JP4176480B2 - 非侵襲性のヘマトクリット測定値の精度を改善するための方法および装置 - Google Patents

非侵襲性のヘマトクリット測定値の精度を改善するための方法および装置 Download PDF

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Description

（１．発明の分野）
本発明は、非侵襲性の医学的診断およびモニタリングのための、皮膚における生化学的化合物の分光光度測定のためのシステムおよび方法に関する。詳細には、本発明は、複数の波長の光学プレチスモグラフィーによる、血液中のヘマトクリット値またはヘモグロビンの絶対濃度の決定に関する。
（２．関連分野の説明）
血液中のヘモグロビンの総濃度（ＨｂＴ）またはヘマトクリット値（Ｈｃｔ）は、全血液における赤血球のフラクションまたはパーセンテージとして定義され、医師が、患者の健康を評価するために使用する主要な変数である。ヘマトクリットは、赤血球によって占められる総血液容量のフラクションであり、そしてヘモグロビンは、赤血球の主要な活性成分である。赤血球容量の約３４％が、ヘモグロビンで占められる。１０ｇ／ｄｌ未満のＨｂＴまたは０．３０未満のＨｂＴの値は、身体の正常な機能を損ない得る貧血状態を示す。ヘモグロビン量が、脳および生命の維持に必要な他の器官への酸素の供給が不十分である場合、重度の貧血は、死に導き得る。腎疾患を有する患者、妊娠した女性、および発展途上国の幼い子供達は、特に、慢性貧血に陥りやすい。血液の喪失、感染、または自己免疫障害から生じる急性貧血は、命を脅かし得、そして厳密なモニタリングを必要とする。
臨床医学でＨｃｔを測定するために使用される従来の手段は、皮膚を刺し、静脈または毛細管から小さな寸法のチューブに血液を引き入れ、そして血液の遠心分離後に残る固形（充填赤血球（ｐａｃｋｅｄ ｃｅｌｌ））フラクションを測定することである。標準方法に従ったＨｂＴの測定はまた、血液サンプルを抜くことを必要とし、次いでこの血液サンプルは、赤血球を溶解し、そして液状ヘモグロビンを放出する、化学的プロセスまたは機械的プロセスに供される。ヘモグロビンをキュベットに移した後、直接分光光度法によってか、または化学試薬添加後の比色定量のいずれかによって、その濃度が測定される。
取り扱いやすい、これらのサンプリング工程およびプロセシング工程を実施するための多くの方法が開発されてきたが、医師が、血液サンプリングを除いた、信頼性があり確かなＨｃｔまたはＨｂＴを測定することができる装置は未だない。
多くの研究者および発明者は、ヘマトクリット値または総ヘモグロビン濃度の測定のための完全に非侵襲性の方法の有用性を認識している。Ｓｃｈｍｉｔｔら、（Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ，１９９２，Ｖｏｌ．１６４１，ｐｐ．１５０−１６１）は、無傷の皮膚内の血液のヘマトクリットの非侵襲性測定値のために、脈拍酸素測定の原理を適用した。この方法は、酸化ヘモグロビン（ＨｂＯ２）のモル吸光係数および脱酸素化（ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ）ヘモグロビン（Ｈｂ）のモル吸光係数がほとんど同じである２つのスペクトルバンド内で、血液が灌流する組織を通って照射された光の拍動成分（ａｃ）および非拍動成分（ｄｃ）の割合の測定値に基づく。１つの波長バンド（λは８００ｎｍ以上で１０００ｎｍ以下）において、ヘモグロビンの吸収は、血液中での光の減衰に対して優性に貢献し；他のバンド（λは１２００ｎｍ以上で１５５０ｎｍ以下）においては、水の吸収が、優性である。従って、水の吸収は、ヘモグロビンを含まない、血液のプラズマ（非細胞性）フラクションの測定として役立つ。類似の方法に基づくヘマトクリットをモニターするシステムは、Ｓｔｅｕｅｒら（米国特許第５，４９９，６２７号）によって開示されている。この開示において、測定値の精度に対する脈管外の間質液の光学的性質の影響が認識され、そして第３の波長の追加が、この影響を減少させるために提案された。精度を改善するためにより多くの波長を加える概念はさらに、Ｋｕｅｎｓｔｅｒ（米国特許第５，３７７，６７４号）およびＡｏｙａｇｉら（米国特許第５，７２０，２８４号）によって拡大適用されている。Ｓｔｅｕｅｒら（米国特許第５，４９９，６２７号）はまた、水吸収バンド（その幅は、主として、ヘモグロビン吸収バンドよりも４〜１０倍小さい）において、信頼性のある体積変動記録用脈拍を得ることの困難さを認識した。この問題を緩和するために、Ｓｔｅｕｅｒら（米国特許第５，４９９，６２７号）は、ヘマトクリット測定位置での組織の機械的圧迫によって人工的な脈拍を誘導するための方法を提案した。
これらの先の進歩にもかかわらず、血液中のヘモグロビンの絶対濃度を、正確かつ信頼できるように測定することは、実務において難しいままである。この困難性は、主に、２つの制限から生じる。
