JP4200902B2 - 神経膠芽腫治療剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は，ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物の神経膠芽腫の治療剤としての新規な医薬用途に関する。
背景技術
グリオーマは、グリアの幹細胞である上衣膠芽細胞から、上衣細胞、アストログリア、オリゴデンドログリアなどへ分化する過程で腫瘍化したものの総称である（生化学辞典第三版 東京化学同人、東京、１９９８）。
神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍｓ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ、以下ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａともいう。）は、グリオーマの中でも、中枢神経系において最も蔓延し、悪性度が高く、悪性脳腫瘍の代表的なものである。
また、その致死率も非常に高く、発症してから９〜１２ヶ月で死に至る。各種治療法が進歩した今日でも、１９８６年から１９９０年の５年生存率（８．０％）は、２０年前の１９６９年から１９７５年の５年生存率（１１．９％）と比較しても、殆ど変化がなく（神経進歩４３（３），３３８−３５０，１９９９）、有効な治療法の確立が切望されている。
神経膠芽腫の癌細胞は、脳腫瘍の中でも最も未分化型で、遊走性・増殖性が高く、高い浸潤性を有し、予後が極めて悪い。
神経膠芽腫は、未分化星細胞又は前駆細胞からの悪性化の遺伝子的な機序の違いにより・原発性神経膠芽腫（Ｐｒｉｍａｒｙ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｄｅ ｎｏｖｏ）、及び続発性神経膠芽腫（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）に分類される。続発性神経膠芽腫は、４５歳以下の若年層に発症し、星細胞腫から平均４−５年のうちに未分化星細胞腫を経て発症する。一方、原発性神経膠芽腫は、平均５５歳の高年齢層に多く発症し、通常、何ら臨床的・病理学的に異常の見られない状態から３ヶ月以内で発症する劇症型の神経膠芽腫（ｄｅ ｎｏｖｏ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａとも言われる。）である（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ．２９−３９（ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ，２０００））。
神経膠芽腫は有髄神経に沿って遊走し、中枢神経中に広範に拡大することから、外科的処置では十分な治療効果は得られない（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）３４，９１−９４，１９９４，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）３３ ４２５−４２８，１９９３，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ１７，１８６−１８８，１９９７）。また、日本において、神経膠芽腫の適応症を有する薬剤は、ラニムスチンや、インターフェロン等限られたものであり、その有効性は不十分である。
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）型グルタミン酸受容体は、イオン型グルタミン酸受容体の１つであり、中枢神経で、殆ど全ての興奮性シナプスの早い神経伝達を司っている（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，５８１−６１８，１９９８）。ＡＭＰＡ受容体は神経細胞と同様に多くのグリア細胞にも発現している（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１，２５２−２５８，２０００）。ＡＭＰＡ受容体は、４つのサブユニットＧｌｕＲ１−４からなる。ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性はサブユニットの構成に依存する。即ち、ＧｌｕＲ２サブユニットを有する受容体は、Ｃａ２＋透過性が低く、ＧｌｕＲ２を持たない受容体は、Ｃａ２＋透過性が高い。ＧｌｕＲ２サブユニットが多いほど、Ｃａ２＋透過性は減少する（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，５８１−６１８，１９９８）。さらに，ＧｌｕＲ２の独特の性質として、通常アルギニン（Ｒ）である２番目の疎水部分（Ｍ２）の１アミノ酸残基がグルタミン（Ｑ）に置き換えられた場合、置換ＧｌｕＲ２（Ｑ）によって構成されるホモマー受容体は、高Ｃａ２＋透過性を示す（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４）ことがあげられる。すなわち、ＧｌｕＲ２サブユニットが多くてもそのサブユニットがＧｌｕＲ（Ｑ）型であれば高Ｃａ２＋透過性を示すが、ＧｌｕＲ２（Ｒ）型であればＣａ２＋透過性を示さない。
グリオーマ細胞とグルタミン酸に関しては、Ｃ６−ｇｌｉｏｍａにはＧｌｕＲ２遺伝子の発現が低いこと（Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．４６，１６４−１７８，１９９６）や，６６％のｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ培養細胞がグルタミン酸受容体アゴニストに反応し脱分極する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，２１５３−２１６２，１９９８）ことが報告されている。
イオン型グルタミン酸受容体ファミリーの拮抗剤によるグリオーマ等の抑制作用についての報告は、以下のものがある。
１）特許文献１には、癌治療のためのＡＭＰＡ受容体複合体とグルタミン酸の相互作用を阻害する方法に関する発明が開示され、脳腫瘍の具体例として、胎児性腫瘍に分類される髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、グリオーマの一種である脳星細胞腫（ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）が挙げられ、脳星細胞腫に対するＡＭＰＡ受容体拮抗剤ＧＹＫＩ５２４４６のｉｎ ｖｉｔｒｏの効果が示されている。
しかしながら、上記文献には、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤を、悪性度が高く、放射線治療や化学療法に抵抗性を有する神経膠芽腫の治療に用いることについては、開示も示唆もない。
２）上記発明者による非特許文献１には、ＮＭＤＡやＡＭＰＡ受容体の拮抗剤は、末梢由来の癌細胞には感受性が高いが、神経やグリア細胞由来の癌細胞には感受性が低い旨の記載がある。更に、これらの拮抗剤は末梢癌の治療剤として有用であるとの記載がある。従って、神経膠芽腫よりも悪性度が低い癌細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの効果からでは、本発明の神経膠芽腫に対する効果は予測できない。
