JP4159363B2 - α2Bアドレナリン受容体の調節剤として有用な(2−ヒドロキシ)エチル−チオウレア - Google Patents
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Description
本発明は、式(i)および式(ii)で示される化合物に関する:
[式中、
点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯1つの点線に限り式(i)または式(ii)の環における結合を表すことができるものとし;
R1は、Hであるか、またはR1基を有する炭素が二重結合している場合は不存在であり;
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル;OH、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するO−アルキル、OCOR4(R4は1〜4個の炭素原子を有するアルキルである)、F、Cl、BrまたはIであり;
mは、1、2または3の整数であり、但し、化合物が式(i)で示され、mが2である場合、γと称される点線は結合の不存在を表し;
R3は、HまたはR4COであり;
但し、化合物が式(ii)で示される場合、R2はOHでないものとし、化合物が式(ii)で示され、mが1である場合、5員環の少なくとも1つのR2はHでないものとする]。
本発明の化合物の一般的記載は、式(i)および式(ii)に関して本特許出願の概要部分になされている。これらの式で示される化合物のいくつかは、トランス(E)およびシス(Z)異性体として存在しうることは当業者に明らかである。さらに、いくつかの本発明化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を有し得、それによって該化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態でも存在しうる。他に特に指定されない限り、本発明は、全てのトランス(E)およびシス(z)異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものとする。いくつかの本発明化合物は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を形成することができ、式(i)および式(ii)の化合物のそのような医薬的に許容される塩も本発明に含まれる。
試薬酢酸2−イソチオシアナト−エチルエステル(式7)は、下記の実施例に記載のように得ることができる。
本発明の化合物はα2アドレナリン受容体アゴニストであり、特に、α2Aアドレナリン受容体よりも、α2Bアドレナリン受容体および/またはより低い程度にα2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的なアゴニストの傾向を示す。本発明化合物のα2Bおよび/またはより低い程度にα2Cに特異的または選択的なアゴニスト活性は、Receptor Selection and Amplification Technology(RSAT)アッセイと称するアッセイにおいて示され、該アッセイは、Messier他(1995)、Pharmacol. Toxicol. 76:308〜311頁(参考として本明細書中に組み込まれる)に記載されており、以下にも説明する。このアッセイに関しては、Conklin他(1993)、Nature、363:274〜6(参考として本明細書中に組み込まれる)にも記載されている。
鎮静活性
鎮静を試験するために、6匹のオスSprague-Dawleyラットに、3mg/kgまでの試験化合物を生理的食塩水またはDMSOのビヒクルで腹腔内注射(i.p.)によって与える。鎮静は、薬物投与の30分後に、下記のように運動能力をモニターすることによって評価する。
他の本発明化合物によるこの試験の結果も、本発明化合物に鎮静作用がないことを示すものと期待される。
心血管系に対する化合物の作用を試験するために、通例6匹のカニクイザルに対して、500μg/kgの試験化合物を静脈内注射(i.v.)により与える。動物の血圧および心拍数に対する化合物の作用を、薬物投与の30分後から6時間後までいくつかの時間間隔で測定する。薬物投与の30分前に得られたベースライン測定値からのピーク変化を、サルにおける使用のための改造された血圧計パッドを使用して記録する。
この試験の結果は、本発明化合物が心血管系に対する検出可能な作用を全くもたらさないか、または殆どもたらさないことを示すものと期待される。
急性痛に対する感受性を測定するためのモデルでは、典型的には、熱刺激を急性的に加える。そのような刺激は、影響を受けた領域をその刺激から離すプログラムされた逃避メカニズムを引き起こす。適切な刺激は、高い閾値の熱受容体およびC線維後根神経節ニューロン(痛みシグナルを脊髄に伝達する)の活性化を伴うと考えられる。
慢性痛(特に、灼熱痛などの末梢神経障害)のモデルでは、実験動物の片側のL5(および必要な場合にはL6)脊髄神経を手術により結紮する。手術から回復したラットは体重が増え、正常なラットと類似する全体的活動レベルを示す。しかし、これらのラットは、後肢がわずかに外反し、足指が束ねられているという脚の異常を発症する。より重要なことには、手術による影響を受けた側の後肢は、手術後約1週間以内に、低い閾値の機械的刺激(例えばヒトにおいてはかすかな接触感覚を生じさせる刺激)からの痛みに対して感じやすくなっているようである。正常な場合には痛みにならない接触に対するこの感受性は「触覚異痛」と呼ばれており、少なくとも2ヶ月間にわたって続く。応答には、影響を受けた後肢を上げて刺激から逃避すること、脚をなめること、および脚を空中に長く保持することが含まれる。これらの応答はどれも、通常、コントロール群では認められない。
一般手順Aによって、商業的に入手可能なシクロヘキシルメチルイソチオシアネート(3.10g)およびエタノールアミン(4.00mL)から、標記化合物(3.50g、81%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.48(br s, 1H), 7.29(br s, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.50-3.35(m, 4H), 3.20(br s, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 1.45(br s, 1H), 1.25-1.06(m, 4H), 0.95-0.80(m, 2H)
一般手順Bによって、商業的に入手可能な1R,2S,5R−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルアミンおよびt−ブチルジメチルシリルオキシエチルイソチオシアネート(2.00g)から、標記化合物(1.33g、89%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.26(d, J=9.08Hz, 1H), 7.14(br s, 1H), 4.76(br s, 1H), 4.01(br s, 1H), 3.45(m, 4H), 1.98-1.76(m, 2H), 1.71-1.52(m, 2H), 1.45-1.28(m, 2H), 1.23-0.88(m, 3H), 0.85(d, J=6.74Hz, 6H), 0.73(d, J=6.74Hz, 3H)
