は、その孔の中の壁又は表面に細胞が付着することのできるサイズでなければならない。孔サイズ、孔密度、及び発泡体スカフォルドの空隙容量は、変えることができる。孔の形は、円形、楕円形、又は不規則な形でもよい。孔の形は大幅に変えることができるため、その寸法は測定する軸によって異なることがある。この発明の目的のために、発泡体の中の少なくとも幾つかの孔は、20〜500μｍ、好ましくは50〜150μｍの孔径を有しなければならない。好ましくは、前述の孔径は発泡体の平均孔サイズを表す。円形ではない場合、孔はその孔の内側の壁又は表面に接着性細胞が付着できるくらい十分なサイズである限り、様々な寸法を有することができる。１つの実施態様において、短軸に沿って20〜500μｍ及び長軸に沿って1500μｍ以下の径を有する幾つかの楕円形孔を有する発泡体を想定する。
前述の細胞を透過させる孔サイズに加え、発泡体内の孔の少なくとも一部は、細胞不透過性でありながら発泡体中の栄養素及び生物学的活性分子の輸送のためのチャンネルを提供するように、10μｍ未満でなければならない。
発泡体の孔密度（例えば先述のように細胞を収容することができる孔の、体積あたりの数）は20〜90％、好ましくは50〜70％の間で変えることができる。
同様に、発泡体の空隙容積は、20〜90％、好ましくは30〜70％の間で変えることができる。
孔の壁又は表面は、一般には細胞外基質分子（単数又は複数）、或いは他の好適な分子で被覆される。このコーティングは、孔の壁に細胞が付着し易くし、細胞を特定の表現型に保ち、及び／又は細胞分化を誘発するために使用することができる。
発泡体の孔の中の表面に付着することができる細胞外基質分子（ECM）の好適な例には、コラーゲン、ラミニン、ビトロネクチン、ポリオルニチン、及びフィブロネクチンが含まれる。他の好適なＥＣＭ分子には、コンドロイチン硫酸（chrondroitin sulfate）、ヘパリン硫酸、ヒアルロン、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（HSPG）及びエラスチンなどの、グリコサミノグリカン及びプロテオグリカンが含まれる。
ECMは、ECMを沈殿させるものとして知られる細胞（間葉又は星状細胞由来の細胞を含む）の培養により得られる。シュワン細胞は、アスコルビン酸及びcAMPで処理すると、ECMを合成するよう誘導することができる（例えばバロン−バン エバーコーレン（Baron-Van Evercooren）らの“Schwann CellDifferentiation in vitro:Extracellular Matrix Deposition and Interaction,”Dev.Neurosci.,8,pp.182-96（1986）を参照のこと）。
更に、接着性ペプチドフラグメント、例えば配列（ArgGlyAsp）を含むRGD、配列（TyrIleGlySerArg）を含むYIGSR、並びに配列（IleLysValAlaVal）を含むIKVAVは、細胞の付着を促進するのに有用であることが分かった。幾つかのRGD含有分子が市販されている（例えばPepTite-2000TM（Telios））。
この発明の発泡体スカフォルドは、デバイス内の細胞分布を強化する他の物質で処理することもできる。例えば、細胞の増殖又は移動を抑制する不透過性ハイドロゲルで発泡体の孔を充填することができる。このような改変により、発泡体スカフォルドへの接着性細胞の付着を改善することができる。好適なハイドロゲルには、電荷により細胞をはじくような陰イオンハイドロゲル（例えばアルギン酸やカラギーナン）が含まれる。或いは、“固形の”ハイドロゲル（例えばアガロースや酸化ポリエチレン）を使用して細胞により分泌された細胞外基質分子の結合を低下させることにより、細胞増殖を抑制することもできる。
不透過性材料の幾つかの領域で発泡体スカフォルドを処理することにより、デバイスの中の２個以上の別々の細胞集団を、一方の集団が他方の集団より過剰成長することなく、カプセル化することができる。このように、不透過性材料を発泡体スカフォルドの中に使用して、カプセル化した細胞の別々の集団を分離することができる。別々の細胞集団は、同じ又は異なる細胞型であってもよく、また同じ又は異なる生物学的活性分子を産生してもよい。１つの実施態様において、１つの細胞集団は、他の細胞集団の成長を助長する物質を産生する。他の実施態様において、複数の生物学的活性分子を産生する複数の細胞型をカプセル化する。これにより、受容者に治療用物質の混合物又は“カクテル”を提供する。
本発明のデバイスは、様々な形状を有することができることを理解されたい。デバイスは、生物学的活性を維持し且つ生成物又は機能を送達するためのアクセスを提供するのに適したいずれの構造であってもよく、例えば円筒形、矩形、ディスク型、パッチ型、卵形、星形、又は球形が含まれる。更に、デバイスをコイル又はラップで巻いてメッシュ状又は網状構造にすることもできる。デバイスを生体内移植した後に取り出す場合、デバイスが生体内移植の場所から移動するおそれのある構造（例えば患者の体内で移動するのに十分小さな球状デバイスなど）は好ましくない。矩形、パッチ形、ディスク形、円筒形、及びフラットシート状などの一定の形状は、構造的な一体性がより大きく、デバイスを取り出すことが望ましい場合は好適である。
発泡体スカフォルドは、デバイスにはめ込まれるように適宜調節される。チューブ（又は“中空糸”）の実施態様の場合、発泡体スカフォルドは、円筒形チューブ又はロッド、矩形チューブ又はロッド、或いは中空糸の管腔の中にフィットすることができるのであれば他のあらゆる傾斜形を形成することができる。幾つかの実施態様において、発泡体スカフォルドは、中空糸の内部壁に接触することができる隆起又は他の突起を有していてもよいことを理解されたい。
本発明の１つの実施態様において、細胞デバイスは円筒形の内部発泡体スカフォルドを用いる中空糸膜から製造される。
また、デバイスはフラットシート状のデバイスであってもよい。フラットシートデバイスは、ディオンらのWO92／19195に詳細に記載されている。本発明のフラットシートデバイスは、第一の内側表面を有する第一フラットシート膜と、第二の内側表面を有する第二フラットシート膜とによって一般に特徴付けられており、前記２つの膜はその周辺部で密閉（seal）されて閉鎖（囲み）を作り、発泡体スカフォルドはこれら２つの膜の間で前記囲みの内側に配置されるようになっている。次に、細胞はアクセス孔を通って導入され、プラグがその孔の中に挿入されてシールが完成する。
本発明のデバイスは、あらゆる好適な方法に従って製造することができる。１つの実施態様において、発泡体スカフォルドを予め形成して、別のコンポーネントとして事前に組立てられたジャケット（例えば中空糸膜）の中に挿入することができる。
あらゆる好適な熱可塑材又は熱可塑性エラストマー発泡体スカフォルド材料を予め形成して、予め組立てたジャケットの中に挿入することができる。１つの実施態様において、発泡体スカフォルドとしてポリビニルアルコール（PVA）スポンジを好ましくは使用する。幾つかのPVAスポンジが市販されている。例えば、孔サイズ60μｍのPVA発泡体スポンジ＃D-3（リッペイ社、カネボウ（Rippey Corp,Kanebo））などが適している。同様に、ユニポイントインダストリーズ（Unipoint Industries,Inc.、ノースキャロライナ州トーマスビル）及びイバロン社（Ivaron Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ）からPVAスポンジが市販されている。PVAスポンジは、通気したポリ（ビニルアルコール）溶液と、架橋剤としてホルムアルデヒド蒸気との反応により形成される非水溶性発泡体（フォーム、foam）である。PVA上の水酸基は、アルデヒド基と共有架橋して高分子網を形成する。発泡体は、濡れるとフレキシブル且つ弾性を持ち、乾燥すると半硬直する。
他の実施態様において、発泡体スカフォルドは予め組立てられたジャケットの中にin situで形成することができる。発泡体スカフォルドをin situで製造するためにあらゆる熱可塑材又は熱可塑性エラストマー発泡体前駆物質を使用することができる。スカフォルドをin situで製造するには、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリスルホン、及びポリエーテルスルホンが、好ましい。
１つの好適な実施態様において、ポリウレタンを用いて発泡体スカフォルドをin situで製造することができる。ポリウレタンは、ポリイソシアネートとポリヒドロキシ化合物との反応により形成されるポリマーである。ポリウレタン発泡体マトリックス材料は、水溶液と接触すると重合して重合の生成物としてＣＯ2を生成する（末端にOHを有する線状重合体と過剰なジイソシアネートとの反応により末端にイソシアネートを有する重合体となる反応により形成される）プレポリマーを用いて中空糸膜内で形成することができる。生成されたCO2ガスは、マトリックス材料のオープンセル発泡体構造を形成する（例えば“High Performance Biomaterials:A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications（Szycher,ed.）（Technomic Publishing,Lancaster,PA 1991）,pp.71-89”の中のハサーシ（Hasirci）の“ポリウレタン”を参照）。
発泡体の中の孔形成を容易にするために、界面活性剤を水溶液に加えてもよい。界面活性剤の例としては、シグマケミカル社（Sigma Chemical Corp.）から入手可能なTriton-X100、並びにPluronic P65、P32及びP18が挙げられる。ポリウレタン発泡体前駆物質、及び本発明に適した発泡体を形成するために好適な界面活性剤は、ハンプシャーケミカル社（Hampshire Chemical Corp.、マサチューセッツ州レキシントン）から市販されている。
更なる実施態様において、発泡体スカフォルドを予め形成し、次にこれを細胞不透過性ジャケットで被覆することができる。この場合も、発泡体スカフォルドをin situで製造するために、あらゆる熱可塑材又は熱可塑性エラストマー発泡体前駆物質を使用することができる。スカフォルドの周りのジャケットの形成は、ディオンらのＷＯ92／19195に詳細に記載されているような方法に従って実施することができる。
１つの好適な実施態様において、30〜60μｍの平均孔サイズを有する高密度ポリエチレン（HDPE）（Porex▲Ｒ▼）のビーズを焼結して形成したポリエチレン製発泡状ロッドを、ディップコーティング法（dipcoating）によって選択透過PAN／PVC膜と複合体形成することができる。例えばインターフロテクノロジー（Interflo Technologies、ニューヨーク、ブルックリン）からは、他の焼結熱可塑性材料が市販されている。DMSO溶媒に溶かしたPAN/PVCで発泡状ロッドをディップコーティングし、転相して非溶媒水浴の中に浸漬させることにより、膜を形成する。また、デバイスに細胞を注入する前に、発泡体材料への細胞付着を向上させるために、発泡状ロッドをポリ−オルニチンでコーティングすることもできる。
好ましくは、デバイスは、回収（retrieval）を助けるつなぎ（tether）を有する。このようなつなぎは、当業界で良く知られている。
本発明のデバイスは、用途によって好ましくは約1〜10μ1の最小体積のコアを有し、100μlを超える体積まで簡単に組立てられる（この体積は、発泡体スカフォルドを含まないで測定する）。
中空糸構造の場合、中空糸は、好ましくは1500ミクロン未満、より好ましくは約300〜600ミクロンの内径を有する。半透過性膜を使用する場合、水圧透過性（hydraulic permeability）は、好ましくは1〜100mls／分／M2/mmHg、より好ましくは25〜70mls／分／M2／mmHgの範囲である。ディオンらのASAIO Abstracts,p.99（1993）及びコルトン（Colton）らのThe Kidney（Brenner and Rector,eds.）（1981）,pp.2425-89に記載されているように決定、測定、及び計算を行ったデバイスのグルコース物質移動係数は、好ましくは10-6ｃｍ／秒より大きく、より好ましくは10-4ｃｍ／秒より大きい。
ポリマー接着剤の使用及び／又はクリンピング、節止め、及び加熱密閉を含む、デバイスを密閉するあらゆる好適な方法を使用することができる。これらの密閉技術は、当業界において公知である。更に、あらゆる好適な“乾燥”密閉方法を使用することもできる。このような方法では、固定乾燥シールを用いて膜カプセル化デバイスに取り付けられる実質的に無孔性のフィッティング部材が提供され、このようなフィッティング部材を介して細胞を含む溶液が導入される。充填後、無孔性フィッティングの開口部を閉じてデバイスを密閉する。このような方法は、ミルズらのWO94／01203（本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されている。
本発明では、種々の細胞を使用することができる。これらの細胞には、良く知られている市販された不死化細胞系（条件付き不死化細胞を含む）、及び分裂一次培養細胞が含まれる。本発明の実施に適した市販されている細胞系の例には、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）、マウスの繊維芽細胞（L-M）、NIHスイスマウス胚（NIH／３Ｔ３）、アフリカグリーンザル（African green monkey）の細胞系（COS-a、COS-7、BSC-1、BSC-40、BMT-10及びベロ（Vero）を含む）、ラットの副腎褐色細胞腫（ＰＣ12及びPC12A）、ラットのグリア細胞腫（C6）、RIN細胞、β−TC細胞、Hep−G2細胞、及び筋芽細胞系（C２C１２細胞を含む）が含まれる。