この第１の制限は、従来技術のデバイスに使用されている有用な数学的アルゴリズムが、組織は本質的に圧縮不可能であるので、血管が膨張した場合にこの血管は脈管外組織に代わるという事実を考慮していないことである。組織の非圧縮性に起因して、動脈拍動中に観察される、組織を通る光の拡散透過における変化は、血液および周囲のゲル状組織マトリクスの光学特性の間の差異に依存する。従って、血液中でのヘモグロビン濃度の絶対値の正確な測定を達成するために、皮膚内の血管を囲む組織の光学特性もまた明らかにせねばならない。ａｃ／ｄｃ比単独の測定は、測定が実施される波長の数に関係なく、異なる被験体の皮膚の散乱特性および吸収特性における変化について、完全に補正することができない。この問題は、通常の脈拍酸素測定においては重要ではない。なぜなら、血液中での光の減衰は、ａｃ／ｄｃ比が測定される波長（代表的に、６６０ｎｍおよび９１０ｎｍ）で、周囲組織における減衰を大きく上回るからである。しかし、光学的プレチスモグラフィー（血液中の水分の光吸収に起因した拍動の測定に依存する）によるＨｂＴの測定においても同様であるというのは、事実に反する。血液中の水の容量フラクションは、脈管外組織マトリクスの水の体積フラクションに近いので、血液と周囲組織の吸収率間の差異は、水の吸収バンドの範囲内で小さい。さらに、血液と周囲組織の散乱特性間の差異は、それらの相対的な含水率（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｗａｔｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ）とともに変動する。従って、ヘマトクリットまたはヘモグロビンを非侵襲的に測定するために使用される従来技術のデバイスおよび方法の１つの制限は、組織水分の不正確な測定である。
第２の制限は、心臓の収縮によって誘導される、血液容量における小さな拍動変化の測定における従来技術の方法の信頼性である。血液および脈管外組織の含水率が同様に近い場合、１２５０ｎｍより大きな波長で測定される強度の拍動成分（ａｃ）は、通常、平均（ｄｃ）強度の１パーセント未満である。さらに、最先端の回路網およびシグナル処理技術を使用して、このような小さな拍動の振幅を正確に測定することは困難である。Ｓｔｅｕｅｒらによって提案されるように（米国特許第５，４９９，６２７号）、組織の機械的圧迫は、より大きな血液容量変化を誘導することによってこの問題を緩和するが、これはまた、この技術に基づく手段の校正を複雑にし得るバルク組織の散乱係数に、大きな変化を持ち込む。なぜなら、圧迫は、ヘマトクリット測定がなされるのと同じ位置に生じるからである。
従って、非侵襲性手段による、より信頼性がありかつ正確なヘマトクリット測定値の必要性が存在する。
（発明の要旨）
本発明の実施形態の目的は、非侵襲性手段による、より信頼性がありかつ正確なヘマトクリット（Ｈｃｔ）の測定値を提供することである。組織位置を通って透過される複数の波長の光、または組織位置から反射された光の強度における変化が、閉塞デバイスを組織位置から近位に配置して、組織位置からの静脈血の流れを閉鎖する前および後に迅速に記録される。静脈の回帰（ｒｅｔｕｒｎ）が停止し、そして入ってきた動脈血が血管を広げるため、近赤外波長の特定のバンド内で測定される光強度は、組織位置でのヘモグロビン容量に応じて減少する；これらの強度は、吸水度が血液中および置換された組織容量中の水分フラクション間の差異に対応する、別個の波長バンド内で測定される。時間変化による強度に適用される数学的アルゴリズムは、血液中のヘモグロビンの絶対濃度の定量的な予測を生じる。Ｈｃｔ測定値に対する、脈管外組織での未知の水のフラクションの効果を補正するために、組織水フラクションは、閉塞サイクルが、選択された波長での、組織の拡散した透過スペクトルまたは反射スペクトルを測定することによって開始される前に、決定される。
本発明の実施形態の重要な特性は、異なる個体の皮膚の水フラクションにおける自然の変化について補正する手段を組み込んでいることである。このようなバリエーションは、近赤外領域のスペクトルでの皮膚の散乱係数および吸収係数の両方に影響し、そして脈管外組織の光学係数が定量であるという仮定から誘導されるヘマトクリットの推定値における誤差の主要な原因である。
本発明の実施形態の同様に重要な特性は、静脈閉塞によって誘導される血液容量の比較的大きな変化が、血液および脈管外組織の光学的性質の間の小さな差異の測定を容易にすることである。従って、動脈血拍動に依存する方法と比較して、よりよい精度が得られ得る。しかし、本発明が基礎とする数学的アルゴリズムは、自然の動脈拍動または皮膚の圧迫によって誘導される強度変化にも同様によく適用されることが、理解されるべきである。
本発明の実施形態の本質および利点の完全な理解のために、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明に対して、参照がなされる。
（特定の実施形態の説明）
本発明の基礎を成す原理を理解するために、図１に示されるように、皮膚１０４に埋め込まれた小血管１０２を最初に考慮する。この皮膚上にて、光１０６は表面１０８に衝突する。入射光子のフラクションは、検出器によって捕捉される前に、血液を通って散乱する。血管１０２がその容量を膨張した場合、この血管内の血液によって吸収または散乱される光子の確率は高くなる。検出器に届く光によって測定された（ｐｒｏｂｅ）容量（有効なサンプル容量）内で生じる光の吸収は、Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ法の改変形態によってほぼ記載され得、この法則は、血液容量の増加（ΔＶ）による血管の膨張の前および後の、拡散反射強度または透過強度Ｉを定量する：
。
ここで、
は、供給源と検出器との間の光路の有効な長さであり、ＶＴは、サンプル容量であり、そしてＶｔおよびＶｂはそれぞれ、脈管外組織およびＶＴ内の血液の容量である。変数μａ ｂおよびμａ ｔは、それぞれ、血液および脈管外組織の光学的な減衰係数を表わす。式（２）の右辺の大括弧内の第二項は、同じ容量の血液による、組織の本来の容量の置換を考慮しており、これは、膨張前と膨張後での対数変換したスペクトル間の差異（この差次的スペクトルは、この開示の残りの箇所（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）において「血液パルススペクトル」といわれる）が、血液と脈管外組織の光学的な減衰係数の間の差異に依存し、μａ ｂのみには依存しないという観測を導く：