商業的に入手可能なシクロヘキサ−1−エンカルボニトリル(500mg、4.7mmol)を、エーテル中のLAH(195mg、5.14mmol、1当量)の溶液に0℃で添加した。1時間後、反応を水で停止し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させて、シクロヘキサ−1−エニル−メチルアミン430mg(収率83%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.52-1.63(m, 5H), 1.91-2.00(m, 5H), 3.10(s, 2H), 5.52(br s, 1H)
ジメチルホルムアミド中の、商業的に入手可能な3−ブロモ−シクロヘキセン(2.0g、12.42mmol)およびCuCN(1.2g、1.1当量)の溶液を、室温で一晩撹拌した。蒸留して、目的とするシクロヘキサ−2−エンカルボニトリル1.2g(収率60%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.65-2.11(m, 6H), 3.21-3.27(m, 1H), 5.60-5.66(m, 1H), 5.91-5.97(m, 1H)
一般手順Bによって、2−シクロヘキセン−イル−メチルアミン(175mg、1.60mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチルシラン(553mg、1当量)から、標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.18-1.26(m, 1H), 1.41-1.48(m, 1H), 1.65-1.70(m, 2H), 1.94(br s, 2H), 2.32(br s, 1H), 3.30(br s, 1H), 3.43-3.47(m, 5H), 4.76(br s, 1H), 5.55(dd, 1H, J=10Hz), 5.69-5.73(m, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.55(br s, 1H)
一般手順Bによって、商業的に入手可能な4−メチルシクロヘキシルアミン(2.0g、17.7mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチル−シラン(3.2g)から、標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.845(d, J=6.84Hz, 3H), 0.89-0.97(m, 2H), 1.09-1.11(m, 2H), 1.26-1.30(m, 1H), 1.63-1.65(m, 2H), 1.87-1.89(m, 2H), 3.42-3.46(m, 4H), 3.86(br s, 1H), 4.73(br s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.30(d, J=8.30Hz, 1H)
一般手順Bによって、(−)−トランス−2−プロピルシクロヘキシルアミン(2.0g、14.2mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチル−シラン(2.5g)から、標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.84(t, J=6.89Hz, 3H), 0.92-1.48(m, 8H), 1.61(br s, 2H), 1.77-1.92(m, 2H), 3.46(br s, 5H), 3.86(br s, 1H), 4.76(br s, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.305(d, J=8.50Hz, 1H)
一般手順Bによって、シクロヘキシルアミン(4.34g、43.76mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチル−シラン(8.4g)から、標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.09-1.16(m, 3H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.51-1.53(m, 1H), 1.61-1.65(m, 2H), 1.80-1.83(m, 2H), 3.42-3.46(m, 4H), 3.95(br s, 1H), 4.73(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 7.355(d, J=8.30Hz, 1H)
一般手順Bによって、CH2Cl2中において、トリエチルアミン(TEA)および触媒としてのDMAPの存在下に、4−ヒドロキシシクロヘキシルアミン1.0g(6.60mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチル−シラン(700mg)から、標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.08-1.25(m, 4H), 1.77-1.88(m, 4H), 3.36-3.47(m, 5H), 3.87(br s, 1H), 4.515(d, J=4.39Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 7.24(br s, 1H), 7.325(d, J=7.91Hz, 1H)
一般手順Bによって、商業的に入手可能な2−メチルシクロヘキシルアミン(5.0g、44.24mmol)およびtert−ブチル−(2−イソチオシアナト−エトキシ)ジメチル−シラン(7.8g、1当量)から、標記化合物を得た。一般手順Dに記載のようにシス−2−メチルシクロヘキサノールからチオウレアを生成することによって、相対立体化学を確認した。分光データ:1HNMR(DMSO)δ=0.84(d, 30H, J=10Hz), 0.96-1.02(m, 2H), 1.11-1.24(m, 2H), 1.33(br s, 1H), 1.57-1.71(m, 3H), 1.90(br s, 1H), 3.42-3.47(m, 4H), 3.77(br s, 1H), 4.75(br s, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.31(d, 1H, J=10Hz)
メタノール中の商業的に入手可能な3−シクロヘキセン−1−カルボキシアルデヒドの溶液に、メタノール中の水素化硼素ナトリウムを0℃で添加し、得られた反応混合物を30分間撹拌し、次に、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗アルコールを得た。その粗アルコールをさらに精製せずに、一般手順Dに記載のように標記化合物に変換した。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=7.55(br s, 1H), 7.34(br s, 1H), 5.61(br s, 2H), 4.76(br s, 1H), 3.45(br s, 4H), 3.30(br s, 2H), 2.10-1.92(m, 3H), 1.83-1.58(m, 3H), 1.25-1.10(m, 1H)