本発明に従って使用することができる一次細胞には、哺乳動物のCNS由来の神経前駆幹細胞（リチャードらのProc.Natl.Acad.Sci.USA,89:8591-95（1992）、レイ（Ray）らのPNAS,90:3602-06（1993）を参照）、一次繊維芽細胞、シュワン細胞、星状細胞、乏突起膠細胞及びこれらの前駆体、筋芽細胞、並びに副腎性クロム親和細胞などが含まれる。
細胞の選択は、意図する用途に依存する。細胞は、所望の生物学的活性分子を天然に産生してもよく、又はそうするように遺伝子操作されてもよい。
対象遺伝子（即ち適切な生物学的活性分子をコードする遺伝子）は、標準的な組替えＤＮＡ技術を用いて好適な発現ベクターのクローニング部位の中に組み込むことができる。好適な発現ベクターの中に１個以上の遺伝子を組み込むことができることを理解されたい。これらの技術は、当業者に良く知られている。
次に、対象遺伝子を含む発現ベクターを使用して所望の細胞系をトランスフェクトすることができる。リン酸カルシウム共沈法、DEAE−デキストラントランスフェクション又はエレクトロポレーションなどの標準的なトランスフェクション技術を使用することができる。市販されている哺乳動物のトランスフェクションキットは、例えばStratagene（カリフォルニア州ラジョラ（La Jolla））などから購入することができる。
種々の宿主／発現ベクターの組み合わせを用いて、生物学的活性分子をコードする遺伝子を発現させることができる。好適なプロモーターには、例えばＳＶ40又はアデノウイルスの初期及び後期プロモーター、及び遺伝子の発現を制御することができる他の公知の非レトロウイルスプロモーターが含まれる。有効な発現ベクターは、例えば、ＳＶ40及び公知のバクテリアプラスミド（例えばpUC、pBlueScriptTM、pBR322、pCR1、pMB9、pUC、pBlueScriptTM及びこれらの誘導体など）の様々な誘導体などの、染色体、非染色体、及び合成DNA配列のセグメント等からなる。ゲネチシン（geneticin）（Ｇ418）又はハイグロマイシン薬剤選択遺伝子（例えばSouthern,P.J.,In Vitro,18:315（1981）and Southern,P.J.and Berg,P.,J.Mol.Appl.Genet.,1:327（1982）を参照）を含む発現ベクターも有用である。ゼオシン（zeocin）薬剤選択遺伝子を含む発現ベクターも想定される。市販されている使用可能な発現ベクターの例としては、pRC／CMV、pRC／RSV及びpCDNAINEO（In Vitrogen）が挙げられる。薬剤選択及び対象の生体遺伝子の転写を指令するこのようなベクターのウイルスプロモーター領域は、ＣＮＳ内のウイルスプロモーターによって経験されるダウンレギュレーションに支配されない上記プロモーター配列のうちの１つと取り替えても有効である。例えば、GFAPプロモーターを星状細胞及び星状細胞系のトランスフェクションに使用したり、THプロモーターをPC12細胞に使用したり、又はMBPプロモーターを乏突起膠細胞に使用したりしてもよい。
１つの実施態様において、pNUT発現ベクターを使用する（バエジェらのPNAS,83:5454-58（1986）を参照）。更に、DHFRコード配列がG418又はハイグロマイシン薬剤耐性をコードする配列に置き換えられるように、pNUT発現ベクターを改変することができる。pNUT発現ベクターの中のSV40プロモーターを、先に述べたようなあらゆる好適な構成的発現哺乳動物プロモーターで置き換えることもできる。pNUTベクターは、突然変異DHFRのcDNA、及びポリリンカー（polylinker）を含む全pUC18配列（Baetge et al.,上記）を含む。DHFRの転写ユニットは、SV40プロモーターにより駆動され、その３’末端でＢ型肝炎ウイルス遺伝子のポリアデニル化シグナル（およそ200bpの3’非翻訳領域）と融合し、効率の良いポリアデニル化及び成熟化シグナルを確保する。
カプセル化細胞によってあらゆる好適な生物学的活性分子を産生することができる。想定される生物学的活性分子には、神経伝達物質が含まれる。一般に、これらは非常に小さな分子（1,000ダルトン未満の分子量）であり、ニューロン間の連絡の化学的手段として働く。このような神経伝達物質には、ドーパミン、γアミノ酪酸（GABA）、セロトニン、アセチルコリン、ノルアドレナリン、エピネフリン、グルタミン酸、及び他のペプチド神経伝達物質が含まれる。同様に、例えばブロモクリプチン（ドーパミンアンタゴニスト）及びL-ドーパ（ドーパミン前駆体）を含む、活性な神経伝達物質のアゴニスト、類似体、誘導体又はフラグメントの産生を想定する。
考えられる他の生物学的活性分子には、ホルモン、サイトカイン、成長因子、栄養因子、血管新生促進因子、抗体、血液凝固因子、リンフォカイン、酵素、鎮痛剤、及び他の治療薬、或いはこれらのアゴニスト、前駆体、活性類似体、又は活性フラグメントが含まれる。これらには、エンケファリン、カテコールアミン（例えばノルエピネフリン及びエピネフリン）、エンドルフィン、ダイノルフィン、インシュリン、VIII因子、エリスロポエチン、サブスタンスＰ、神経成長因子（NGF）、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、上皮増殖因子（EGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、ニューロトロフィン−３（NT-3）、ニューロトロフィン−４／５（NT−4／5）、一連の繊維芽細胞増殖因子、及び毛様体神経栄養因子（CNTF）が含まれる。
或いは、カプセル化細胞は、デバイスの中に送達される物質に対して作用する生物学的活性分子を産生することができる。例えば、デバイスは、コレステロール又は他の望ましくない分子を受容者から「取り除く（scavenge）」１個以上の細胞或いは物質を含む。このような場合、デバイスは患者に対して生物学的機能を提供する。
本発明の幾つかの態様において、細胞は同種（即ちそれが生体内移植される患者と同じ種の他の個体から）、自己由来又は同系（即ち同じ個体から）、或いは異種（即ち異なる種の他の個体から）である。
デバイスは、受容者に生体内移植するために設計される。受容者は、あらゆる好適な動物であってもよく、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者である。あらゆる好適な外科移植技術を使用することができる。カプセル化デバイスを生体内に移植するための好適なシステムが、米国特許第5,487,739号（本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されている。
あらゆる好適な生体内移植部位を使用することができる。１つの実施態様において、インシュリンの送達による糖尿病の治療を想定する。この実施態様では、腹腔内移植が好ましい。
他の実施態様において、中枢神経系（CNS）内への移植を想定する。種々の神経系疾患、障害又は状態の治療若しくは予防で、本発明のデバイスを使用することができる。これらには、ハンチントン、パーキンソン、筋萎縮性側索硬化症、及び疼痛、並びに癌又は腫瘍が含まれる。CNSの中の好適な部位には、脳室、柔組織、脳脊髄液（CSF）、線条、大脳皮質、視床下核及びマイネルト基底核（nucleus Basalis of Maynert）が含まれる。１つの好適なCNS部位はCSFであり、最も好ましくはクモ膜下腔である。
生物学的活性分子の投与量は、当業界で知られているあらゆる方法によって変えることができる。これは、生物学的活性分子の細胞性産生の変更を含み、これは、形質導入した細胞の中の生物学的活性分子をコードする遺伝子のコピー数を変えたり、必要により効率の高い又は低いプロモーターを用いて生物学的活性分子の発現を操作するなどの、あらゆる従来方法によって達成される。更に、デバイスの容積及び細胞装填密度は、少なくとも３桁分にわたり、簡単に変えることができる。好適な装填範囲は、デバイスあたり細胞が１０3〜１０7個である。更に、投与量は、生体内移植するデバイスの数を増減することによって制御することができる。好ましくは、患者一人あたり１〜１０個のデバイスを移植する。
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を記載した。これらの実施例は例示目的のみのためであって、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
実施例
実施例１ ポリビニルアルコール（PVA）製発泡体スカフォルドを有する中空糸膜の中にカプセル化したPC12細胞
発泡体及び中空糸の作製方法
カバッソ（Cabasso）の湿・乾式紡糸技術（Encyclopedia of Chemical Technology,12:492-517（1980））を用いて選択透過性中空糸を作製した。ジメチルスルホキシド（ｗ／ｗ）（DMSO）溶媒中の12.5％ポリアクリロニトリルポリ塩化ビニル（PAN／VC）共重合体から、非対称中空糸を鋳型成形した。この方法を用いて単膜の中空糸を生成した。この中空糸を非溶媒水浴の中に紡糸して、25％のグリセリンに一晩浸漬してから乾燥した。この実験セットにおいて、使用した中空糸膜は、内径680μｍ及び壁厚85μｍの単膜PAN／PVC共重合体であった。
幾つかの市販されているPVAスポンジを用いて本発明のデバイスの中に発泡体スカフォルドを形成した。これらは、以下の製造会社から市販されているPVAスポンジを含む。
（１）リッペイ社（カネボウ）製の＃D−３PVA。この発泡体は、60μｍの平均孔サイズ、0.094g／cm3の見掛け比重、及び破壊時において5.9kg／cm2の引張強度を有し、水を含むと柔らかくなって僅かに膨れる（例えば「PVAスポンジ材料技術マニュアル（PVA Sponge Material Technical Manual）、リッペイ社」を参照）。
（２）ユニポイントインダストリーズ社（ノースキャロライナ州、トーマスビレ）製の、リッペイ社の発泡体と実質的に似た特性を有するPVA発泡体。この発泡体は、米国特許第2,609,347号（本明細書中に参考として組み込まれる）に記載されている。
（３）イバロン社（カリフォルニア州、サンディエゴ）製の、リッペイ社の発泡体と実質的に似た特性を有するPVA発泡体。
中空糸膜（HFM）の中にカプセル化するために、ミクロトームを用いて発泡体を矩形の「マッチ棒型」にカットするか、或いはスチール製の微孔穴あけ器を用いて発泡体をくり貫いて円筒形（シリンダ）にした。これらの発泡体シリンダは、使用する中空糸膜の直径より小さい（乾燥時で）約50〜100ミクロンの直径を有するようにくり貫かれる。長さは約1ｃｍにした。
次に、このPVA発泡体シリンダを、PBS緩衝液の中で調製した１mg／mLのコラーゲン溶液の中に一晩浸漬して、ヒトの胎盤から得られたIV型コラーゲン（シグマケミカル社（Sigma Chemical）、＃C5533）でコーティングした。次にこれらの発泡体をコラーゲン溶液から取り出して、層流フードの中でUVランプのもとで完全に乾燥させた。
次に、滅菌及び細胞の装填を行う前に、発泡体シリンダを中空糸膜の中に挿入した。細胞を装填するためのアクセスを有する中隔ハブアセンブリ（septal hubassembly）を、発泡体／HFM複合体に結合した。このようなハブアセンブリは、例えばミルズらの（WO94/01203）に記載されている。エタノール浸漬により、或いは酸化エチレン（ETO）ガス殺菌により、発泡体／HFM複合体デバイスを滅菌した。
PVA発泡体は、濡れると体積が約20％膨張する。従って、細胞を装填する前に、まず中空糸の管腔の中に細胞培地を注入し、管腔を充填するよう十分発泡体を湿らせて発泡体と膜との間の隙間を取り除いた。
本発明者らは、この実験においてPC12細胞を使用した。PC12接着細胞をかき集めて培養フラスコからこれらを取り出した。この細胞を培地に再び懸濁し、1000rpmで２分間遠心分離によりペレット化した。次に、培地に細胞を再び懸濁し、最終濃度を50,000細胞／μLにした。
本発明者らは、本発明の内部発泡体スカフォルドを有するデバイスと、ハイドロゲルマトリックスコアを有する従来のデバイスとを比較した。ガラス製のハミルトンシリンジを用いて長さ１ｃｍの中空糸デバイスの中に細胞を装填した。発泡体スカフォルドデバイスには、培地に懸濁した細胞２μLを装填した。従来のハイドロゲルマトリックスコアデバイスには、細胞／キトサンスラリー（細胞懸濁液で１：２に希釈する前の２％キトサン溶液）２μLを装填した。
細胞を装填した後、装填ハブの中隔を破り、光硬化した（light-cured）アクリレート（Luxtrak LCM 24,ICI Resins US、マサチューセッツ州、ウィルミントン）でアクセス口を密封した。
上記方法で、以下の中空糸カプセル化デバイスを作製した。
（１）細胞密度50,000細胞／μLのキトサンマトリックス
（２）細胞密度100,000細胞／μLのPVA発泡体マトリックス
デバイスを６週間in vitroに保った。カプセル化細胞を装填したデバイスを、湿度の高い３７℃のインキュベータの中に維持し、週３度の割合で細胞培地を補充した。
Alamar Blue▲Ｒ▼アッセイを用いて細胞の増殖速度を毎週モニターした。Alamar Blueアッセイは、ヒト及び動物の細胞系増殖の定量測定法であり、代謝活性の検出に基づいた蛍光／比色増殖指示体を加えている。Alamarのデータ（図１）は、キトサンマトリックスのデバイスでは経時的にほぼ直線的な増加が見られるのに対し、PVA発泡体マトリックスを有するデバイスの中の細胞増殖は、実験過程中きわめて遅いことを示している。実験の終了時点で、Alamarのデータに基づくと、従来デバイスの中の細胞数は、本発明の発泡体スカフォルドデバイスの細胞数の約２倍であった。
カプセル化細胞の基礎及びカリウム誘発性カテコールアミンの放出を、毎週テストした。図２が示すように、基礎L−ドーパ放出は、キトサンマトリックスのデバイスの中にカプセル化された細胞よりも発泡体スカフォルドデバイスの中の細胞の方が、特に実験終了時点で、カテコールアミンを多く産生したことを示す。