。
ヘモグロビン、水、およびプラスマタンパク質は、血液中の近赤外光の吸収に主に寄与する。図２は、８００ｎｍと１８００ｎｍとの間の波長のバンドにおける、水２０２、球状タンパク質２０４、ならびにヘモグロビンの酸素化形態２０６および脱酸素化形態２０８（ＨｂＯ２およびＨｂ)の吸収スペクトルを示す。血漿タンパク質による吸収が水およびヘモグロビンによる吸収と比較して無視できる波長を選択することが、可能である。このような波長について、血液の吸収係数は、以下：
とほぼ等しく、ここで、Ｈは、ヘマトクリット値であり、μａ ｗは、水の吸収係数であり、そしてμａ Ｈｂは、ヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり：ｆｐｐは、血漿タンパク質フラクションであり、係数０．３４は、ヘモグロビンによって占められる赤血球容量のフラクションである（一定であると仮定する）。タンパク質および脂質による吸収が無視できる波長において、細胞外組織の吸収係数（これは、ヘモグロビンを含有しない）は、μａ ｔ＝ｆＷμａ Ｗとして近似され得、ここでｆＷは、組織内の水のフラクションである。式（３）中のμａ ｔおよびμａ ｂについての、これらの式の代替は、以下によって与えられる：
。
ここで、波長λ１およびλ２の組み合わせが、λ１においては、
であり、λ２においては、
であるように選択されると仮定する。この関係に従う波長を選択することによって、第一の波長における吸収は、主にヘモグロビンに起因し、そして第二の波長における吸収は、主に水に起因する。波長λ１＝８０５ｎｍおよびλ２＝１３１０ｎｍが、このような組み合わせである。次いで、これら２つの波長において評価される血液パルススペクトルの等級比は、近似的に、以下：
であり、ここで、再整理した後、この式は、以下：
のように書くことができる。
この式（６）は、まだ完全ではない。なぜなら、血液と周囲組織の散乱係数の間の差異（Δμｓ（λ））、ヘマトクリット値に依存する変数および以下に従う組織水フラクションを考慮していないからである：
。
ここで、μｓ ｂおよびμｓ ｔは、それぞれ、血液および脈管外組織の散乱係数であり、そしてμｓ０ ｔは、ｆＷ＝０．５におけるμｓ ｔの大きさである。定数σｓ ｒｂｃおよびνｉは、それぞれ、散乱の断面積および単一の赤血球の容量を表わす。式（７）中のμｓ ｂおよびＨに関する特定の形態の関数が、実験（ＳｔｅｉｎｋｅおよびＳｈｅｐｈｅｒｄ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，１９８８，第２７巻，ｐｐ．４０２７−４０３３を参照のこと）によって見出されており、そしてｆＷに対するμｓ ｔの放物関係は、組織内での散乱密度に対する関係から生じる（ＳｃｈｍｉｔｔおよびＫｕｍａｒ，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ，１９９８，第３７巻，ｐｐ．２７８８−２７９７を参照のこと）。
ここで、Ｈと強度差の実測比（Ｒ）を関係付ける完全な式は、以下：
のように書くことができ、Δμｓは、式（７）によって定義される。この式は、ヘマトクリット値の逆数が、Ｒと直線的に比例するが、この関係のオフセットおよび傾きが、ｆＷ（皮膚内の血管を取り囲む脈管外組織における水の容量フラクション）およびｆＰＰ（血液の血漿タンパク質フラクション）に依存することを示している。この残りの項は、血液または脈管外組織の固有の特性を表わす定数である。極度の栄養失調の場合および他の特定の病理学的状態の場合を除いて、ｆＰＰは、身体内のフィードバック機構によって、狭いバンド内（０．０６〜０．０８）内で制御される。従って、これはまた、ほとんどの状況において、定数として処理され得る。これに対して、ｆＷは、個体間でかなり変化する。高齢患者または肥満患者の皮膚内の水フラクションは、０．５程度の低さであり得；若年成人の皮膚においては、バルク水フラクションは、代表的には、０．６５と０．７５との間であるが、局所の水フラクションは、よく血管新生化された領域において１．０に接近し得る。このような変動にもかかわらず、ｆＷに依存する式（８）の項は、無視することができない。
図３のプロットは、皮膚における光の伝播の数値的シミュレーションの結果である。この結果は、ヘモグロビンの測定値の予測される誤差が、脈管外組織内の水のフラクションの変動によって生じることを示している（シミュレーション方法の記載については、Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ，１９９６，第２６７８巻，ｐｐ．４４２−４５３を参照のこと）。このシミュレーションは、当業者が健康な成人を観察して予測し得る、血液容量、酸素飽和度、および皮膚の密度における通常の変動を考慮している。比較のために、図４は、脈管外組織における水フラクションがゼロに固定された場合（血管膨張の間の組織置換がないという仮定と同じ場合）を除いた、同じ条件下での予測される誤差を示す。図４における予測値と比較して、図３におけるヘマトクリット値の予測値の比較的大きい誤差は、組織水の変動に対する感受性が、二波長放射測定方法の精度を低下させることを示している。
２つ以上の波長にて比率測定を行うことによって、脈管外組織の光学特性の変化から生じる誤差を減少させることができるが、それらを排除することはできない。図５は、Ｓｔｅｕｅｒら（米国特許第５，４９９，６２７号）によって示唆されるアルゴリズムの後にモデル化された三波長放射測定アルゴリズムの性能を評価する：