一般手順Dに記載のように、商業的に入手可能なシクロペンタンメタノールから中間体アジドメチルシクロペンタンを得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ3.18(d, J=10.0Hz, 2H), 2.23-2.05(m, 1H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.68-1.55(m, 4H), 1.30-1.15(m, 2H)
商業的に入手可能なシクロヘプタンカルボン酸(25g)をメタノール(150mL)に溶解し、次に、硫酸(2mL)を添加した。得られた反応混合物を4時間還流し、次に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。その混合物を濃縮し、次に、エーテルで希釈した。そのエーテル溶液を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的とするメチルエステル26g(95%)を得た。このエステル10gをTHF(100mL)に溶解し、次に、−78℃に冷却した。LAH(64.00mL、THF中1.0M)を添加し、得られた反応を60分間にわたって室温に温めた。反応を水および水酸化ナトリウムで停止した。形成された固形物をエーテルで洗浄し、合わした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、定量的収量(8.00g)の目的とするシクロヘプタンメタノールを得た。一般手順Dによって、このシクロヘプタンメタノールから標記化合物(9.52g、中間体シクロヘプタンメタノールに基づいて66%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.46(br s, 1H), 7.28(br s, 1H), 4.72(br s, 1H), 3.51-3.36(m, 4H), 3.20 (br s, 2H), 1.72-1.28(m, 11H), 1.18-1.03(m, 2H)
一般手順Dによって、商業的に入手可能な(6−メチル−シクロヘキサ−3−エニル)−メタノールから標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(DMSO)δ=0.94(d, 3H, J=6.15Hz), 1.51-2.12(m, 6H), 3.23-3.25(m, 1H), 3.46-3.50(m, 4H), 3.62 (br s, 1H), 4.77(s, 1H), 5.55-5.63(m, 2H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H)
一般手順Dによって、商業的に入手可能なトランス−2−メチルシクロペンタノールから標記化合物(10.55g、49%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.35(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.75(br s, 1H), 4.49(br s, 1H), 3.45(br s, 4H), 2.18-1.98(m, 1H), 1.91-1.56(m, 3H), 1.49-1.34(m, 2H), 1.27-1.17(m, 1H), 0.79(d, J=6.74Hz, 3H)
一般手順Cによって、商業的に入手可能な3−メチル−2,3−シクロペンテン−1−オン(5.00g)から標記化合物(5.02g、40%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=7.45(d, J=7.62Hz, 1H), 7.22(br s, 1H), 5.32(s, 1H), 5.12(br s, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.44(br s, 4H), 2.35-2.04(m, 3H), 1.71(s, 1H), 1.63-1.46(m, 1H)
一般手順Cによって、商業的に入手可能な2−メチル−2,3−シクロペンテン−1−オン(5.00g)から標記化合物(6.21g、60%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.50(d, J=8.21Hz, 1H), 7.28(br s, 1H), 5.48(s, 1H), 5.16(br s, 1H), 4.76(br s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.36-2.07(m, 3H), 1.63(s, 3H), 1.54-1.33(m, 1H)
一般手順Cによって、商業的に入手可能な2,3−ジメチル−2,3−シクロペンテン−1−オン(5.00g)から標記化合物(2.67g、27%)を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.43(d, J=6.74Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 5.17(br s, 1H), 4.76(br s, 1H), 3.46(br s, 4H), 2.36-1.99(m, 3H), 1.62(s, 3H), 1.154(s, 3H), 1.47-1.22(m, 3H)
一般手順Cによって、商業的に入手可能な3−メチルシクロヘキサ−2−エノンから標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ1.38-1.74(m, 6H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.98(s, 1H), 3.45-3.47(m, 4H), 4.75(s, 2H), 5.32(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=7.91Hz)
一般手順Eによって、商業的に入手可能なシクロヘキサノンを、(2−クロロシクロヘキサ−1−エニル)カルボキシアルデヒドに変換した。一般手順Cに記載の方法によって、前記カルボキシアルデヒドの水素化硼素ナトリウム/塩化セリウム還元によって、中間体(2−クロロシクロヘキサ−1−エニル)メタノールを収率46%で得、下記のように特性決定した:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.61-1.75(m, 4H), 2.15(br s, 1H), 2.22-2.27(m, 2H), 2.33-2.37(m, 2H), 4.24(br s, 2H)
一般手順Cによって、(2−クロロシクロヘキサ−1−エニル)メタノールから標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.52-1.69(m, 4H), 2.07-2.11(m, 2H), 2.28-2.35(m, 2H), 3.48(br s, 4H), 4.22(br s, 2H), 4.76(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.54(s, 1H)