２週間目に代表例のデバイスを固定して切片とし、ヘマトキシリンとエオシンで染色した。残りの全てのデバイスは、６週間目に固定し染色した。組織学的切片により、PVA発泡体マトリックスでカプセル化したPC１２細胞は、主に平坦な分化された形態を有することが分かった。これに比して、キトサンマトリックスデバイス中のPC１２細胞は、より丸みを帯びた形態を有していた。
２週間後in vitroで、キトサンマトリックスデバイスの中に大きな細胞クラスタが見られた。これに比べ、PVAマトリックスデバイス中の細胞は、発泡体の孔の中でおおむね平坦な単層となっており、中空糸膜全体に非常に均一に分布されていた。
６週間後in vitroで、キトサンマトリックスのデバイスで、大きな壊死コアが見られた。これに比べ、５週間後のPVA発泡体デバイスには幾つかの小さな壊死領域が見られた。しかし、発泡体デバイスの中のこれらの壊死領域は、デバイスの中心には集中せずに、デバイスの中にランダムに分散されていた。
実施例２ PVA発泡体マトリックスを有する中空糸膜の中にカプセル化されたPC12細胞の、ホストげっ歯類への体内移植
また、上記のin vitroの例に加え、従来のマトリックスコアデバイスと比較して発泡体スカフォルドデバイスのin vivo性能を評価するために、ホストげっ歯類（Sprague-Dawleyラット）の体内にもデバイスを移植した。
デバイスは、脳の線条の中に埋め込んだ。両側にデバイスを埋め込み、各ホストは１つのPVA発泡体デバイス及び１つのキトサンマトリックスデバイス（どちらもPC12細胞を装填）を受容した。デバイスは、以下の細胞装填密度以外は実施例１と同じように作製した。
（１）細胞密度50,000細胞／μLの沈降キトサンマトリックス
（２）細胞密度50,000細胞／μLのPVA発泡体マトリックス
（３）細胞密度100,000細胞／μLの沈降キトサンマトリックス
（４）細胞密度100,000細胞／μLのPVA発泡体マトリックス
カプセル化細胞の基礎及びカリウム誘発カテコールアミン放出を、カプセル化から１週間後（移植前）、及び外植後すぐにテストした。その結果を図３及び図４に表す。
細胞の数（K+誘発ドーパミン放出によって示される）は、高密度（100,000細胞／μL）と低密度（50,000細胞／μL）の初期細胞装填どちらの場合でも、PVA発泡体デバイスでは比較的一定のままであるように思われた。これに比べ、従来のキトサンマトリックスデバイスのK+ドーパミン分泌は、高密度デバイスでは著しく減少した（図４を参照）。この理由の１つとして、これらのデバイスが、移植前１週間の保存期間内で、それらのデバイスが支持することができる細胞数の上限まで増殖してしまったことが考えられる。また、K+ドーパミンの分泌データはまた、低密度で接種されたキトサンデバイスは、外植してもなお細胞数を増大させていたこともほのめかしている。
これらのin vivoでの結果は、実施例１に報告されたin vitroでの結果と一致する。
実施例３ PVA発泡体マトリックス又は細胞不透過性ハイドロゲルを有する中空糸膜の中にカプセル化したBHK−hCNTF細胞
この実験では、ヒトの毛様体神経栄養因子（hCNTF）を分泌するようにトランスフェクトされたベビーハムスター腎臓（BHK）細胞をカプセル化した。バエジェらのWO95/05452に記載されたような標準的なリン酸カルシウム媒介性トランスフェクション法を用いて、pNUT−hCNTF−ＴＫ構築物をBHK細胞に取り込んだ。10％牛胎仔血清及び２ｍＭのL−グルタミンを有するDMEM中で細胞を増殖させ、トリプシンを用いて収穫して、カプセル化のためにPC1培地中に単一細胞懸濁液として再び懸濁した。実施例１に記載したように、PVA発泡体マトリックスを含むデバイスの中に細胞をカプセル化した。
PVA発泡体デバイス（実施例１に記載したように作製）を培地中２μL細胞懸濁液で装填した後、発泡体の孔を、カルシウム及びマグネシウムを含まないHBSS溶液中で調製した２％のアルギン酸ナトリウムで充填し、次に１％の塩化カルシウムで５分間架橋した。アルギン酸ゲルは細胞不透過性領域を提供するが、細胞はデバイス中の発泡体の壁に対して平らなままであり、細胞が凝集するのを防いでいる。
実施例４ PVA発泡体マトリックスを有する中空糸膜の中にカプセル化したマウスC2C12筋芽細胞
この実施例では、C2C12筋芽細胞を、実施例１で記載したように作製した発泡体スカフォルドを含むデバイスの中にカプセル化した。C2C12筋芽細胞を１０％の牛胎仔血清を含むDMEM培地の中で増殖させた。PC1培地中で、実施例１に記載したような中空糸膜デバイスの中に細胞を装填した。保持培地から血清を取り除くことにより、カプセル化後、筋芽細胞の後分裂状態への分化が生じた。
実施例５ ポリエチレン発泡体マトリックスを有する中空糸膜の中にカプセル化した神経幹細胞
30〜60μｍの平均孔サイズを有する高密度ポリエチレン（HDPE）（Porex▲Ｒ▼）のビーズを焼結して作製したポリエチレン発泡体ロッドを、ディップコーティング法により選択透過性PAN／PVC膜と複合体形成した。この発泡体ロッドを、DMSO溶媒中に溶かしたPAN/PVC（DMSO中12.5％ポリマーw/w）でディップコーティングし、転相して、非溶媒水浴中の浸漬により膜を形成した。PAN/PVC外膜コーティングを有する発泡状ロッドデバイスを、エタノールに浸漬して滅菌した。次に、デバイスに細胞を注入する前に、発泡体材料への細胞接着を向上させるためにこの発泡状ロッドをポリ−オルニチンでコーティングした。
この実験において、マウス由来の神経幹細胞（例えばリチャードらのProc.Natl.Acad.Sci.USA,89:8591-95（1992））をカプセル化した。細胞を上記発泡体ロッド／膜複合体デバイスの中に装填し、in vitroで保持した。１週間後及び３週間後に、フルオレセインジアセテート／ヨウ化プロピジウム（FDA/PI）で染色して細胞の生存度及び分布を調べると、（良い）から（非常に良い）の間（70〜90％）であることが分かった。これに比べ、VitrogenTMハイドロゲルマトリックスデバイスの中のマウスの幹細胞生存度は、非常に低かった（約50％）。
実施例６ ポリウレタン発泡体マトリックスを有する中空糸膜の中にカプセル化したC2C12筋芽細胞
この実験では、予め形成された0.2μｍポリエーテルスルホン製中空糸膜（AG Tech、マサチューセッツ州）の管腔の中にポリウレタン製発泡体スカフォルドを作製した。ポリウレタンプレポリマー（HypolTM、ハンプシャーケミカル社（Hampshire Chemical Corp.）、マサチューセッツ州、レキシントン）を用いて中空糸膜の中にポリウレタンの発泡体スカフォルドを形成した。発泡体は、その製造会社の指示に従って作製した。簡単にまとめると、発泡体は、末端にOHを有する直線状ポリマーと過剰なジイソシアネートとの反応によりポリオキシエチレン中に末端にイソシアネートを有するポリマーを多く含むようにして形成した。これを水性添加剤と反応させると、不溶性生体適合性エラストマーが形成された。ポリイソシアネートとポリヒドロキシ化合物との間の反応における第一ステップは、カルバミン酸の不安定な形成となる。次に、この酸はアミンとCO2に分解する。反応が続くと、アミン及びイソシアネートの鎖は尿素基を形成する。生成されたCO2ガスは、マトリックス材料の所望のオープンセル発泡体構造を形成する。孔を形成し易くするために、水溶液に界面活性剤を加えても良い。この例では、前記製造会社が提供する界面活性剤を使用した。
中空糸膜内で発泡体材料がポリマー化されたら、膜をカットし、（実施例１に記載したように）中隔装填ハブ（septal loading hub）を加えることによってカプセル化デバイスを形成した。
ハミルトンシリンジを用いてC2C12筋芽細胞（20μLの20,000細胞／μL懸濁液）を、ポリウレタン発泡体スカフォルドが管腔中に有する中空糸膜デバイスに装填した。デバイスをすぐに切開し、MTT細胞生存度染色法で染色して、生存度及び細胞分布を可視化した。細胞の分布は、1.5cmの長さに沿って優れていた。これは、形成された孔構造が十分に相互接続されており、中空糸膜デバイスの全長に沿って細胞が注入されるのを可能にしていることを示した。
実施例７ 発泡体マトリックスの中にカプセル化した他の細胞
様々な生物学的活性分子を分泌する他の細胞型を用い、実施例１の手順に従って、他の細胞カプセル化デバイスを作製した。
実施例３に記載したのと実質的に同じ方法を用いて、毛様体神経栄養因子（CNTF）、ニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）、CNTF及びNT−4／5の両方、並びにグリア細胞由来栄養因子（GDNF）を産生するように、C2C12筋芽細胞を形質転換した。実施例１に記載した方法で、このような細胞を含むPVA発泡体マトリックスコアを有する中空糸デバイスを作製した。これらのデバイスをブタ及び羊に移植した。全体として、これらのデバイスは良好な細胞生存度及び生物学的活性分子の産生を示し、対照となる細胞カプセル化デバイスと比較したとき（全ての実験で比較を行ったわけではない）、液体コア又はコラーゲンコアを有する比較用デバイスよりも、（これらの規準において）、発泡体スカフォルドデバイスのほうが優秀な機能を発揮した。
また、NT−４／５を分泌するように操作されたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞も、PVA発泡体マトリックスコアを有する中空糸デバイスの中にカプセル化した。in vitroで１ヶ月後、これらのデバイスは特定培地（definedmedia）の中で優れた生存度を示した。PVA発泡体コアは、アガロース又はビトローゲン（vitrogen）に比べて２倍から３倍良好に、細胞増殖を制御した。NIH3T3繊維芽細胞を用いてこのin vitro実験を繰り返すと、血清を含む培地の中で優れた細胞生存度を示していた。また、Hs27ヒト包皮繊維芽細胞を用いてこのin vitro実験を繰り返した。予備データは、ビトローゲンマトリックスコアを有する対照デバイスよりも、２倍高い細胞生存度を示した。
先述の開示内容によって、当業者により他の実施態様が提案されるであろう。このような自明の実施態様は、以下の請求の範囲で規定される本発明の概念に包含されるものとする。

Claims (37)

  1. カプセル化動物細胞を提供するための生体適合性デバイスであって、
    （ａ）（１）相互接続された複数の孔を有する網状熱可塑材又は熱可塑性エラストマー発泡体スカフォルドであって、
    （Ａ）上記相互接続された複数の孔の少なくとも幾つかは、孔サイズが孔内に細胞を付着させるのに十分なように、直径20〜500μm細胞透過性孔であり、かつ
    （Ｂ）上記相互接続された複数の孔の少なくとも幾つかは、孔サイズが孔内に細胞を付着させるのに不十分なように、直径10μm未満の細胞不透過性である、
    前記発泡体スカフォルド、
    （２）細胞透過性孔に分散した、生物学的活性分子を分泌する又は生物学的機能を提供することができる第１の生動物細胞集団、
    を含むコア、
    （ｂ）コアをカプセル化する生体適合性ポリマー又はハイドロゲルジャケットであって、
    （１）50〜1000kDの分子量カットオフ（MWCO）を有する少なくとも１つの選択透過性膜表面を含み、かつ
    （２）上記細胞に対して不透過性である、
    前記ジャケット、
    を含む、前記生体適合性デバイス。
  2. 発泡体スカフォルドの空隙容積が30〜70％である、請求項１に記載のデバイス。
  3. 発泡体スカフォルドが、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリウレタン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される材料から形成される、請求項１に記載のデバイス。
  4. 発泡体スカフォルドの空隙容積が20〜90％である、請求項１に記載のデバイス。
  5. 発泡体スカフォルドがジャケット内に細胞外基質接着分子又はその接着ペプチドフラグメントで被覆されている、請求項１に記載のデバイス。
  6. 発泡体スカフォルドが、コラーゲン、ラミニン、ビトロネクチン、ポリオルニチン、フィブロネクチン、エラスチン、グリコサミノグリカン及びプロテオグリカンからなる群より選択される１以上の細胞外基質分子で被覆される、請求項５に記載のデバイス。
  7. 発泡体スカフォルドの少なくとも一部が、細胞増殖または移動を抑制する材料に露呈されている、請求項１に記載のデバイス。
  8. デバイスのコアがさらに第２の生細胞集団を含む、請求項１に記載のデバイス。
  9. デバイスが管状構造を含む、請求項１に記載のデバイス。
  10. ジャケットが熱可塑性ポリマーから形成される、請求項１に記載のデバイス。
  11. 選択透過性膜表面が50〜700kDのMWCOを有する、請求項１に記載のデバイス。
  12. 選択透過性膜表面が70〜300kDのMWCOを有する、請求項１に記載のデバイス。
  13. ジャケットの厚みが5〜200ミクロンである、請求項１に記載のデバイス。
  14. ジャケットの厚みが10〜100ミクロンである、請求項１に記載のデバイス。
  15. ジャケットの厚みが20〜75ミクロンである、請求項１に記載のデバイス。
  16. 少なくとも幾つかの孔の直径が50〜150μmである、請求項１に記載のデバイス。
  17. 少なくとも幾つかの孔が円形である、請求項１に記載のデバイス。
  18. 少なくとも幾つかの孔が楕円形である、請求項１に記載のデバイス。
  19. 孔が円形である、請求項１に記載のデバイス。
  20. 孔が楕円形である、請求項１に記載のデバイス。
  21. 楕円形孔の直径が、短軸に沿って20〜500μmであり、かつ長軸に沿って1500μm以下である、請求項１８又は２０に記載のデバイス。