。
この状況において使用される灌流定数ｋ’、ｋ”およびｋ'''は、実際のヘマトクリット値と予測されるヘマトクリット値との間で最適を与えるように選択された。いくつか改善されたが、図５におけるヘマトクリット測定値の予測される誤差は、ゼロでない固定されたｆＷの場合（図３）に得られる誤差と比較して、依然として大きい。図５から理解され得るように、さらなる波長における血液パルススペクトルの測定率は、脈管外組織の光学特性に対するスペクトルの大きさの固有の関係を克服していない。
前述の分析から、身体部位での血液パルススペクトルの測定（この身体部位において、ｆＷは小さくかつ定数である）は、その測定の精度を改善することが理解され得る。耳垂（ここで、血管の多くは、脂肪組織内に埋め込まれる）は、この条件を満たすのに最も近い。しかし、多くの適用において、耳垂は、不便な測定部位であり、かつその脂肪含有量が、個体間で変化する。
組織水変動によって生じる誤差を減少させるためのより粗野なアプローチは、ｆＷを測定し、そして予測式（８）にこの測定値を使用することである。本発明の好ましい実施形態において、組織水フラクションは、血液パルススペクトルを測定するために使用される近赤外波長（８００〜１８００ｎｍ）の同じバンド内の１セットの波長において測定される拡散光強度から誘導される。強度比は、皮膚が静止状態（血液容量の膨張前）のときに記録され、次いで対数変換され、以下：
に従って組み合わされる。
波長λ３〜λ６および定数ｋ１〜ｋ３の特定の組み合わせについて、この一般式は、吸収水組織フラクションｆＷの正確な測定を可能にする。定数の値は、数学的モデルからかまたは経験的較正によって決定され得る。数値的シミュレーションの結果により、式（１０）から誘導されるｆＷ値（λ３＝８５０ｎｍ、λ４＝１３７０ｎｍ、λ５＝１２５０ｎｍ、λ６＝１１４０ｎｍについて）は、血液容量および散乱変動の生理学的範囲にわたって±１％内の精度である。波長のこの特定の選択の、１つの重要な特性は、最も長い波長と最も短い波長（λ３＝８５０ｎｍ、λ４＝１３７０ｎｍ）にて測定される強度が、式（５）の波長λ１およびλ２における割合Ｒの算出においても使用され得ることである。すなわち、λ１＝λ４＝１３７０ｎｍであり、λ２＝λ３＝８５０ｎｍについて、６つの波長ではなく４つの波長における測定値が、ヘマトクリット値を決定するのに必要とされる。測定波長の数を減少させることは、光源として別個の光発光ダイオードを用いる携帯型デバイスの製造コストを低くする。ＲおよびｆＷを測定するために使用される波長を重ね合わせる別の利点は、サンプル容量の幾何学を決定する光路の長さにおける差異が最小にされるということである。しかし、式（１０）は、組織水フラクションを決定するための唯一可能なアルゴリズムというわけではない。他の方法およびアルゴリズム（譲渡人に譲渡された同時係属中の特許出願、表題：Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏｄｙ Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ａｔｔｏｒｎｒｙ Ｄｏｃｋｅｔ：ＴＴＣ−０９１０３−０１７２００ＵＳ（これは、その全体が本明細書中で参考として援用される）において、本明細書中で本発明者によって開示されたものを含む）もまた、組織水フラクションの正確な推定値を与える。
非侵襲性Ｈｃｔ測定のための開示された方法の基礎を成す重要な概念は、式（８）、（１０）、ならびに上記で参照した特許出願（Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏｄｙ Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ａｔｔｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ：ＴＴＣ−０９１０３−０１７２００ＵＳ）に開示される方法およびアルゴリズムにおいて具現化されるが、必要とされる強度が測定される装置の設計もまた、同様に重大な役割を果たす。詳細には、ＲおよびｆＷが誘導される光学シグナルの大きさは、電子ノイズおよび生理学的変数に関連したノイズ（これは、身体運動および局所の血流の空間的な不均一性を含む）との最小の干渉を確実にするのに十分な大きさであるべきである。
図６に示される装置は、非侵襲的にＨｃｔの正確な測定を容易にするいくつかの特徴を有する。ソレノイド操作クランプ６０２は、このクランプ６０２に連結された回転ソレノイド６１６を介して指６０４の周縁の周りに圧力を印加することによって、指６０４からの静脈回帰を閉塞する。この印加された圧力は、拡張期血圧の値よりまさに高いレベルに調節される。結果として、動脈血は、血管が最大荷重容量まで膨張した場合、流れが止まるまで妨げられずに、指先に流れ続ける。マイクロプロセッサ６０６は、閉塞サイクルのタイミング、データの獲得および処理を制御し、Ｈｃｔの値を決定する。閉塞サイクルの開始前に、マイクロプロセッサにより制御されるデータ獲得システムが、光検出器６０８によって生じる電気信号を記録し始める。この光検出器６０８は、圧縮可能なゴムパッド（図示せず）またはバネ装填ポスト（図示せず）に取り付けられ、この検出器は、閉塞期間の間、その膨張を制限することなく、指６０４の掌側面との接触を維持する。信号が、アナログ−デジタル（Ａ／Ｄ）変換器６１８によってデジタル化される前に、それらは、プリアンプ６１２によって増幅され、そして光発光ダイオード（ＬＥＤ）源６１０（これは、同じ基板（図示せず）上で一緒に接近して取り付けられる）から指を通って伝達される光の強度に対するそれらの均整を確実にするように規格化される。この信号は、ＬＥＤを順に作動させることによって多重化され、単一の光検出器による強度のほぼ同時の測定を可能にする。約５秒経過した後、クランプ６０２は、自動的に解放し、そして指６０４が取り外され得る。短時間後、Ｈｃｔは、ディスプレイパネル６１４上に、ＨｂＴ（ｇ／ｄｌ）の算出値とともに割合として表示される。１つの実施形態において、このディスプレイパネル６１４は、内蔵型液晶（ＬＣＤ）パネルである。