３）非特許文献２には、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるＭＫ−８０１及びｍｅｍａｎｔｉｎが、ラットのＣ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａ移植モデルに対し、増殖抑制効果を示したことが報告されている。
しかしながら、動物モデルを用いた従来のグリオーマ研究は、実際の腫瘍の播種を再現していないとの批判がある（非特許文献３）。
４）また、上記非特許文献１の批評文である非特許文献４には、グリア細胞腫の複合的な治療方法の１つとして、ＡＭＰＡ受容体とＮＭＤＡ受容体の阻害の可能性を示唆している。しかしながら、著者らは、非特許文献１で用いているＣ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａを用いた動物モデルが、ヒトの癌を反映するのかについても、疑問視している。
以上のことから、これらの先行技術にはＡＭＰＡ受容体拮抗剤が、グリオーマの中で最も悪性なヒトの神経膠芽腫に対し治療剤になりうるとの具体的な記載はなく、Ｃ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａによる効果は、ヒトの神経膠芽腫の治療効果を予測できるものでもない。
従って、本発明は、これらの先行技術には記載が無く、容易に導き出せるものではない。
【特許文献１】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／２４３９５
【非特許文献１】
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ９８（１１），６３７２−６３７７，２００１
【非特許文献２】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（９），１０１０−１０１５，２００１
【非特許文献３】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６（４），３６９−３７０，２０００
【非特許文献４】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（９），９９４−９９５，２００１
発明の開示
本発明の目的は新規な作用機序を有する神経膠芽腫治療剤を提供することである。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、神経膠芽腫細胞、特に、ヒトの原発性神経膠芽腫細胞には、ＧｌｕＲ１及び／又はＧｌｕＲ４サブユニットが広範に発現し、Ｃａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体として機能していることを見いだした。即ち、アデノウィルスベクター仲介によるＧｌｕＲ２（Ｒ）遺伝子の導入によって、生体内のＣａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体が、Ｃａ２＋不透過性ＡＭＰＡ受容体に転換したことが、遊走性を抑制し、神経膠芽腫細胞のアポトーシスを誘発したことを確認した。即ち、ＧｌｕＲ２（Ｒ）サブユニットの存在によるＣａ２＋透過性の阻害が神経膠芽腫細胞の細胞死を誘発する。また、逆に、Ｃａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体の過剰な発現が癌細胞の形態変化と増殖亢進だけでなく、遊走性をも促進したことを見いだした。
また、本発明者は、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴をよく反映する動物モデルを構築し、本発明の効果の確認に用いた。本発明者が樹立したヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａの細胞株ＣＧＮＨ−８９を移植した動物モデルは、脳実質内、脳軟膜下に激しく浸潤し、髄膜播種を生じ、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴を反映するものである。
従って、神経膠芽腫細胞のＡＭＰＡ受容体がＧｌｕＲ１及び／又はＧｌｕＲ４サブユニットで構成されＧｌｕＲ２を発現していないことから、該ＡＭＰＡ受容体の高いＣａ２＋透過性が、神経膠芽腫細胞の高い増殖性、遊走性に関与するとの知見に基づき、実際に、ＡＭＰＡ受容体の阻害活性を有する化合物が、ヒト神経膠芽腫を反映する動物モデルでの増殖抑制効果を有することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分とする神経膠芽腫治療剤に関する。
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である神経膠芽腫治療剤に関する。
また、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である神経膠芽腫治療剤に関する。
更にまた、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩である神経膠芽腫治療剤に関する。
また、本発明は、治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分とし、製薬学的に許容される担体を含む神経膠芽腫治療剤用医薬組成物；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記医薬組成物；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記医薬組成物；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩を投与することからなる上記医薬組成物；に関する。
更に本発明は、治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を含有する神経膠芽腫治療用医薬の製造のための使用；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記の使用；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記の使用；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩若しくは水和物である上記の使用；に関する。
更にまた、本発明は、患者に治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を投与することからなる神経膠芽腫治療のための方法；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記の方法；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記の方法；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩である上記の方法；に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明について更に説明すると，次の通りである。
神経膠芽腫とは、原発性神経膠芽腫及び続発性神経膠芽腫を意味し、好ましくは、原発性神経膠芽腫である。
神経膠芽腫治療剤とは、神経膠芽腫の増殖抑制効果、生存期間の延長、或いは生存率の上昇効果を意味する。