  22. コア網状発泡体スカフォルドの孔密度が20〜90％である、請求項１に記載のデバイス。
  23. ジャケットポリマーが50〜700kDの分子量カットオフを有する、請求項１に記載のデバイス。
  24. ジャケットポリマーが、ポリアクリレート、ポリビニリデン、ポリ塩化ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、酢酸セルロース、ニトロセルロース、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリホスファゼン、ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリル/ポリ塩化ビニル、並びにこれらの誘導体、共重合体及び混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
  25. 生物学的活性分子が、神経伝達物質、神経調節物質、ホルモン、栄養因子、成長因子、鎮痛剤、サイトカイン、リンフォカイン、酵素、抗体、血液凝固因子及び血管新生促進因子からなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
  26. 発泡体スカフォルドがポリビニルアルコールから形成される、請求項１に記載のデバイス。
  27. 細胞増殖または移動を抑制する材料が、陰イオンハイドロゲル及び固形ハイドロゲルからなる群より選択される、請求項７に記載のデバイス。
  28. 移植可能な生体適合性細胞カプセル化デバイスを製造する方法であって、
    （ａ）透過性生体適合性材料を含むジャケットを形成すること、
    （ｂ）発泡体の孔密度が20〜90％の範囲にある、相互接続された複数の孔を有する網状発泡体スカフォルドを含み、上記孔に分散した生哺乳動物細胞集団をさらに含むコアを、上記ジャケットに装填すること、
    （ｃ）上記ジャケットを密閉すること、
    を含み、上記ジャケットは、透過性膜を横切る哺乳動物細胞の通過を防ぐ一方で、前記透過性膜を横切る生物学的活性物質の通過を可能にする少なくとも１つの透過性膜表面を提供する、
    前記方法。
  29. 発泡体スカフォルドが熱可塑材又は熱可塑性エラストマーである、請求項２８に記載の方法。
  30. 発泡体スカフォルドが、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリウレタン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される材料から形成される、請求項２８に記載の方法。
  31. 発泡体スカフォルドの空隙容積が20〜90％である、請求項２８に記載の方法。
  32. 発泡体スカフォルドが細胞外基質接着分子又はその接着ペプチドフラグメントで被覆されている、請求項２８に記載の方法。
  33. 発泡体スカフォルドが、コラーゲン、ラミニン、ビトロネクチン、ポリオルニチン、フィブロネクチン、エラスチン、グリコサミノグリカン及びプロテオグリカンからなる群より選択される１以上の細胞外基質分子で被覆される、請求項２８に記載の方法。
  34. 発泡体スカフォルドの少なくとも一部が、哺乳動物細胞増殖または移動を抑制する不透過性材料に露呈されている、請求項２８に記載の方法。
  35. 工程（ｂ）のジャケットの装填が、以下の工程：
    （ｉ）発泡体の孔密度が20％〜90％の範囲にある、相互接続された複数の孔を有する網状発泡体スカフォルドを含むコアをジャケット内に形成すること、及び
    （ｉｉ）生哺乳動物細胞集団を上記コアに装填すること、
    をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  36. 神経系疾患、障害又は状態の治療又は予防用の医薬品の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のデバイスの使用。
  37. 神経系疾患、障害又は状態が、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、疼痛、癌及び腫瘍からなる群より選択される、請求項３６に記載の使用。
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Families Citing this family (548)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054142A (en) * 1996-08-01 2000-04-25 Cyto Therapeutics, Inc. Biocompatible devices with foam scaffolds
US7885697B2 (en) 2004-07-13 2011-02-08 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US7192450B2 (en) 2003-05-21 2007-03-20 Dexcom, Inc. Porous membranes for use with implantable devices
US20050033132A1 (en) 1997-03-04 2005-02-10 Shults Mark C. Analyte measuring device
US6177282B1 (en) * 1997-08-12 2001-01-23 Mcintyre John A. Antigens embedded in thermoplastic
WO1999025396A2 (en) * 1997-11-17 1999-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Hybrid tissues for tissue engineering
WO1999033641A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Molecular Geodesics, Inc. Foam scaffold materials
US6303136B1 (en) * 1998-04-13 2001-10-16 Neurotech S.A. Cells or tissue attached to a non-degradable filamentous matrix encapsulated by a semi-permeable membrane
US8974386B2 (en) 1998-04-30 2015-03-10 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8465425B2 (en) 1998-04-30 2013-06-18 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8480580B2 (en) 1998-04-30 2013-07-09 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US9066695B2 (en) 1998-04-30 2015-06-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8346337B2 (en) 1998-04-30 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6949816B2 (en) 2003-04-21 2005-09-27 Motorola, Inc. Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same
US8688188B2 (en) 1998-04-30 2014-04-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
EP1002859A1 (en) * 1998-11-10 2000-05-24 Isotis B.V. Seeding of cells
US6361771B1 (en) 1999-04-06 2002-03-26 Neurotech S.A. ARPE-19 as a platform cell line for encapsulated cell-based delivery
US6136593A (en) * 1999-08-23 2000-10-24 Circe Biomedical, Inc. Astrocyte apparatus for bioprocessing a circulating fluid
KR20010110945A (ko) 2000-06-09 2001-12-15 김정용 음경 확대 방법
US20020065217A1 (en) * 2000-08-04 2002-05-30 Hao Qian Treatments which elevate functional glycosylated leptin transport factor, for controlling weight and obesity
US7144729B2 (en) * 2000-09-01 2006-12-05 Dfb Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for tissue regeneration
KR100389032B1 (ko) * 2000-11-21 2003-06-25 삼성전자주식회사 강유전체 메모리 장치 및 그의 제조 방법
US6560471B1 (en) 2001-01-02 2003-05-06 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
EP1245670A3 (en) * 2001-03-27 2004-01-28 Becton, Dickson and Company Method and apparatus for culturing cells
US7041468B2 (en) 2001-04-02 2006-05-09 Therasense, Inc. Blood glucose tracking apparatus and methods
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US6702857B2 (en) 2001-07-27 2004-03-09 Dexcom, Inc. Membrane for use with implantable devices
EP1639972B1 (en) 2001-08-01 2013-09-11 Anecova SA Intrauterine device
DK1414379T3 (da) * 2001-08-01 2006-03-06 Anecova Sa Intrauterin anordning og fremgangsmåde til påfyldning af aktive elementer i anordningen
US7371258B2 (en) * 2001-10-26 2008-05-13 St. Jude Medical, Inc. Valved prosthesis with porous substrate
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US9247901B2 (en) 2003-08-22 2016-02-02 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US8010174B2 (en) 2003-08-22 2011-08-30 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US8260393B2 (en) 2003-07-25 2012-09-04 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal data artifacts in a glucose sensor data stream
US20030181978A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Brown Kelly R. Channeled biomedical foams and method for producing same
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
US8187326B2 (en) * 2002-05-22 2012-05-29 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Attachment of absorbable tissue scaffolds to fixation devices
US20060258761A1 (en) * 2002-05-22 2006-11-16 Robert Boock Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
EP1553899A4 (en) * 2002-10-22 2006-10-25 METHOD AND SYSTEM FOR INTRAVASCULAR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
EP1433489A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Degradable Solutions AG Biodegradable porous bone implant with a barrier membrane sealed thereto