代替の実施形態において、光発光源および光発光光学機器は、ＬＥＤ以外の供給源（例えば、適切な波長にて照射を発するようになる、白熱光源または白色光源）を備え得る。
本発明の１つの実施形態において、閉塞を行うための小型ソレノイド６１６、光発光６１０および検出光学機器６０８、処理デバイス６０６、およびディスプレイ６１４は全て、握りデバイス６００内に備えられる。ソレノイドの操作により、測定サイクルが開始される。８００〜１０００ｎｍの間（ここでは、ヘモグロビンが優勢な吸収体である）のバンド内および１２５０〜１６００ｎｍの間（ここでは、水が優勢な吸収体である）のバンド内の特定の波長において測定された強度の対数の間の差異は、閉塞の直前および閉塞の直後に記録される。ヘマトクリット値を計算するために、これらの測定された差異は、波長の重複したバンド内で測定される組織の透過スペクトルまたは反射スペクトルの誘導体の重量合計から誘導される脈管外水フラクションの推定値と組み合わされる。代替の実施形態は、気圧操作クランプまたは液圧操作クランプのような代用の閉塞手段を使用する。さらなる代替の実施形態は、上記のような組織水フラクションを決定するために、他のアルゴリズムを使用する。
図７は、データ獲得のタイミングおよび測定サイクルの間の処理を示す。圧力変換器は、指の存在を感知し、そして閉塞デバイスを作動させ、これは次いで、データ獲得順序を開始する。この順序は、マイクロプロセッサが指の存在を検出した後に自動的に開始する。ソレノイドが起動される前に、ＬＥＤを作動させ、０．５〜１．０秒の間隔にわたる膨張前の拡散透過率の平均値：
を記録する。これらのｄｃ測定値は、Ｈｃｔを決定するための静脈膨張前の値および組織水の測定値の両方に使用される。透過率の記録は、ソレノイドが起動し、フィンガークランプが閉塞した後の急速なサンプリング速度にて、連続的に行われる。膨張後の透過率
は、
の大きさから決定される場合、血液容量の膨張が最大になる直前の０．５秒以下の間隔にわたって算出された平均値として記録される。指から静脈血の流れを停止してから数秒に過ぎない間隔内で、膨張後測定を行うことが重要である。なぜなら、上昇した静脈圧は、血液の不飽和化および毛細管を通る水分の損失を導き得、これは、ヘモグロビン測定値の精度に影響を及ぼし得る因子であるからである。静脈閉塞によって誘導される血液容量のフラクション変化は、代表的には、正常な動脈の脈動によって生じるのよりも大きいオーダーである。より長い平均時間から生じるノイズの減少と合わせたシグナルの増強は、静脈閉塞方法に、通常の血液脈動の測定値に基づく光学的体積変動記録法にわたる有意な利点を与える。静脈閉塞方法のさらなる利点は、血管の急激な膨張によって引き起こされる、時間とともに変化する強度の任意の非同期性ノイズ成分の検出および除去を容易にすることである。血管の膨張によって生じる衝撃波は、バルク組織の散乱係数を一時的に変化させ得、そして光学的アーチファクトを生じ得る。正常な動脈血脈動に関連した類似のアーチファクトは、除去するのが困難である。なぜなら、それらは、光学的容積脈波の上昇とほとんど同じ時間生じるからである。静脈閉塞の結果として生じる血液容量の変化は、そのような任意の衝撃波をおさえ、それによって潜在的な任意の光学的アーチファクトが最小になる。デバイスおよびマイクロプロセッサの設計は、Ｎｅｌｌｃｏｒ Ｐｕｒｉｔａｎ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第５，８５３，３６４号（ここでは、本発明の譲渡人による分割）（この開示の全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるような、生理学的パラメーターを測定する際のノイズへの影響を減少させるための、方法および装置と一体となっている。さらに、デバイスおよびマイクロプロセッサの設計はまた、Ｎｅｌｌｃｏｒ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄに譲渡された米国特許第５，３４８，００４号（ここでは、本明細書中の譲渡人の分割）（この開示の全体、本明細書中で参考として援用される）に記載されるような電気的プロセッサとも一体となっている。
図８および９は、指の対応する
スペクトルとともに、この印を付した指に対する血流の閉塞からわずかな時間後の関数として測定されたパルススペクトルＤ（λ）のセットの例を示す。選択された波長におけるこれらのスペクトルの大きさは、式（８）および式（１０）に従うＨｃｔを決定するために必要とされる情報および上記のような組織水を測定するために使用される他のアルゴリズムを含む。
デバイスのさらなる実施形態は、図１０に示される。図１０は、指先または先端部に適用するために設計された反射センサ１０００の手動バージョンを示す。この実施形態は、適切に形付けられたプローブを有する隣接領域に圧力を印加することによって、皮膚の任意のよく灌流している領域からの完全な静脈閉塞ではなく、部分的な閉塞に依存する。皮膚１００２が圧迫された場合、オクルダー１００６の端部に取り付けられた閉塞圧力変換器１００４は、この印加された圧力を感知し、データの獲得のタイミングを制御する。オクルダー１００６近位の皮膚１００２の領域において血液容量は増加する場合、小型ばね装填プローブ１０１２に取り付けられた光源１００８および光検出器１０１０は、閉塞サイクルの間の拡散反射強度の増加を記録する。この実施形態は、多集団の被験体における貧血について迅速にスクリーニングするのにより適している。