増殖抑制効果とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したとき、その神経膠芽腫の体積が、該化合物を投与しない場合に比較して減少或いは増殖しない効果を意味する。
生存期間の延長とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したとき、該疾患に適用される各種治療の処置或いは無処置の平均生存期間よりも生存期間が延長する効果を意味する。好ましくは、前記生存期間が有意に延長する効果である。
生存率の上昇とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したときの、１ヶ月乃至１２ヶ月間、１年乃至５年間、或いは５年以上の生存率が、該疾患に適用される各種治療の処置或いは無処置の生存率より上昇する効果を意味する。好ましくは前記生存率が有意に上昇する効果である。
本発明に従い使用することのできる化合物は、グルタミン酸レセプターのＡＭＰＡ受容体を阻害する化合物である。
ＡＭＰＡ受容体の阻害活性を有する化合物とは、ＡＭＰＡ受容体のリガンド結合部位に競合的或いは、非競合的に結合し、ＡＭＰＡ受容体とグルタミン酸との結合を阻害する作用を有する化合物、或いはＡＭＰＡ受容体の結合部位に直接結合しないが、ＡＭＰＡ受容体のアロステリック調節部位に結合し、グルタミン酸による神経伝達を遮断する作用を有する化合物が含まれる。
好ましくは、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン（ＮＢＱＸ）、及びＷＯ９６／１００２３に開示されたＡＭＰＡ受容体拮抗剤である［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ゾナンパネル）又はその塩、又は２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン（以下、化合物Ｂとする。）又はその塩である。
［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸は酸又は塩基と塩を形成する。好ましくは、製薬学的に許容される塩である。
酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メンタスルホン酸，エンタスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに，水和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
好ましくは、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸・一水和物（化合物Ａ）である。
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン（化合物Ｂ）は、酸と塩を形成することができる。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩を挙げることができる。好ましくは、フリー体である。
さらに、化合物Ｂ又はその塩は、水和物、エタノール和物等の各種溶媒和物として、あるいはそれらの結晶多形の物質として単離される場合もあり、化合物Ｂにはそれら各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も包含される。
上記化合物の他、本発明に含まれるのＡＭＰＡ受容体拮抗剤としては、例えば、以下の表に示す化合物も含まれる。
上記化合物は、上記文献に記載された合成方法を参照し、或いは通常の合成法を用いることにより製造することができ、またこれらの化合物の製造、販売、開発会社等から入手することもできる。
本発明の治療剤は、更に他の薬剤との併用が可能である。たとえば、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は単独で、あるいは他の抗腫瘍剤または他の増殖阻害剤もしくは他の薬剤または栄養剤とともに投与できる。
現在までに多数の抗腫瘍剤が市販或いは開発中にあり、これらは併用薬物として神経膠芽腫の処置に選択することができる。このような抗腫瘍剤は抗生物質型薬剤、アルキル化剤、抗代謝剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤等がある。
具体的には、インターフェロンベータ（免疫強化薬インターフェロン）、塩酸ニムスチン（アルキル化薬）、ラニムスチン（アルキル化薬）、エトポシド（アルカロイド）、カルボプラスチン、シスプラチン（白金製剤）、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ；アルキル化剤）等が挙げられる。
本発明に用いる化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。
投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
投与量は症状，投与対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１日当り１００〜２０００ｍｇ，好ましくは１日当り９００ｍｇ程度である。成人１日当り１００〜２０００ｍｇを，１回で，あるいは２〜４回に分けて投与してもよい。静脈内投与や、持続的静脈内投与の場合には、一日当たり１時間から２４時間で投与しても良い。
上記に示すとおり、投与量は種々の状態によって決められる。有効である場合は、上記の範囲よりも少ない投与量を用いることができる。
本発明に用いられる化合物は、主に非経口投与、具体的には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、髄腔内投与、硬膜外、関節内、及び局所投与、あるいは可能で有れば経口投与等、種々の投与形態で投与可能である。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，メグルミン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【実施例】
次に，実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明の治療効果は、以下の実験方法により確認された。
実験例１
ｉｎ ｖｉｔｒｏ神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用
本実験にはヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞（ＣＧＮＨ−８９ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を使用し、これらをランダムにグルタミン酸非含有培地（対照）群，グルタミン酸非含有培地にグルタミン酸１００μＭを添加した群およびグルタミン酸非含有培地にグルタミン酸１００μＭ＋ＮＢＱＸ２０μＭを添加した群の３グループに群分けし、４８時間培養した。ＣＧＮＨ−８９ｃｅｌｌは１０％透析血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）を含有するＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）中で培養した。
ＣＧＮＨ−８９ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ
ＣＧＮＨ−８９ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅは、５６歳女性の右前頭側頭葉腫瘍より摘出し、ＮｉｃｏｌａｓらのＥｘｐｌａｎｔ法（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６，６０−６３，１９７７）に従って樹立した。該ｃｅｌｌ ｌｉｎｅはグリア細胞繊維性酸性蛋白（ＧＦＡＰ）、ｖｉｍｅｎｔｉｎ、Ａ２Ｂ５、Ｏ４及びミエリン基礎蛋白に活性を示す（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５７６５３−６６３，１９９８）。また、ＡＭＰＡ受容体のサブユニットＧｌｕＲ１，ＧｌｕＲ２，ＧｌｕＲ２／３，ＧｌｕＲ４抗体、及びＲＴ−ＰＣＴによるＧｌｕＲ１−４ ｍＲＮＡの解析の結果、該細胞株はＧｌｕＲ１及びＧｌｕＲ４を発現し、ＧｌｕＲ２及びＧｌｕＲ３は発現していないという原発性神経膠芽腫細胞と同様の特徴を呈する。
なお、本ｃｅｌｌ ｌｉｎｅは発明者において所有するものであり、入手については発明者に依頼することができる。
抗腫瘍作用の評価は、培養後４８時間に、ＴＵＮＥＬ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＴｄＴ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄＵＴＰ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）法にてアポトーシススコアを算定した。また、Ｋｉ６７抗体を用いることによりヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞の増殖能を評価した。
結果は平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ法を用いて統計解析を行った。ｐ＜０．０５を有意水準とした。
試験結果
グルタミン酸非含有群では、４８時間の培養期間中、１８％のヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞にアポトーシスが誘導された。また、細胞増殖はほとんど観察されなかった。これに対して、グルタミン酸１００μＭを培地中に添加すると、アポトーシスは３％まで減少し、細胞増殖能は１８．５％増加した。一方、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬のＮＢＱＸはグルタミン酸誘発アポトーシス抑制作用を阻害し、アポトーシスを誘導した。また、ＮＢＱＸはグルタミン酸誘発細胞増殖能を抑制した（表１）。
【表１】
ＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＮＢＱＸの抗腫瘍作用
ＴＵＮＥＬ−スコア：顕微鏡視野におけるアポトーシスにより断片化されたＤＮＡを有する細胞を意味するＴＵＮＥＬ陽性細胞の数を同視野におけるＰＩ（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｎｅ）陽性核で示される総細胞数で除した割合を示す。
Ｋｉ−６７染色指数：顕微鏡視野におけるＫｉ−６７陽性細胞の数を同視野におけるＰＩ（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｎｅ）陽性核の総数で除した割合を示す。
＊Ｐ＜０．０３，＊＊Ｐ＜０．００１
この結果から、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、グルタミン酸による神経膠芽腫細胞のアポトーシス抑制を阻害し，グルタミン酸誘発細胞増殖を抑制する作用を有することが確認された。
実験例２
ｉｎ ｖｉｖｏ神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用
本実験にはヌードマウス（５−６ ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ）を使用し、実験例１で用いたＣＧＮＨ−８９を皮下に１０７個移植した。移植翌日にマウスをランダムに化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇ投与群（ｎ＝１２）およびＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）投与群（ｎ＝１２）の２グループに群分けした。薬物は移植翌日より１４日間反復腹腔内投与し、投与終了後８日間まで経過観察した。腫瘍サイズはノギスにより隔日に測定し、（ｌｅｎｇｔｈ×ｗｉｄｔｈ２）×１／２という計算式により体積を算出した。
結果は平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ法を用いて統計解析を行った。ｐ＜０．０５を有意水準とした。
試験結果
ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の化合物Ａは投与開始後１１および１３日、投与終了後２，４，６および８日で有意な増殖抑制作用を示した（図１）。
この結果から、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいても、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴を有する神経膠芽腫細胞の増殖に対して優れた抑制作用を有することが確認された。
実験例３
同所移植モデルにおける神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用ＣＧＮＨ−８９をマウスあるいはラットの脳実質に移植する同所移植モデルを用いて、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の抗腫瘍作用を測定する。化合物Ａの投与用量は５０ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇとし、腫瘍移植翌日に連日１４日腹腔内投与し、２１日に標本作製し病理学的に解析する。
実施例（凍結乾燥製剤の製造）
メグルミン３３．３ｇを注射用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物Ａ１０ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４００ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明に用いられる化合物の凍結乾燥製剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物、好ましくはゾナンパネル又はその塩若しくは水和物、又はＮＢＱＸ等は、神経膠芽腫、特に悪性度の高い原発性神経膠芽腫に対する治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１ 図１はコントロール（ＰＢＳ）及び化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇを腫瘍移植翌日より１４日間反復腹腔内投与した際の、腫瘍体積を比較するグラフである。
本発明は，ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物の神経膠芽腫の治療剤としての新規な医薬用途に関する。
背景技術