CA2450650C (en) * 2002-12-24 2007-08-28 An-Go-Gen Inc. Encapsulated cell therapy
US20040126405A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-01 Scimed Life Systems, Inc. Engineered scaffolds for promoting growth of cells
US20050043585A1 (en) * 2003-01-03 2005-02-24 Arindam Datta Reticulated elastomeric matrices, their manufacture and use in implantable devices
US20040197375A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-07 Alireza Rezania Composite scaffolds seeded with mammalian cells
US7134999B2 (en) * 2003-04-04 2006-11-14 Dexcom, Inc. Optimized sensor geometry for an implantable glucose sensor
CA2525792C (en) 2003-05-15 2015-10-13 Biomerix Corporation Reticulated elastomeric matrices, their manufacture and use in implantable devices
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US7875293B2 (en) 2003-05-21 2011-01-25 Dexcom, Inc. Biointerface membranes incorporating bioactive agents
EP1636260B1 (en) 2003-06-10 2009-02-18 Nsgene A/S Improved secretion of neublastin
US8282549B2 (en) 2003-12-09 2012-10-09 Dexcom, Inc. Signal processing for continuous analyte sensor
EP1648298A4 (en) 2003-07-25 2010-01-13 Dexcom Inc OXYGEN-IMPROVED MEMBRANE SYSTEMS FOR IMPLANTABLE DEVICES
US8423113B2 (en) 2003-07-25 2013-04-16 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing sensor data
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7761130B2 (en) 2003-07-25 2010-07-20 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7774145B2 (en) 2003-08-01 2010-08-10 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
US8275437B2 (en) 2003-08-01 2012-09-25 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8845536B2 (en) 2003-08-01 2014-09-30 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8060173B2 (en) 2003-08-01 2011-11-15 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
US20080119703A1 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Mark Brister Analyte sensor
US8160669B2 (en) 2003-08-01 2012-04-17 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8788006B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data
US20190357827A1 (en) 2003-08-01 2019-11-28 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US20140121989A1 (en) 2003-08-22 2014-05-01 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing analyte sensor data
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
DE10342862A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-21 Basf Ag Verwendung von polyvinylamin- und/oder polyvinylamidhaltigen Polymeren zur Geruchsverhinderung beim maschinellen Geschirrspülen
NZ547185A (en) 2003-10-20 2009-03-31 Nsgene As In vivo gene therapy of parkinson's disease
WO2005051170A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Dexcom, Inc. Integrated receiver for continuous analyte sensor
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
EP1711790B1 (en) 2003-12-05 2010-09-08 DexCom, Inc. Calibration techniques for a continuous analyte sensor
US7763077B2 (en) 2003-12-24 2010-07-27 Biomerix Corporation Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration
US20080131493A1 (en) * 2004-01-02 2008-06-05 Haitham Matloub Method and Multilayered Device for Controlled Topical Delivery of Therapeutic Agents to the Skin
ES2315842T3 (es) * 2004-01-19 2009-04-01 Nsgene A/S Celulas terapeuticas humanas que secretan factor de crecimiento nervioso.
WO2005079257A2 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Dexcom, Inc. Biointerface with macro- and micro- architecture
US8808228B2 (en) 2004-02-26 2014-08-19 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US20050214941A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Theradigm, Inc. Expansion of neural stem cells with LIF
DE602005014354D1 (de) 2004-03-30 2009-06-18 Nsgene As Therapeutische verwendung des wachstumsfaktors nsg33
US20050245799A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US8792955B2 (en) 2004-05-03 2014-07-29 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US20070045902A1 (en) 2004-07-13 2007-03-01 Brauker James H Analyte sensor
US8565848B2 (en) 2004-07-13 2013-10-22 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7905833B2 (en) 2004-07-13 2011-03-15 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7640048B2 (en) 2004-07-13 2009-12-29 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7783333B2 (en) 2004-07-13 2010-08-24 Dexcom, Inc. Transcutaneous medical device with variable stiffness
US8452368B2 (en) 2004-07-13 2013-05-28 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US7704714B2 (en) * 2004-07-26 2010-04-27 Agency For Science, Technology & Research Encapsulation of cells in biologic compatible scaffolds by coacervation of charged polymers
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
US11998198B2 (en) 2004-07-28 2024-06-04 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument incorporating a two-piece E-beam firing mechanism
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
WO2006019357A1 (en) 2004-08-16 2006-02-23 Cellresearch Corporation Pte Ltd Isolation of stem/progenitor cells from amniotic membrane of umbilical cord.
US8771294B2 (en) 2004-11-26 2014-07-08 Biomerix Corporation Aneurysm treatment devices and methods
US20080020049A1 (en) * 2005-02-25 2008-01-24 Andrew Darling Super-sparger microcarrier beads and precision extrusion deposited poly-epsilon-caprolactone structures for biological applications
WO2006093778A2 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Drexel University Layered manufacturing utilizing foam as a support and multifunctional material for the creation of parts and for tissue engineering
EP1869162A1 (en) 2005-04-01 2007-12-26 NsGene A/S A human immortalised neural precursor cell line
EP1883446B8 (en) 2005-05-17 2017-11-15 Gloria Therapeutics Sarl An implantable therapy system for treating a living being with an active factor
CA2612195A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Cinvention Ag Medical devices comprising a reticulated composite material
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
WO2007035778A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Histogenics Corporation Cell-support matrix and a method for preparation thereof
CN103555655B (zh) * 2005-10-21 2018-02-27 细胞研究私人有限公司 自脐带羊膜分离和培养干/祖细胞及其分化的细胞的应用