シクロヘキサノン(6.0mL、58mmol)およびオキシ臭化燐(5.9mL、1当量)を一般手順Eに記載のように処理して、中間体(2−ブロモシクロヘキサ−1−エニル)カルボキシアルデヒド1.57gを得た。一般手順Cによって、このアルデヒドを標記化合物に変換した。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.57-1.67(m, 4H), 2.09-2.11(m, 2H), 2.45-2.51(m, 2H), 3.46-3.48(m, 4H), 4.19(br s, 2H), 4.77(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.57(s, 1H)
THF50mL中の商業的に入手可能な3−エトキシ−2−シクロヘキセノン(2.0g、14.3mmol)の溶液に、0℃で、塩化エチルマグネシウム(8.6mL、1.2当量)を滴下した。30分後、1M HClを添加し、1時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、合わした有機相をH2O(25mL、3x)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次に、混合物を濃縮し、EtOAc/ヘキサン(2:1)を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製して、定量的収量の標記エノンを得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.11(t, 3H, J=7.20Hz), 1.95-2.04(m, 2H), 2.21-2.38(m, 6H), 5.87(s, 1H)
CH2Cl2 300mL中の商業的に入手可能な2−エチルシクロヘキサノール(10g、78mmol)の溶液に、セライト(25g)およびピリジニウムクロロクロメート(PCC、25g、1.5当量、0.12mol)を連続的に添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:2)を溶離剤として使用するカラムクトマトグラフィーによって残渣を精製して、標記ケトン7.57g(77%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=0.89(t, 3H, J=7.47Hz), 1.18-1.45(m, 2H), 1.63-1.89(m, 4H), 1.99-2.42(m, 5H)
商業的に入手可能な2−メチルシクロヘキサノン(10g、89mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(NBS 15.87g、1当量)を、CCl4 200mL中で一晩還流した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をDMF(100mL)に溶解した。Li2CO3(10g、135mmol)およびLiBr(12.13g、140mol)を添加した。次に、得られた混合物を3時間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却した後、反応をEt2O(100mL、3x)で抽出した。合わした有機抽出物をH2O(50mL、3x)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(1:3)を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製して、標記化合物3.77g(74%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.76-1.79(m, 3H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.30-2.36(m, 2H), 2.40-2.45(m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H)
2−メチル−シクロヘキサ−2−エノンの製造に使用した手順によって、2−エチルシクロヘキサノン(7.57g、60mmol)から標記化合物6.6g(収率89%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.01(t, 3H, J=7.48Hz), 1.94-2.02(m, 2H), 2.17-2.25(m, 2H), 2.32-2.45(m, 4H), 6.70-6.72(m, 1H)
一般手順Fによって、3−エチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体3−メチレン−1−エチル−シクロヘキセン、(3−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール、3−アジドメチル−1−エチル−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−エチル−3−イソチオシアナトメチル−シクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
(3−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=0.99(t, 3H, J=7.565Hz), 1.50-1.60(m, 2H), 1.71-1.77(m, 2H), 1.92-1.99(m,5H), 2.28(br s, 1H), 3.505(d, 2H, J=6.35Hz), 5.28(br s, 1H)
3−アジドメチル−1−エチル−シクロヘキセン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=0.99(t, 3H, J=7.475Hz), 1.50-1.59(m, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.91-2.00(m, 4H), 2.35(br s, 1H), 3.175(d, 2H, J=6.4Hz), 5.26(br s, 1H)
1−(3−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.093(t, 3H, J=7.5Hz), 1.17(t, 2H, J=7.5Hz), 1.38-1.47(m, 1H), 1.61-1.71(m, 2H), 1.86-1.93(m, 4H), 2.29(br s, 1H), 3.33(br s, 2H), 3.43-3.47(m, 4H), 4.75(br s, 1H), 5.25(br s, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.54(br s, 1H)
一般手順Fによって、商業的に入手可能な3−メチルシクロヘキサ−2−エノンから標記化合物を得た。中間体3−メチレン−1−メチル−シクロヘキセン、(3−メチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール、メタンスルホン酸3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル、3−アジドメチル−1−メチル−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−メチル−3−イソチオシアナトメチルシクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