図１０に示される実施形態において、光が衝突し、そしてこの光は、センサの先端部に検出器および光源を取り付けることによって、直接的に皮膚から収集される。同様に、図６に示される自動化された実施形態において、光発光および光検出は、デバイスハウジング内に局所的に位置される。デバイスの自動化バージョンおよび手動化バージョンの代替の実施形態において、光発光および光検出は光ファイバーを介して、供給源を備えるリモートユニットと光検出器を往復するように指揮される。
スペクトル処理の当業者は、完全なスペクトル処理方法（例えば、部分性最小二乗分析および主成分灌流）もまた、ヘモグロビン推定値の精度を改善するために、測定されたスペクトルに適用され得ることを認識している。これらの技術を実施するさらなる実施形態は、白色光源および格子検出器を用いて、連続した波長範囲にわたる血液灌流組織から透過率および反射率を測定する。
装置の多数のバリエーションが、組織光学の当業者には明らかである。透過強度ではなく反射強度が、光検出器と同じ側の血液灌流組織上に光源を配置することによって、測定され得る。供給源と検出器との間の分離は、プロービングの深さおよび散乱のバリエーションに対する、測定された強度の感度に影響を及ぼす重要な変数である。光源と光検出器との間に２〜３ミリメートルの距離を有する反射様式でこの装置を操作することによって、有効な光路が、よく灌流している皮膚層に閉じ込められ得る。反射様式における操作は、付属物に近い身体の部分での測定を可能にするさらなる利点を有する。さらに、ＬＥＤ以外の光源または光発光光学機器（所望の波長にほぼ変化した狭帯域光源を含むが、これに限定されない）および関連する光検出光学機器は、組織位置の近位に配置されるプローブハウジング内に配置され得るか、またはリモートユニット内に位置付けられ得；そして、光ファイバーを介してプローブ位置に、光を伝達しそしてこの位置から光を受け取る。明確な変化および改変とともに、これらの等価物および代替物が、本明細書中の範囲内に包含されることが意図される。従って、前出の開示は、添付の特許請求の範囲に示される本発明の範囲の例示であることが意図され、限定することは意図されていない。
図１は、光が通って散乱する皮膚中の膨張血管の図である。 図２は、ヘマトクリットの経皮測定に対する主要な効果を有する化合物の近赤外吸収スペクトルのグラフである。 図３は、水フラクションｆｗにおける正常な変化を考慮した２波長定量方法の数学的シミュレーションによって得られた予測されるヘマトクリット値対実際のヘマトクリット値のグラフである。 図４は、水フラクションｆｗが０で固定される２波長定量方法の数学的シミュレーションによって得られた予測ヘモグロビン値対実際のヘモグロビン値のグラフである。 図５は、水フラクションｆｗにおける正常な変化が含まれる、既に開示された３波長定量方法の数学的シミュレーションによって得られた予測されるヘマトクリット値対実際のヘマトクリット値のグラフである。 図６は、血液中のヘマトクリット値および総ヘモグロビン濃度の非侵襲性の測定および表示のための握り装置のブロック図である。 図７は、静脈閉塞方法によるヘマトクリットの決定のために、光強度を測定するために使用されるデータ取得プロセスのタイミング図である。 図８は、健康な生体被験体の指から測定されたパルススペクトルのグラフである。 図９は、健康な生体被験体の指から測定されたｄｃスペクトルのグラフである。 図１０は、静脈閉塞方法をするヘマトクリットの迅速な測定のために、機械的に作動される反射率検出器の図である。

Claims (22)

  1. 光学分光光度法を用いてヘマトクリット値を測定するためのデバイスであって、該デバイスは、以下：
    モニターされている組織位置に近位に配置されるように構成される、プローブハウジング；
    該ハウジングに接続され、そして血液容量におけるフラクション変化を、正常な動脈拍動によって生成される該フラクション変化よりも大きな値へと拡大するように構成される、閉塞デバイス；
    該ハウジングに接続され、そして該組織位置に照射を指向するように構成される、発光光学機器；
    該ハウジングに接続され、そして該組織位置からの照射を受け取るように構成される光検出光学機器；
    該ハウジングに接続され、そして該発光光学機器および光検出光学機器からの照射を処理して組織水フラクションを算出し、該組織水フラクションを使用して該ヘマトクリット値を算出するように構成される処理デバイス、
    を備える、デバイス。
  2. 前記プローブハウジングに接続され、そして前記ヘマトクリット値を表示するように構成される、表示デバイスをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
  3. ヘモグロビンを測定するための手段をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
  4. 請求項１に記載のデバイスであって、該デバイスが、前記ハウジングに接続され、そして前記組織位置に隣接して設置されるように位置付けられる圧力変換器をさらに備え、そして前記処理デバイスおよび前記閉塞デバイスと干渉して、該処理デバイスに、該処理デバイスによるデータ獲得のタイミングを制御するような入力を提供するように構成される、デバイス。