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
TWI285100B (en) * 2005-12-27 2007-08-11 Ind Tech Res Inst Surface modification of polysaccharide, the modified polysaccharide, and method of culturing and recovery cells using the same
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US20110295295A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
AU2007224137A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Biodegradable foam
EP1991110B1 (en) * 2006-03-09 2018-11-07 DexCom, Inc. Systems and methods for processing analyte sensor data
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US20080071157A1 (en) 2006-06-07 2008-03-20 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte monitoring system and method
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US20080078802A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Hess Christopher J Surgical staples and stapling instruments
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
WO2008069761A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Nanyang Technological University Manufacturing three-dimensional scaffolds using cryogenic prototyping
WO2008069760A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Nanyang Technological University Three-dimensional porous hybrid scaffold and manufacture thereof
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8840603B2 (en) 2007-01-10 2014-09-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US8827133B2 (en) 2007-01-11 2014-09-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling device having supports for a flexible drive mechanism
US8590762B2 (en) 2007-03-15 2013-11-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge cavity configurations
US8893946B2 (en) 2007-03-28 2014-11-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Laparoscopic tissue thickness and clamp load measuring devices
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US11672531B2 (en) 2007-06-04 2023-06-13 Cilag Gmbh International Rotary drive systems for surgical instruments
EP2152350A4 (en) 2007-06-08 2013-03-27 Dexcom Inc INTEGRATED MEDICINE DELIVERY DEVICE FOR USE WITH A CONTINUOUS ANALYZING SUBSTANCE SENSOR
US20090010983A1 (en) * 2007-06-13 2009-01-08 Fmc Corporation Alginate Coated, Polysaccharide Gel-Containing Foam Composite, Preparative Methods, and Uses Thereof
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
EP4098177A1 (en) 2007-10-09 2022-12-07 DexCom, Inc. Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor
JP2011509157A (ja) * 2008-01-09 2011-03-24 イノベイテイブ ヘルス テクノロジーズ エルエルシー 骨造成および保存のためのインプラントペレットおよび方法
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
RU2493788C2 (ru) 2008-02-14 2013-09-27 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Хирургический режущий и крепежный инструмент, имеющий радиочастотные электроды
US8758391B2 (en) 2008-02-14 2014-06-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Interchangeable tools for surgical instruments
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US11272927B2 (en) 2008-02-15 2022-03-15 Cilag Gmbh International Layer arrangements for surgical staple cartridges
US9585657B2 (en) 2008-02-15 2017-03-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Actuator for releasing a layer of material from a surgical end effector
WO2009105709A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing, transmitting and displaying sensor data
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
EP2106784B1 (en) * 2008-04-03 2015-04-22 Rohm and Haas Company Hair styling composition
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
JP5897335B2 (ja) 2009-01-23 2016-03-30 エヌエスジーン・アクティーゼルスカブＮｓＧｅｎｅ Ａ／Ｓ 改良された細胞株及びカプセル化細胞生体送達におけるその使用
US20120021039A1 (en) 2009-01-23 2012-01-26 Nsgene A/S Expression of neuropeptides in mammalian cells
WO2010088699A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Biomerix Corporation Composite mesh devices and methods for soft tissue repair
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
JP2012517287A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド 被駆動式手術用ステープラの改良
US8444036B2 (en) 2009-02-06 2013-05-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor driven surgical fastener device with mechanisms for adjusting a tissue gap within the end effector
PL2470228T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Sernova Corporation Sposoby i urządzenia do przeszczepiania komórek
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
US8220688B2 (en) 2009-12-24 2012-07-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument with electric actuator directional control assembly
WO2011130322A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 University Of Miami Macroporous bioengineered scaffolds for cell transplantation
US20160145567A1 (en) * 2010-05-27 2016-05-26 Corning Incorporated Cell culture article and methods thereof
DE102010026322A1 (de) * 2010-07-07 2011-10-27 Hohenstein Laboratories Gmbh & Co. Kg Chirurgische Implantate aus bioresorbierbaren und/oder biodegradierbaren Polymeren sowie Verfahren zu deren Herstellung
ES2963295T3 (es) 2010-07-12 2024-03-26 Univ Southern California Sustrato biocompatible para facilitar las interconexiones entre células madre y tejidos diana y métodos para implantarlo
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
US9320523B2 (en) 2012-03-28 2016-04-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US9241714B2 (en) 2011-04-29 2016-01-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator and method for making the same
US9788834B2 (en) 2010-09-30 2017-10-17 Ethicon Llc Layer comprising deployable attachment members
US9364233B2 (en) 2010-09-30 2016-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensators for circular surgical staplers
US8740038B2 (en) 2010-09-30 2014-06-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising a releasable portion
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
CA2813013C (en) 2010-10-01 2019-10-22 Nsgene A/S Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
MX2013006216A (es) 2010-12-02 2013-10-17 Neurotech Usa Inc Lineas celulares que secretan andamios de anticuerpos anti-angionicos y receptores solubles y sus usos.