(3−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.26-1.90(m, 10H), 2.26(br s, 1H), 3.50(d, 2H, J=6.0Hz), 5.30(br s, 1H)
メタンスルホン酸3−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.28-1.92(m, 9H), 2.51(br s, 1H), 3.01(s, 3H), 4.045(d, 2H, J=9.0Hz), 5.25(br s, 1H)
1−エチル−3−イソチオシアナトメチル−シクロヘキセン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.25-1.36(m, 2H), 1.49-1.85(m, 5H), 1.90-1.96(m, 2H), 2.46 (br s, 1H), 3.38(d, 2H, J=6.44Hz), 5.23(br s, 1H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.12-1.18(m, 1H), 1.40-1.46(m, 1H), 1.62-1.71(m, 5H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.28(br s, 1H), 3.26-3.32(m, 2H), 3.42-3.47(m, 4H), 4.76(br s, 1H), 5.26(br s, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.53(br s, 1H)
一般手順Fによって、2−メチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体(2−メチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール、メタンスルホン酸2−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル、2−アジドメチル−1−メチル−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−メチル−2−イソチオシアナトメチル−シクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
メタンスルホン酸2−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.55-1.75(m, 7H), 1.97-2.02(m, 2H), 2.39(br s, 1H), 3.02(s, 3H), 4.11-4.31(m, 2H), 5.58(br s, 1H)
2−アジドメチル−1−メチル−シクロヘキセン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.49-1.72(m, 7H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.20(br s, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.43-3.48(m, 1H), 5.53-5.55(m, 1H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.41-1.62(m, 4H), 1.67(s, 3H), 1.92(br s, 2H), 2.19(br s, 1H), 3.20(br s, 1H), 3.47(br, s, 4H), 3.70(br s, 1H), 4.79(s, 1H), 5.44(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.48(s, 1H)
一般手順Fによって、2−エチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体1−メチル−3−メチレン−シクロヘキセン、(2−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール、メタンスルホン酸2−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル、2−アジドメチル−1−エチル−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−エチル−2−イソチオシアナトメチル−シクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
(2−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−メタノール:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.01(t, 3H, J=7.33Hz), 1.50-1.70(m, 5H), 1.97-2.06(m, 4H), 2.25(br s, 1H), 3.62-3.67(m, 2H), 5.56(br s, 1H)
メタンスルホン酸2−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチルエステル:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.02(t, 3H, J=7.33Hz), 1.56-1.81(m, 4H), 1.99-2.06(m, 4H), 2.49(br s, 1H), 3.02(s, 3H), 4.09-4.15(m, 1H), 4.25-4.30(m, 1H), 5.58(br s, 1H)
1−エチル−2−イソチオシアナトメチル−シクロヘキセン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.01(t, 3H, J=7.475Hz), 1.51-1.65(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.92-2.05(m, 4H), 2.39-2.43(m, 1H), 3.51-3.56(m, 2H), 5.57-5.60(m, 1H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.98(t, 3H, J=7.33Hz), 1.43-1.61(m, 4H), 1.94-2.06(m, 4H), 2.30(s, 1H), 3.09-3.19(m, 1H), 3.47(br s, 4H), 3.72(br s, 1H), 4.78(s, 1H), 5.44(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.51(s, 1H)