グリオーマは、グリアの幹細胞である上衣膠芽細胞から、上衣細胞、アストログリア、オリゴデンドログリアなどへ分化する過程で腫瘍化したものの総称である（生化学辞典第三版 東京化学同人、東京、１９９８）。
神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍｓ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ、以下ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａともいう。）は、グリオーマの中でも、中枢神経系において最も蔓延し、悪性度が高く、悪性脳腫瘍の代表的なものである。
また、その致死率も非常に高く、発症してから９〜１２ヶ月で死に至る。各種治療法が進歩した今日でも、１９８６年から１９９０年の５年生存率（８．０％）は、２０年前の１９６９年から１９７５年の５年生存率（１１．９％）と比較しても、殆ど変化がなく（神経進歩４３（３），３３８−３５０，１９９９）、有効な治療法の確立が切望されている。
神経膠芽腫の癌細胞は、脳腫瘍の中でも最も未分化型で、遊走性・増殖性が高く、高い浸潤性を有し、予後が極めて悪い。
神経膠芽腫は、未分化星細胞又は前駆細胞からの悪性化の遺伝子的な機序の違いにより・原発性神経膠芽腫（Ｐｒｉｍａｒｙ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｄｅ ｎｏｖｏ）、及び続発性神経膠芽腫（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）に分類される。続発性神経膠芽腫は、４５歳以下の若年層に発症し、星細胞腫から平均４−５年のうちに未分化星細胞腫を経て発症する。一方、原発性神経膠芽腫は、平均５５歳の高年齢層に多く発症し、通常、何ら臨床的・病理学的に異常の見られない状態から３ヶ月以内で発症する劇症型の神経膠芽腫（ｄｅ ｎｏｖｏ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａとも言われる。）である（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ．２９−３９（ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ，２０００））。
神経膠芽腫は有髄神経に沿って遊走し、中枢神経中に広範に拡大することから、外科的処置では十分な治療効果は得られない（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）３４，９１−９４，１９９４，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｒ．（Ｔｏｋｙｏ）３３ ４２５−４２８，１９９３，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ１７，１８６−１８８，１９９７）。また、日本において、神経膠芽腫の適応症を有する薬剤は、ラニムスチンや、インターフェロン等限られたものであり、その有効性は不十分である。
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）型グルタミン酸受容体は、イオン型グルタミン酸受容体の１つであり、中枢神経で、殆ど全ての興奮性シナプスの早い神経伝達を司っている（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，５８１−６１８，１９９８）。ＡＭＰＡ受容体は神経細胞と同様に多くのグリア細胞にも発現している（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１，２５２−２５８，２０００）。ＡＭＰＡ受容体は、４つのサブユニットＧｌｕＲ１−４からなる。ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性はサブユニットの構成に依存する。即ち、ＧｌｕＲ２サブユニットを有する受容体は、Ｃａ２＋透過性が低く、ＧｌｕＲ２を持たない受容体は、Ｃａ２＋透過性が高い。ＧｌｕＲ２サブユニットが多いほど、Ｃａ２＋透過性は減少する（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５４，５８１−６１８，１９９８）。さらに，ＧｌｕＲ２の独特の性質として、通常アルギニン（Ｒ）である２番目の疎水部分（Ｍ２）の１アミノ酸残基がグルタミン（Ｑ）に置き換えられた場合、置換ＧｌｕＲ２（Ｑ）によって構成されるホモマー受容体は、高Ｃａ２＋透過性を示す（Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，３５９−３６５，１９９３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７，３１−１０８，１９９４）ことがあげられる。すなわち、ＧｌｕＲ２サブユニットが多くてもそのサブユニットがＧｌｕＲ（Ｑ）型であれば高Ｃａ２＋透過性を示すが、ＧｌｕＲ２（Ｒ）型であればＣａ２＋透過性を示さない。
グリオーマ細胞とグルタミン酸に関しては、Ｃ６−ｇｌｉｏｍａにはＧｌｕＲ２遺伝子の発現が低いこと（Ｊ．Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．４６，１６４−１７８，１９９６）や，６６％のｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ培養細胞がグルタミン酸受容体アゴニストに反応し脱分極する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０，２１５３−２１６２，１９９８）ことが報告されている。
イオン型グルタミン酸受容体ファミリーの拮抗剤によるグリオーマ等の抑制作用についての報告は、以下のものがある。
１）特許文献１には、癌治療のためのＡＭＰＡ受容体複合体とグルタミン酸の相互作用を阻害する方法に関する発明が開示され、脳腫瘍の具体例として、胎児性腫瘍に分類される髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、グリオーマの一種である脳星細胞腫（ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）が挙げられ、脳星細胞腫に対するＡＭＰＡ受容体拮抗剤ＧＹＫＩ５２４４６のｉｎ ｖｉｔｒｏの効果が示されている。
しかしながら、上記文献には、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤を、悪性度が高く、放射線治療や化学療法に抵抗性を有する神経膠芽腫の治療に用いることについては、開示も示唆もない。
２）上記発明者による非特許文献１には、ＮＭＤＡやＡＭＰＡ受容体の拮抗剤は、末梢由来の癌細胞には感受性が高いが、神経やグリア細胞由来の癌細胞には感受性が低い旨の記載がある。更に、これらの拮抗剤は末梢癌の治療剤として有用であるとの記載がある。従って、神経膠芽腫よりも悪性度が低い癌細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの効果からでは、本発明の神経膠芽腫に対する効果は予測できない。
３）非特許文献２には、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるＭＫ−８０１及びｍｅｍａｎｔｉｎが、ラットのＣ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａ移植モデルに対し、増殖抑制効果を示したことが報告されている。