WO2012142502A2 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Dexcom Inc. Advanced analyte sensor calibration and error detection
US8877489B2 (en) 2011-12-05 2014-11-04 California Institute Of Technology Ultrathin parylene-C semipermeable membranes for biomedical applications
CA2834649C (en) 2011-04-29 2021-02-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US10478206B2 (en) 2011-04-29 2019-11-19 University Of Southern California Instruments and methods for the implantation of cell-seeded substrates
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
AU2012321102C1 (en) 2011-10-27 2016-11-10 Pharma Cinq, Llc Vectors encoding rod-derived cone viability factor
US9248013B2 (en) 2011-12-05 2016-02-02 California Institute Of Technology 3-Dimensional parylene scaffold cage
US9044230B2 (en) 2012-02-13 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting and fastening instrument with apparatus for determining cartridge and firing motion status
RU2014143258A (ru) 2012-03-28 2016-05-20 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Компенсатор толщины ткани, содержащий множество слоев
CN104379068B (zh) 2012-03-28 2017-09-22 伊西康内外科公司 包括组织厚度补偿件的保持器组件
CN104334098B (zh) 2012-03-28 2017-03-22 伊西康内外科公司 包括限定低压强环境的胶囊剂的组织厚度补偿件
JP2015519370A (ja) 2012-05-30 2015-07-09 ニューロテック ユーエスエー， インコーポレイテッド 低温保存される植込み型細胞培養デバイスおよびその使用
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US11197671B2 (en) 2012-06-28 2021-12-14 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a lockout
CN104487005B (zh) 2012-06-28 2017-09-08 伊西康内外科公司 空夹仓闭锁件
US9204879B2 (en) 2012-06-28 2015-12-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible drive member
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US20140001234A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Coupling arrangements for attaching surgical end effectors to drive systems therefor
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
BR112015021082B1 (pt) 2013-03-01 2022-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
MX368026B (es) 2013-03-01 2019-09-12 Ethicon Endo Surgery Inc Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal.
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9332987B2 (en) 2013-03-14 2016-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Llc Control arrangements for a drive member of a surgical instrument
DE102013004595A1 (de) 2013-03-15 2014-09-18 Emergent Product Development Germany Gmbh RSV-Impfstoffe
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
US10405857B2 (en) 2013-04-16 2019-09-10 Ethicon Llc Powered linear surgical stapler
US20150053737A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. End effector detection systems for surgical instruments
CN106028966B (zh) 2013-08-23 2018-06-22 伊西康内外科有限责任公司 用于动力外科器械的击发构件回缩装置
EP2886134A1 (de) * 2013-12-20 2015-06-24 nolax AG Resorbierbares Implantat
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
JP6462004B2 (ja) 2014-02-24 2019-01-30 エシコン エルエルシー 発射部材ロックアウトを備える締結システム
US10013049B2 (en) 2014-03-26 2018-07-03 Ethicon Llc Power management through sleep options of segmented circuit and wake up control
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US9820738B2 (en) 2014-03-26 2017-11-21 Ethicon Llc Surgical instrument comprising interactive systems
CN106456158B (zh) 2014-04-16 2019-02-05 伊西康内外科有限责任公司 包括非一致紧固件的紧固件仓
US20150297223A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
US10327764B2 (en) 2014-09-26 2019-06-25 Ethicon Llc Method for creating a flexible staple line
US9844369B2 (en) 2014-04-16 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical end effectors with firing element monitoring arrangements
CN106456159B (zh) 2014-04-16 2019-03-08 伊西康内外科有限责任公司 紧固件仓组件和钉保持器盖布置结构
BR112016023698B1 (pt) 2014-04-16 2022-07-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
US9757128B2 (en) 2014-09-05 2017-09-12 Ethicon Llc Multiple sensors with one sensor affecting a second sensor's output or interpretation
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
KR101629563B1 (ko) * 2014-09-25 2016-06-13 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 성장인자를 함유한 생분해용 폴리머-쉘화된 메소포러스 나노구가 삽입된 치료용 폼 스캐폴드
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
CN107427300B (zh) 2014-09-26 2020-12-04 伊西康有限责任公司 外科缝合支撑物和辅助材料
US10076325B2 (en) 2014-10-13 2018-09-18 Ethicon Llc Surgical stapling apparatus comprising a tissue stop
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
BR112017012996B1 (pt) 2014-12-18 2022-11-08 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico com uma bigorna que é seletivamente móvel sobre um eixo geométrico imóvel distinto em relação a um cartucho de grampos
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US9943309B2 (en) 2014-12-18 2018-04-17 Ethicon Llc Surgical instruments with articulatable end effectors and movable firing beam support arrangements
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US9808246B2 (en) 2015-03-06 2017-11-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of operating a powered surgical instrument
US9924961B2 (en) 2015-03-06 2018-03-27 Ethicon Endo-Surgery, Llc Interactive feedback system for powered surgical instruments
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US9901342B2 (en) 2015-03-06 2018-02-27 Ethicon Endo-Surgery, Llc Signal and power communication system positioned on a rotatable shaft
US10617412B2 (en) 2015-03-06 2020-04-14 Ethicon Llc System for detecting the mis-insertion of a staple cartridge into a surgical stapler
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10687806B2 (en) 2015-03-06 2020-06-23 Ethicon Llc Adaptive tissue compression techniques to adjust closure rates for multiple tissue types
US10548504B2 (en) 2015-03-06 2020-02-04 Ethicon Llc Overlaid multi sensor radio frequency (RF) electrode system to measure tissue compression
US10390825B2 (en) 2015-03-31 2019-08-27 Ethicon Llc Surgical instrument with progressive rotary drive systems
CA2986769A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Neurotech Usa, Inc. Use of encapsulated cell therapy for treatment of ophthalmic disorders
US10835249B2 (en) * 2015-08-17 2020-11-17 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10363036B2 (en) 2015-09-23 2019-07-30 Ethicon Llc Surgical stapler having force-based motor control
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10327769B2 (en) 2015-09-23 2019-06-25 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on a drive system component
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10433846B2 (en) 2015-09-30 2019-10-08 Ethicon Llc Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10478188B2 (en) 2015-09-30 2019-11-19 Ethicon Llc Implantable layer comprising a constricted configuration
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
CN106890359B (zh) * 2015-12-17 2020-11-06 四川大学 用于中枢神经损伤修复的三维多孔聚氨酯支架及制备方法
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US10245030B2 (en) 2016-02-09 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instruments with tensioning arrangements for cable driven articulation systems
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10314582B2 (en) 2016-04-01 2019-06-11 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a shifting mechanism
US10617413B2 (en) 2016-04-01 2020-04-14 Ethicon Llc Closure system arrangements for surgical cutting and stapling devices with separate and distinct firing shafts
US10405859B2 (en) 2016-04-15 2019-09-10 Ethicon Llc Surgical instrument with adjustable stop/start control during a firing motion
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US10478181B2 (en) 2016-04-18 2019-11-19 Ethicon Llc Cartridge lockout arrangements for rotary powered surgical cutting and stapling instruments
EP3272877A1 (en) 2016-07-18 2018-01-24 ETH Zurich B-cell-mimetic cells
CA3030642A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 Eth Zurich B-cell-mimetic cells
BE1024733B1 (fr) 2016-11-09 2018-06-14 Univercells Sa Matrice de croissance cellulaire
US11090048B2 (en) 2016-12-21 2021-08-17 Cilag Gmbh International Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
US10682138B2 (en) 2016-12-21 2020-06-16 Ethicon Llc Bilaterally asymmetric staple forming pocket pairs
JP6983893B2 (ja) 2016-12-21 2021-12-17 エシコン エルエルシーEthicon LLC 外科用エンドエフェクタ及び交換式ツールアセンブリのためのロックアウト構成
US20180168609A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Firing assembly comprising a fuse
US10758229B2 (en) 2016-12-21 2020-09-01 Ethicon Llc Surgical instrument comprising improved jaw control
US10736629B2 (en) 2016-12-21 2020-08-11 Ethicon Llc Surgical tool assemblies with clutching arrangements for shifting between closure systems with closure stroke reduction features and articulation and firing systems
US10758230B2 (en) 2016-12-21 2020-09-01 Ethicon Llc Surgical instrument with primary and safety processors
US10426471B2 (en) 2016-12-21 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple failure response modes
US10485543B2 (en) 2016-12-21 2019-11-26 Ethicon Llc Anvil having a knife slot width
US20180168618A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling systems
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
BR112019011947A2 (pt) 2016-12-21 2019-10-29 Ethicon Llc sistemas de grampeamento cirúrgico
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US10588632B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical end effectors and firing members thereof
US11191539B2 (en) 2016-12-21 2021-12-07 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a manually-operable retraction system for use with a motorized surgical instrument system
US10568624B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical instruments with jaws that are pivotable about a fixed axis and include separate and distinct closure and firing systems
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
MX2019007295A (es) 2016-12-21 2019-10-15 Ethicon Llc Sistema de instrumento quirúrgico que comprende un bloqueo del efector de extremo y un bloqueo de la unidad de disparo.