一般手順Gによって、商業的に入手可能なエチル2−オキソシクロヘキサンカルボキシレートから標記化合物を得た。中間体2−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステル、2−メチル−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステル、(2−メチル−シクロヘキサ−1−エニル)−メタノール、メタンスルホン酸2−メチル−シクロヘキサ−1−エニルメチルエステル、1−アジドメチル−2−メチル−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−イソチオシアナトメチル−2−メチル−シクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
2−メチル−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステル:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.29(t, 3H, J=7.18Hz), 1.58-1.62(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.11(br s, 2H), 2.26(br s, 2H), 4.11-4.22(m, 2H)
(2−メチル−シクロヘキサ−1−エニル)−メタノール:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.57-1.69(m, 8H), 1.96(br s, 2H), 2.10(br s, 2H), 4.10(s, 2H)
1−アジドメチル−2−メチル−シクロヘキセン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.57-1.65(m, 4H), 1.71(s, 3H), 2.02-2.04(m, 4H), 3.77(s, 2H)
1−イソチオシアナトメチル−2−メチル−シクロヘキセン:分光データ: 1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=1.55-1.68(m, 7H), 1.98-2.07(m, 4H), 4.08(s, 2H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−メチル−シクロヘキサ−1−エニルメチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=1.51(br s, 4H), 1.64(s, 3H), 1.91-1.98(m, 4H), 3.45-3.47(m, 4H), 3.98(br s, 2H), 4.76(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.36(s, 1H)
一般手順Gによって、商業的に入手可能なエチル2−オキソシクロヘキサンカルボキシレートから標記化合物を得た。中間体2−エチル−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルエステルおよび(2−エチル−シクロヘキサ−1−エニル)−メタノールを単離し、下記のように特性決定した:
(2−エチル−シクロヘキサ−1−エニル)−メタノール:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ=0.97(t, 3H, J=7.47Hz), 1.58-1.68(m, 5H), 2.00-2.11(m, 5H), 4.09-(m, 2H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−エチル−シクロヘキサ−1−エニルメチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.93(t, 3H, J=7.61Hz), 1.51-1.53(m, 4H), 1.95-2.06(m, 6H), 3.46(br s, 4H), 3.99(br s, 2H), 4.74(s, 1H), 7.34(br s, 2H)
一般手順Gによって、商業的に入手可能なメチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレートから標記化合物を得た。中間体2−ブチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステルおよび1−アジドメチル−2−ブチル−シクロペンテンを単離し、下記のように特性決定した:
1−アジドメチル−2−ブチル−シクロペンテン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ3.83(s, 2H), 2.46-2.36(m, 4H), 2.12(t, J=7.03Hz, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.43-1.24(m, 4H), 0.91(t, J=7.33Hz, 3H)
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(1.8当量)およびヘキサメチルホスホラミド(HMPA 5mL)に、0℃で、n−BuLi(1.5当量)を添加した。10分後、反応混合物を−78℃に冷却し、2−ブチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(一般手順Gに記載のように製造)を添加した。得られた反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、希HCl(2N、20mL)で反応を停止した。混合物をエーテルで抽出し、合わしたエーテル相を水、ブラインで洗浄し、次に、濃縮した。得られた粗エステルを、一般手順Gによって最終チオウレアに変換した。
一般手順Gによって、メチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレートから標記化合物を得た。中間体(2−メチル−シクロペンタ−1−エニル)−メタノールを単離し、下記のように特性決定した:
1−(2−メチル−シクロペンタ−1−エニルメチル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ6.47(br s, 1H), 4.03(br s, 2H), 3.85-3.78(m, 4H), 3.68(br s, 1H), 2.42-2.29(m, 3H), 2.18(s, 3H), 1.91-1.72(m, 4H)