しかしながら、動物モデルを用いた従来のグリオーマ研究は、実際の腫瘍の播種を再現していないとの批判がある（非特許文献３）。
４）また、上記非特許文献１の批評文である非特許文献４には、グリア細胞腫の複合的な治療方法の１つとして、ＡＭＰＡ受容体とＮＭＤＡ受容体の阻害の可能性を示唆している。しかしながら、著者らは、非特許文献１で用いているＣ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａを用いた動物モデルが、ヒトの癌を反映するのかについても、疑問視している。
以上のことから、これらの先行技術にはＡＭＰＡ受容体拮抗剤が、グリオーマの中で最も悪性なヒトの神経膠芽腫に対し治療剤になりうるとの具体的な記載はなく、Ｃ６及びＲＧ２ｇｌｉｏｍａによる効果は、ヒトの神経膠芽腫の治療効果を予測できるものでもない。
従って、本発明は、これらの先行技術には記載が無く、容易に導き出せるものではない。
【特許文献１】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／２４３９５
【非特許文献１】
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ９８（１１），６３７２−６３７７，２００１
【非特許文献２】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（９），１０１０−１０１５，２００１
【非特許文献３】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６（４），３６９−３７０，２０００
【非特許文献４】
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ７（９），９９４−９９５，２００１
発明の開示
本発明の目的は新規な作用機序を有する神経膠芽腫治療剤を提供することである。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、神経膠芽腫細胞、特に、ヒトの原発性神経膠芽腫細胞には、ＧｌｕＲ１及び／又はＧｌｕＲ４サブユニットが広範に発現し、Ｃａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体として機能していることを見いだした。即ち、アデノウィルスベクター仲介によるＧｌｕＲ２（Ｒ）遺伝子の導入によって、生体内のＣａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体が、Ｃａ２＋不透過性ＡＭＰＡ受容体に転換したことが、遊走性を抑制し、神経膠芽腫細胞のアポトーシスを誘発したことを確認した。即ち、ＧｌｕＲ２（Ｒ）サブユニットの存在によるＣａ２＋透過性の阻害が神経膠芽腫細胞の細胞死を誘発する。また、逆に、Ｃａ２＋透過性ＡＭＰＡ受容体の過剰な発現が癌細胞の形態変化と増殖亢進だけでなく、遊走性をも促進したことを見いだした。
また、本発明者は、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴をよく反映する動物モデルを構築し、本発明の効果の確認に用いた。本発明者が樹立したヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａの細胞株ＣＧＮＨ−８９を移植した動物モデルは、脳実質内、脳軟膜下に激しく浸潤し、髄膜播種を生じ、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴を反映するものである。
従って、神経膠芽腫細胞のＡＭＰＡ受容体がＧｌｕＲ１及び／又はＧｌｕＲ４サブユニットで構成されＧｌｕＲ２を発現していないことから、該ＡＭＰＡ受容体の高いＣａ２＋透過性が、神経膠芽腫細胞の高い増殖性、遊走性に関与するとの知見に基づき、実際に、ＡＭＰＡ受容体の阻害活性を有する化合物が、ヒト神経膠芽腫を反映する動物モデルでの増殖抑制効果を有することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分とする神経膠芽腫治療剤に関する。
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である神経膠芽腫治療剤に関する。
また、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である神経膠芽腫治療剤に関する。
更にまた、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩である神経膠芽腫治療剤に関する。
また、本発明は、治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を有効成分とし、製薬学的に許容される担体を含む神経膠芽腫治療剤用医薬組成物；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記医薬組成物；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記医薬組成物；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩を投与することからなる上記医薬組成物；に関する。
更に本発明は、治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を含有する神経膠芽腫治療用医薬の製造のための使用；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記の使用；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記の使用；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩若しくは水和物である上記の使用；に関する。
更にまた、本発明は、患者に治療有効量のＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物を投与することからなる神経膠芽腫治療のための方法；
好ましくは、ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物である上記の方法；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン又はその塩である上記の方法；
ＡＭＰＡ受容体阻害活性を有する化合物が、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩である上記の方法；に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明について更に説明すると，次の通りである。
神経膠芽腫とは、原発性神経膠芽腫及び続発性神経膠芽腫を意味し、好ましくは、原発性神経膠芽腫である。
神経膠芽腫治療剤とは、神経膠芽腫の増殖抑制効果、生存期間の延長、或いは生存率の上昇効果を意味する。
増殖抑制効果とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したとき、その神経膠芽腫の体積が、該化合物を投与しない場合に比較して減少或いは増殖しない効果を意味する。