US10667811B2 (en) 2016-12-21 2020-06-02 Ethicon Llc Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
USD879808S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with graphical user interface
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US10624633B2 (en) 2017-06-20 2020-04-21 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10327767B2 (en) 2017-06-20 2019-06-25 Ethicon Llc Control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on angle of articulation
US10813639B2 (en) 2017-06-20 2020-10-27 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on system conditions
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US10368864B2 (en) 2017-06-20 2019-08-06 Ethicon Llc Systems and methods for controlling displaying motor velocity for a surgical instrument
USD890784S1 (en) 2017-06-20 2020-07-21 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
USD879809S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US10646220B2 (en) 2017-06-20 2020-05-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling displacement member velocity for a surgical instrument
US10881396B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Surgical instrument with variable duration trigger arrangement
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US20180368844A1 (en) 2017-06-27 2018-12-27 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements
US10856869B2 (en) 2017-06-27 2020-12-08 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US10772629B2 (en) 2017-06-27 2020-09-15 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
USD854151S1 (en) 2017-06-28 2019-07-16 Ethicon Llc Surgical instrument shaft
EP3420947B1 (en) 2017-06-28 2022-05-25 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
US10716614B2 (en) 2017-06-28 2020-07-21 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies with increased contact pressure
US11678880B2 (en) 2017-06-28 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a shaft including a housing arrangement
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US11020114B2 (en) 2017-06-28 2021-06-01 Cilag Gmbh International Surgical instruments with articulatable end effector with axially shortened articulation joint configurations
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
USD869655S1 (en) 2017-06-28 2019-12-10 Ethicon Llc Surgical fastener cartridge
US11007022B2 (en) 2017-06-29 2021-05-18 Ethicon Llc Closed loop velocity control techniques based on sensed tissue parameters for robotic surgical instrument
US10898183B2 (en) 2017-06-29 2021-01-26 Ethicon Llc Robotic surgical instrument with closed loop feedback techniques for advancement of closure member during firing
US10398434B2 (en) 2017-06-29 2019-09-03 Ethicon Llc Closed loop velocity control of closure member for robotic surgical instrument
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US10743872B2 (en) 2017-09-29 2020-08-18 Ethicon Llc System and methods for controlling a display of a surgical instrument
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
USD917500S1 (en) 2017-09-29 2021-04-27 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with graphical user interface
US10796471B2 (en) 2017-09-29 2020-10-06 Ethicon Llc Systems and methods of displaying a knife position for a surgical instrument
US10765429B2 (en) 2017-09-29 2020-09-08 Ethicon Llc Systems and methods for providing alerts according to the operational state of a surgical instrument
US10729501B2 (en) 2017-09-29 2020-08-04 Ethicon Llc Systems and methods for language selection of a surgical instrument
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11943876B2 (en) 2017-10-24 2024-03-26 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11331022B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US10779903B2 (en) 2017-10-31 2020-09-22 Ethicon Llc Positive shaft rotation lock activated by jaw closure
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US11006955B2 (en) 2017-12-15 2021-05-18 Ethicon Llc End effectors with positive jaw opening features for use with adapters for electromechanical surgical instruments
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US10743874B2 (en) 2017-12-15 2020-08-18 Ethicon Llc Sealed adapters for use with electromechanical surgical instruments
US10743875B2 (en) 2017-12-15 2020-08-18 Ethicon Llc Surgical end effectors with jaw stiffener arrangements configured to permit monitoring of firing member
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10687813B2 (en) 2017-12-15 2020-06-23 Ethicon Llc Adapters with firing stroke sensing arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US10729509B2 (en) 2017-12-19 2020-08-04 Ethicon Llc Surgical instrument comprising closure and firing locking mechanism
US11045270B2 (en) 2017-12-19 2021-06-29 Cilag Gmbh International Robotic attachment comprising exterior drive actuator
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US10716565B2 (en) 2017-12-19 2020-07-21 Ethicon Llc Surgical instruments with dual articulation drivers
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US20190192147A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument comprising an articulatable distal head
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US10842492B2 (en) 2018-08-20 2020-11-24 Ethicon Llc Powered articulatable surgical instruments with clutching and locking arrangements for linking an articulation drive system to a firing drive system
US10779821B2 (en) 2018-08-20 2020-09-22 Ethicon Llc Surgical stapler anvils with tissue stop features configured to avoid tissue pinch
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
WO2020097559A2 (en) * 2018-11-08 2020-05-14 University Of Notre Dame Du Lac Catalytic hydrogel membrane reactor for treatment of aqueous contaminants
US20200248124A1 (en) 2019-02-05 2020-08-06 Corning Incorporated Methods of culturing cells on woven cell culture substrates and bioreactors using the same
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11241235B2 (en) 2019-06-28 2022-02-08 Cilag Gmbh International Method of using multiple RFID chips with a surgical assembly
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US12004740B2 (en) 2019-06-28 2024-06-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information decryption protocol
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11118151B2 (en) 2019-11-05 2021-09-14 Corning Incorporated Fixed bed bioreactor and methods of using the same
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US12035913B2 (en) 2019-12-19 2024-07-16 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a deployable knife
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US20220031350A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Cilag Gmbh International Surgical instruments with double pivot articulation joint arrangements
WO2022092198A1 (ja) * 2020-10-28 2022-05-05 株式会社クラレ 免疫隔離デバイス
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US12053175B2 (en) 2020-10-29 2024-08-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a stowed closure actuator stop
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US12108951B2 (en) 2021-02-26 2024-10-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a sensing array and a temperature control system
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US12102323B2 (en) 2021-03-24 2024-10-01 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising a floatable component
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11998201B2 (en) 2021-05-28 2024-06-04 Cilag CmbH International Stapling instrument comprising a firing lockout
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US12089841B2 (en) 2021-10-28 2024-09-17 Cilag CmbH International Staple cartridge identification systems
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
WO2024206928A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pharma Cinq, Llc VECTOR ENCODING ROD-DERIVED CONE VIABILITY FACTOR AND HUMAN IgK SIGNAL SEQUENCE

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2609347A (en) * 1948-05-27 1952-09-02 Wilson Christopher Lumley Method of making expanded polyvinyl alcohol-formaldehyde reaction product and product resulting therefrom
US3106483A (en) * 1961-07-27 1963-10-08 Us Catheter & Instr Corp Synthetic blood vessel grafts
FR2604059B1 (fr) * 1986-09-19 1993-09-10 Nitto Electric Ind Co Element d'extermination des parasites et procede utilisant un tel element.
US5158881A (en) * 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
US4892538A (en) * 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US5283187A (en) * 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US5487739A (en) * 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US4920203A (en) * 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
DE3829752A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-22 Akzo Gmbh Integrale asymmetrische polyaethersulfonmembran, verfahren zur herstellung und verwendung zur ultrafiltration und mikrofiltration
DE3829766A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-22 Akzo Gmbh Verfahren zur herstellung von membranen
WO1991000119A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 Baxter International Inc. Implantable device
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
WO1992019195A1 (en) * 1991-04-25 1992-11-12 Brown University Research Foundation Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products
CA2111978A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Patrick Aebischer Renewable neural implant device and method
SE469653B (sv) * 1992-01-13 1993-08-16 Lucocer Ab Poroest implantat
US5387237A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 The University Of Toledo Bioartificial pancreas
EP0708670A4 (en) * 1993-06-23 1998-07-01 Cytotherapeutics Inc METHOD AND APPARATUS FOR HERMETICALLY CLOSING IMPLANTABLE MEMBRANE ENCAPSULATING DEVICES
WO1995005452A2 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Cytotherapeutics, Inc. Improved compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
US5550050A (en) * 1994-04-15 1996-08-27 Cytotherapeutics, Inc. Method for implanting encapsulated cells in a host
US5833979A (en) * 1994-07-20 1998-11-10 Cytotherapeutics, Inc. Methods and compositions of growth control for cells encapsulated within bioartificial organs
US6054142A (en) * 1996-08-01 2000-04-25 Cyto Therapeutics, Inc. Biocompatible devices with foam scaffolds

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