中間体3−メチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステルを下記のように製造した:n−BuLi(40.00mL、ヘキサン中2.5M、100.00mmol)を、THF中のジイソプロピルアミン(15.00mL)に0℃で添加した。10分後、商業的に入手可能なメチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレートを添加した。反応混合物を0℃でさらに10分間撹拌し、次に、沃化メチルを添加した。得られた反応混合物を20分間にわたって室温に温め、次に、2N HCl(50mL)で反応を停止した。混合物をエーテルで抽出し、合わしたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。メチル化エステル5.43gをエチレングリコールジメチルエーテル(DME)に溶解し、−78℃に冷却し、次に、Li(TMS)2N(42.00mL、THF中1.0M、42.00mmol)を添加した。60分後、反応混合物を、DME中のCp2ZrHClに0℃で添加した。さらに60分間撹拌し、次に、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)にかけて、3−メチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル1.40g(29%)を得た。このエステルを、一般手順Gによって最終チオウレアに変換した。中間体3−メチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステルおよび1−アジドメチル−3−メチル−シクロペンテンを単離し、下記のように特性決定した:
1−アジドメチル−3−メチル−シクロペンテン:分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ5.60(br s, 1H), 3.81(s, 2H), 2.87-2.73(m, 1H), 2.43-2.28(m, 2H), 2.24-2.11(m, 1H), 1.51-1.39(m, 1H), 1.03(d, J=7.03Hz, 3H)
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(3−メチル−シクロペンタ−1−エニルメチル)−チオウレア:標記化合物1.12g(52%)を得た。収率は、中間体3−メチル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステルに基づいた。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ7.57(br s, 1H), 7.43(br s, 1H), 5.40(br s, 1H), 4.79(br s, 1H), 4.06(br s, 2H), 3.49-3.37(m, 4H), 2.71-2.69(m, 1H), 2.35-2.02(m, 4H), 0.97(d, J=6.74Hz, 3H)
一般手順Cによって、2−ブロモシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体2−ブロモ−シクロヘキサ−2−エノール、6−アジド−1−ブロモ−シクロヘキセンおよびイソチオシアネート1−ブロモ−6−イソチオシアナト−シクロヘキセンを単離し、下記のように特性決定した:
6−アジド−1−ブロモ−シクロヘキセン:粗アジ化物をクロマトグラフィーにかけて、純粋な6−アジド−1−ブロモシクロヘキセン5.36g(収率74%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ1.66-1.73(m, 2H), 1.94-2.21(m, 4H), 3.99-4.02(m, 1H), 6.33(t, 1H, J=4.1Hz)
1−(2−ブロモ−シクロヘキサ−2−エニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ1.47-1.63(m, 2H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.98-2.15(m, 2H), 3.48(br s, 4H), 4.78(s, 1H), 4.98(s, 1H), 6.25(t, 1H, J=3.665Hz), 7.38(s, 1H), 7.825(d, 1H, J=8.79Hz)
一般手順Cによって、2−プロピルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体2−プロピルシクロヘキサ−2−エノールを単離し、下記のように特性決定した:
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−プロピル−シクロヘキサ−2−エニル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ0.82(t, 3H, J=7.325Hz), 1.26-1.66(m, 5H), 1.76-2.03(m, 5H), 3.47(br s, 4H), 4.78(br s, 2H), 5.54(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.485(d, 1H, J=8.79Hz)
一般手順Cによって、2,3−ジメチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体2,3−ジメチルシクロヘキサ−2−エノールを単離し、下記のように特性決定した:
1−(2,3−ジメチル−シクロヘキサ−2−エニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ1.50-1.66(m, 10H), 1.90(br s, 2H), 3.46(br s, 4H), 4.64(s, 1H), 4.76(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.525(d, 1H, J=8.21Hz)
一般手順Cによって、3−エチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体3−エチルシクロヘキサ−2−エノールを単離し、下記のように特性決定した:
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(3−エチル−シクロヘキサ−2−エニル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ=0.96(t, 3H, J=7.325Hz), 1.40-1.78(m, 4H), 1.91-1.99(m, 4H), 3.46(br s, 4H), 4.76(br s, 2H), 5.32(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=8.21Hz)
一般手順Cによって、2−メチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。中間体2−メチルシクロヘキサ−2−エノールを単離し、下記のように特性決定した:
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−メチル−シクロヘキサ−2−エニル)−チオウレア:分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ1.45-1.525(m, 2H), 1.60-1.65(m, 5H), 1.90-1.98(m, 2H), 3.46(br s, 4H), 4.70(s, 1H), 4.78(s, 1H), 5.53(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=8.5Hz)
一般手順Cによって、2−エチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ0.95(t, 3H, J=7.475Hz), 1.52-1.66(m, 4H), 1.91-1.98(m, 4H), 3.47(br s, 4H), 4.79(br s, 2H), 5.54(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.495(d, 1H, J=8.49Hz)