生存期間の延長とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したとき、該疾患に適用される各種治療の処置或いは無処置の平均生存期間よりも生存期間が延長する効果を意味する。好ましくは、前記生存期間が有意に延長する効果である。
生存率の上昇とは、本発明に用いる化合物を神経膠芽腫を発症する動物、好ましくはヒトの神経膠芽腫患者に投与したときの、１ヶ月乃至１２ヶ月間、１年乃至５年間、或いは５年以上の生存率が、該疾患に適用される各種治療の処置或いは無処置の生存率より上昇する効果を意味する。好ましくは前記生存率が有意に上昇する効果である。
本発明に従い使用することのできる化合物は、グルタミン酸レセプターのＡＭＰＡ受容体を阻害する化合物である。
ＡＭＰＡ受容体の阻害活性を有する化合物とは、ＡＭＰＡ受容体のリガンド結合部位に競合的或いは、非競合的に結合し、ＡＭＰＡ受容体とグルタミン酸との結合を阻害する作用を有する化合物、或いはＡＭＰＡ受容体の結合部位に直接結合しないが、ＡＭＰＡ受容体のアロステリック調節部位に結合し、グルタミン酸による神経伝達を遮断する作用を有する化合物が含まれる。
好ましくは、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ（Ｆ）−キノキサリン（ＮＢＱＸ）、及びＷＯ９６／１００２３に開示されたＡＭＰＡ受容体拮抗剤である［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ゾナンパネル）又はその塩、又は２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン（以下、化合物Ｂとする。）又はその塩である。
［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸は酸又は塩基と塩を形成する。好ましくは、製薬学的に許容される塩である。
酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メンタスルホン酸，エンタスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに，水和物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
好ましくは、［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸・一水和物（化合物Ａ）である。
２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン（化合物Ｂ）は、酸と塩を形成することができる。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩を挙げることができる。好ましくは、フリー体である。
さらに、化合物Ｂ又はその塩は、水和物、エタノール和物等の各種溶媒和物として、あるいはそれらの結晶多形の物質として単離される場合もあり、化合物Ｂにはそれら各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も包含される。
上記化合物の他、本発明に含まれるのＡＭＰＡ受容体拮抗剤としては、例えば、以下の表に示す化合物も含まれる。
本発明の治療剤は、更に他の薬剤との併用が可能である。たとえば、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は単独で、あるいは他の抗腫瘍剤または他の増殖阻害剤もしくは他の薬剤または栄養剤とともに投与できる。
現在までに多数の抗腫瘍剤が市販或いは開発中にあり、これらは併用薬物として神経膠芽腫の処置に選択することができる。このような抗腫瘍剤は抗生物質型薬剤、アルキル化剤、抗代謝剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤等がある。
具体的には、インターフェロンベータ（免疫強化薬インターフェロン）、塩酸ニムスチン（アルキル化薬）、ラニムスチン（アルキル化薬）、エトポシド（アルカロイド）、カルボプラスチン、シスプラチン（白金製剤）、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ；アルキル化剤）等が挙げられる。
本発明に用いる化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。
投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
投与量は症状，投与対象の年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１日当り１００〜２０００ｍｇ，好ましくは１日当り９００ｍｇ程度である。成人１日当り１００〜２０００ｍｇを，１回で，あるいは２〜４回に分けて投与してもよい。静脈内投与や、持続的静脈内投与の場合には、一日当たり１時間から２４時間で投与しても良い。
上記に示すとおり、投与量は種々の状態によって決められる。有効である場合は、上記の範囲よりも少ない投与量を用いることができる。
本発明に用いられる化合物は、主に非経口投与、具体的には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、髄腔内投与、硬膜外、関節内、及び局所投与、あるいは可能で有れば経口投与等、種々の投与形態で投与可能である。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，メグルミン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【実施例】
次に，実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明の治療効果は、以下の実験方法により確認された。
実験例１
ｉｎ ｖｉｔｒｏ神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用
本実験にはヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞（ＣＧＮＨ−８９ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を使用し、これらをランダムにグルタミン酸非含有培地（対照）群，グルタミン酸非含有培地にグルタミン酸１００μＭを添加した群およびグルタミン酸非含有培地にグルタミン酸１００μＭ＋ＮＢＱＸ２０μＭを添加した群の３グループに群分けし、４８時間培養した。ＣＧＮＨ−８９ｃｅｌｌは１０％透析血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）を含有するＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）中で培養した。
ＣＧＮＨ−８９ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ
ＣＧＮＨ−８９ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅは、５６歳女性の右前頭側頭葉腫瘍より摘出し、ＮｉｃｏｌａｓらのＥｘｐｌａｎｔ法（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６，６０−６３，１９７７）に従って樹立した。該ｃｅｌｌ ｌｉｎｅはグリア細胞繊維性酸性蛋白（ＧＦＡＰ）、ｖｉｍｅｎｔｉｎ、Ａ２Ｂ５、Ｏ４及びミエリン基礎蛋白に活性を示す（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５７６５３−６６３，１９９８）。また、ＡＭＰＡ受容体のサブユニットＧｌｕＲ１，ＧｌｕＲ２，ＧｌｕＲ２／３，ＧｌｕＲ４抗体、及びＲＴ−ＰＣＴによるＧｌｕＲ１−４ ｍＲＮＡの解析の結果、該細胞株はＧｌｕＲ１及びＧｌｕＲ４を発現し、ＧｌｕＲ２及びＧｌｕＲ３は発現していないという原発性神経膠芽腫細胞と同様の特徴を呈する。
なお、本ｃｅｌｌ ｌｉｎｅは発明者において所有するものであり、入手については発明者に依頼することができる。
抗腫瘍作用の評価は、培養後４８時間に、ＴＵＮＥＬ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＴｄＴ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄＵＴＰ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）法にてアポトーシススコアを算定した。また、Ｋｉ６７抗体を用いることによりヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞の増殖能を評価した。
結果は平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ法を用いて統計解析を行った。ｐ＜０．０５を有意水準とした。
試験結果
グルタミン酸非含有群では、４８時間の培養期間中、１８％のヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ細胞にアポトーシスが誘導された。また、細胞増殖はほとんど観察されなかった。これに対して、グルタミン酸１００μＭを培地中に添加すると、アポトーシスは３％まで減少し、細胞増殖能は１８．５％増加した。一方、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬のＮＢＱＸはグルタミン酸誘発アポトーシス抑制作用を阻害し、アポトーシスを誘導した。また、ＮＢＱＸはグルタミン酸誘発細胞増殖能を抑制した（表１）。
【表１】
ＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＮＢＱＸの抗腫瘍作用
Ｋｉ−６７染色指数：顕微鏡視野におけるＫｉ−６７陽性細胞の数を同視野におけるＰＩ（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｎｅ）陽性核の総数で除した割合を示す。
＊Ｐ＜０．０３，＊＊Ｐ＜０．００１
この結果から、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、グルタミン酸による神経膠芽腫細胞のアポトーシス抑制を阻害し，グルタミン酸誘発細胞増殖を抑制する作用を有することが確認された。
実験例２
ｉｎ ｖｉｖｏ神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用
本実験にはヌードマウス（５−６ ｗｅｅｋｓ ｏｌｄ）を使用し、実験例１で用いたＣＧＮＨ−８９を皮下に１０７個移植した。移植翌日にマウスをランダムに化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇ投与群（ｎ＝１２）およびＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）投与群（ｎ＝１２）の２グループに群分けした。薬物は移植翌日より１４日間反復腹腔内投与し、投与終了後８日間まで経過観察した。腫瘍サイズはノギスにより隔日に測定し、（ｌｅｎｇｔｈ×ｗｉｄｔｈ２）×１／２という計算式により体積を算出した。
結果は平均値±標準誤差で示し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ法を用いて統計解析を行った。ｐ＜０．０５を有意水準とした。
試験結果
ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の化合物Ａは投与開始後１１および１３日、投与終了後２，４，６および８日で有意な増殖抑制作用を示した（図１）。
この結果から、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいても、ヒトの神経膠芽腫の病理学的特徴を有する神経膠芽腫細胞の増殖に対して優れた抑制作用を有することが確認された。
実験例３
同所移植モデルにおける神経膠芽腫（ヒトｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）抑制作用ＣＧＮＨ−８９をマウスあるいはラットの脳実質に移植する同所移植モデルを用いて、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の抗腫瘍作用を測定する。化合物Ａの投与用量は５０ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇとし、腫瘍移植翌日に連日１４日腹腔内投与し、２１日に標本作製し病理学的に解析する。
実施例（凍結乾燥製剤の製造）
メグルミン３３．３ｇを注射用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物Ａ１０ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４００ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明に用いられる化合物の凍結乾燥製剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物、好ましくはゾナンパネル又はその塩若しくは水和物、又はＮＢＱＸ等は、神経膠芽腫、特に悪性度の高い原発性神経膠芽腫に対する治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１ 図１はコントロール（ＰＢＳ）及び化合物Ａ１００ｍｇ／ｋｇを腫瘍移植翌日より１４日間反復腹腔内投与した際の、腫瘍体積を比較するグラフである。
Claims (5)
- ［７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸又はその塩若しくは水和物を有効成分とする神経膠芽腫治療剤。
- ２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ(F)−キノキサリン又はその塩を有効成分とする神経膠芽腫治療剤。
- ２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］−１，３−チアジン−４−オン又はその塩を有効成分とする神経膠芽腫治療剤。
- １−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又はその塩を有効成分とする神経膠芽腫治療剤。
- ７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８（Ｒ）−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン又はその塩を有効成分とする神経膠芽腫治療剤。
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