  5. 前記発光光学機器が、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該少なくとも第１の波長は、ヘモグロビンが優性な吸収体である波長のバンド内に存在し、そして該少なくとも第２の波長は、水が優性な吸収体である波長のバンド内に存在する、請求項１に記載のデバイス。
  6. 前記発光光学機器が、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該少なくとも第１の波長は、約８００〜１０００ｎｍの範囲内の波長のバンド内に存在し、そして該少なくとも第２の波長は、約１２５０〜１６００ｎｍの範囲内の波長のバンド内に存在する、請求項１に記載のデバイス。
  7. 請求項１に記載のデバイスであって、前記発光光学機器が、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該第１の波長においては０．３４Ｈμａ Ｈｂ＞＞μａ ｗおよび該第２の波長においてはμａ ｗ＞＞０．３４Ｈμａ Ｈｂであるように、該第１および該第２の波長が互いに関連し、ここで
    Ｈは、ヘマトクリット値であり、
    μａ Ｈｂは、ヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり、そして
    μａ ｗは、水の吸収係数である、
    デバイス。
  8. 前記発光光学機器が、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該少なくとも第１の波長は、約８０５ｎｍ以上かつ８５０ｎｍ以下の範囲内であり、そして該少なくとも第２の波長は、約１３１０ｎｍ以上かつ１３７０ｎｍ以下の範囲内である、請求項１に記載のデバイス。
  9. 前記発光光学機器および前記光検出光学機器が、前記プローブハウジング内に取り付けられ、そして透過モードで検出を可能にするように構成される、請求項１に記載のデバイス。
  10. 前記発光光学機器および前記光検出光学機器が、前記プローブハウジング内に取り付けられ、そして反射モードで検出を可能にするように構成される、請求項１に記載のデバイス。
  11. 前記発光光学機器および前記光検出光学機器が、光ファイバーを介して前記プローブハウジングへと光を送達し、そして該プローブハウジングから光を受け取る遠隔ユニット内に配置される、請求項１に記載のデバイス。
  12. 前記発光光学機器が、（ａ）白熱光源、（ｂ）狭いバンドの光源のうちの少なくとも１つを備え、ここで狭いバンドの光源が、発光ダイオード（「ＬＥＤ」）およびフィルタ処理した白色光源のうちの１つを備える、請求項１に記載のデバイス。
  13. 前記処理デバイスが、少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、ここで該少なくとも第１のセットの光学的測定値は、吸収が主にヘモグロビンに起因する光の検出に対応し、そして該少なくとも第２セットの光学的測定値は、吸収が主に水に起因する該光の検出に対応し、そして該少なくとも２セットの光学的測定値の組み合わせが、前記ヘマトクリット値の測定を提供する、請求項１に記載のデバイス。
  14. 前記処理デバイスが：
    少なくとも第１の波長および第２の波長での少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、ここで各波長について、２つの光学的測定値が、各波長での閉塞測定の前および後に得られるように、前記閉塞デバイスによって行われる静脈閉塞の前および後の測定値に対応して得られ；
    第１の波長および第２の波長での血液パルススペクトルを決定するために、第１の波長および第２の波長での該閉塞の前および後の測定値が組み合わせられ：
    該血液パルススペクトルの比を得るために、第１の波長および第２の波長での該血液パルススペクトルが組み合わせられ；そして
    該血液中でのヘモグロビンの濃度を決定するために、該比が組織水フラクションの測定値と組み合わせられる、
    請求項１に記載のデバイス。
  15. 請求項１に記載のデバイスであって、前記処理デバイスが、以下：
    であるような光学的測定に基づいてヘマトクリット値を決定し、ここで、
    Ｈは、ヘマトクリット値であり；
    ｆｗは、組織水フラクションであり；
    ｆｐｐは、血漿タンパク質フラクションであり；
    Ｒは、血液パルススペクトルの大きさの割合であり；
    μａ Ｈｂ（λ１）は、第１の波長でのヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり；
    μａ ｗ（λ２）は、第２の波長での水の吸収係数であり；
    Δμｓ（λ１）は、第１の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；
    Δμｓ（λ２）は、第２の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；そして
    ０．３４は、ヘモグロビンによって占められる赤血球容量のフラクションであり、定数であると仮定される
    デバイス。
  16. 光学分光光度法を使用してヘマトクリット値を測定するためのデバイスであって、該デバイスは、以下：
    モニターされている組織位置の近位に配置されるように構成される、プローブハウジング；
    該ハウジングに接続され、そして血液容量におけるフラクション変化を、正常な動脈拍動によって生成される該フラクション変化よりも大きな値へと拡大するように構成される、閉塞デバイス；
    該ハウジングに接続され、そして該組織位置に照射を指向するように構成される発光光学機器であって、該発光光学機器は、以下
    （ａ）白熱光源、（ｂ）白色光源、および（ｃ）発光ダイオード（「ＬＥＤ」）のうちの少なくとも１つを備え、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該少なくとも第１の波長は、ヘモグロビンが優性吸収体である波長のバンド範囲内であり、そして該少なくとも第２の波長は、水が該優性吸収体である波長のバンド範囲内である発光光学機器；
    該ハウジングに接続され、そして該組織位置から照射を受け取るように構成される、光ダイオード；
    該ハウジングに接続され、そして該ヘマトクリット値を算出するために、該発光光学機器および該光検出光学機器からの照射を処理するように構成される、処理デバイス
    を備え、ここで該処理デバイスは、以下：
    少なくとも第１の波長および第２の波長での少なくとも２セットの光学的測定値を受け取り、ここで各波長について、２つの光学的測定値が、各波長での閉塞測定の前および後に得られるように、該閉塞デバイスによって行われる静脈閉塞の前および後の測定値に対応して得られ；
    各波長での血液パルススペクトルを決定するために、第１の波長および第２の波長での閉塞の前および後の測定値が組み合わせられ；
    該血液パルススペクトルの比を得るために、第１の波長および第２の波長での該血液パルススペクトルが組み合わせられ；
    該血液ヘマトクリット値を、以下：
    であるように決定するために、該比が組織水フラクションの測定値と組み合わせられ、ここで、
    Ｈは、ヘマトクリット値であり；
    ｆｗは、組織水フラクションであり；
    ｆｐｐは、血漿タンパク質フラクションであり；
    Ｒは、血液パルススペクトルの大きさの割合であり；
    μａ Ｈｂ（λ１）は、第１の波長でのヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり；
    μａ ｗ（λ２）は、第２の波長での水の吸収係数であり；
    Δμｓ（λ１）は、第１の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；
    Δμｓ（λ２）は、第２の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；そして
    ０．３４は、ヘモグロビンによって占められる赤血球容量のフラクションであり、定数であると仮定される
    デバイス。
  17. 請求項１６に記載のデバイスであって、
    該デバイスは、さらに、前記ハウジングに接続されそして前記組織位置に隣接して配置されるように位置決めされる圧力変換器を備え、
    そして前記処理デバイスに入力を提供して該処理デバイスによるデータ獲得のタイミングを制御するために、該処理デバイスおよび前記閉塞デバイスと接続するように構成される、デバイス。
  18. 前記発光光学機器が、少なくとも第１の波長および第２の波長で照射を発生させるように調整され、ここで該少なくとも第１の波長は、約８００〜１０００ｎｍの範囲の波長のバンド内であり、そして該少なくとも第２の波長は、約１２５０〜１６００ｎｍの範囲のバンド内である、請求項１６に記載のデバイス。
  19. 光学的測定に基づき、パーセントヘマトクリット値を算出する方法であって、該パーセントヘマトクリット値は、以下：
    であるように算出され、
    ここで、
    Ｈは、ヘマトクリット値であり；
    ｆｗは、組織水フラクションであり；
    ｆｐｐは、血漿タンパク質フラクションであり；
    Ｒは、血液パルススペクトルの大きさの割合であり；
    μａ Ｈｂ（λ１）は、第１の波長でのヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり；
    μａ ｗ（λ２）は、該第２の波長での水の吸収係数であり；
    Δμｓ（λ１）は、該第１の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；
    Δμｓ（λ２）は、該第２の波長での血液および周囲組織の散乱係数の間の差異であり；そして
    ０．３４は、ヘモグロビンによって占められる赤血球容量のフラクションであり、定数であると仮定される
    方法。
  20. 前記第１の波長が、約８００〜１０００ｎｍの範囲の波長のバンド内から選択され、そして前記第２の波長が、約１３５０〜１６００ｎｍの範囲の波長のバンド内から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 請求項１９に記載の方法であって、前記第１の波長においては０．３４Ｈμａ Ｈｂ＞＞μａ ｗおよび前記第２の波長においてはμａ ｗ＞＞０．３４Ｈμａ Ｈｂであるように、該第１および該第２の波長が互いに関連し、ここで
    Ｈは、ヘマトクリット値であり、
    μａ Ｈｂは、ヘモグロビンの２つの形態の吸収係数の合計であり、そして
    μａ ｗは、水の吸収係数である、
    方法。
  22. それぞれ、前記第１の波長が、約８０５ｎｍ以上かつ８５０ｎｍ以下の範囲にあり、そして前記第２の波長が、約１３１０ｎｍ以上かつ１３７０ｎｍ以下の範囲にある、請求項１９に記載の方法。
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