一般手順Cによって、2−エチルシクロヘキサ−2−エノン(先に製造)から標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ1.43-1.60(m, 3H), 1.77-1.84(m, 1H), 1.91-2.04(m, 2H), 3.46(br s, 4H), 4.78(br s, 2H), 5.58-5.61(m, 1H), 5.78-5.82(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.495(d, 1H, J=7.92Hz)
シス−4−エチルシクロヘキサノール:一般手順Hによって、4−エチルシクロヘキサノール3.0g(23.77mmol)から、標記化合物2.13g(収率69.6%)を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ0.88(t, 3H, J=7.18Hz), 1.16-1.59(m, 10H), 1.65-1.76(m, 2H), 3.91-3.96(m, 1H)
一般手順Iによって、シス−4−エチルシクロヘキサノール(一般手順Hによって製造)から標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ0.83(t, 3H, J=7.56Hz), 0.88-0.94(m, 2H), 1.04-1.21(m, 2H), 1.69-1.72(m, 2H), 1.89-1.91(m, 2H), 3.41-3.46(m, 4H), 3.87(br s, 1H), 4.73(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.325(d, 1H, J=8.30Hz)
一般手順Iによって、シス−2−エチルシクロヘキサノール(一般手順Hによって製造)から標記化合物を得た。分光データ:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ0.81(t, 3H, J=7.18Hz), 0.95-1.24(m, 6H), 1.46-1.93(m, 5H), 3.47(br s, 4H), 3.89(br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.325(d, 1H, J=8.5Hz)
一般手順Iによって、商業的に入手可能な3−メチルシクロヘキサノール(おそらく、シスおよびトランス異性体の混合物)から標記化合物を得た。カラムクロマトグラフィーを使用して、異性体を分離した。異性の構造特定は、一般手順Iを使用するシス−3−メチルシクロヘキサノールからのトランス異性体の合成に基づいた。両方の化合物の分光データは下記の通りである:
(シス)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(3−メチル−シクロヘキシル)−チオウレア:1HNMR(D6DMSO, 300MHz)δ0.72-0.83(m, 2H), 0.87(d, 3H, J=6.45Hz), 0.95-1.0(m, 1H), 1.22-1.29(m, 1H), 1.38-1.42(m, 1H), 1.56-1.65(m, 1H), 1.61-1.71(m, 1H), 1.86-1.90(m, 2H), 3.45-3.47(m, 4H), 3.92(br s, 1H), 4.76(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.91Hz)
酢酸2−ブロモ−エチルエステル(15.00g、89.81mmol)およびアジ化ナトリウム(11.68g、179.63mmol)を、DMSO(200mL)中で室温で混合し、得られた反応混合物を同温度で14時間撹拌し、次に、水で希釈した。混合物をエーテルで抽出し、合わした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、定量的収量の目的とするアジ化物を得た。分光データ:1HNMR(CDCl3, 300MHz)δ4.23(t, J=5.50Hz, 2H), 3.46(t, J=5.50Hz, 2H), 2.10(s, 3H)
Claims (48)
- 式(i)または式(ii)で示される化合物:
[式中、
点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯1つの点線に限り式(i)または式(ii)の環における結合を表すことができるものとし;
R1は、Hであるか、またはR1基を有する炭素が二重結合している場合は不存在であり;
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、2〜4個の炭素原子を有するアルケニル、2〜4個の炭素原子を有するアルキニル;OH、アルキル基が1〜4個の炭素原子を有するO−アルキル、OCOR4(R4は1〜4個の炭素原子を有するアルキルである)、F、Cl、BrまたはIであり;
mは、1、2または3の整数であり、但し、化合物が式(i)で示され、mが2である場合、γと称される点線は結合の不存在を表し;
R3は、HまたはR4COであり;
但し、化合物が式(ii)で示される場合、R2はOHでないものとし、化合物が式(ii)で示され、mが1である場合、5員環の少なくとも1つのR2はHでないものとし、化合物が式( ii )で示され、 R 3 が H である場合、式( ii )に示す環はシクロヘキシルではないものとする]。 - mが1である請求項1に記載の化合物。
- 式(i)の構造を有する請求項2に記載の化合物。
- R2が、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、ClまたはBrである請求項3に記載の化合物。
- 式(ii)の構造を有する請求項2に記載の化合物。
- R2が、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、ClまたはBrである請求項5に記載の化合物。
- mが2である請求項1に記載の化合物。
- 式(i)の構造を有する請求項7に記載の化合物。
- R2が、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、ClまたはBrである請求項8に記載の化合物。
- 式(ii)の構造を有する請求項7に記載の化合物。
- R2が、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、ClまたはBrである請求項10に記載の化合物。
- α2Bまたはα2Cアドレナリン受容体アゴニストによる処置に応答しうる哺乳動物の疾患または症状を処置する医薬組成物であって、下記式( i )または式( ii )で示される1つまたはそれ以上の化合物の有効量および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物:
[式中、
点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯 1 つの点線に限り式( i )または式( ii )の環における結合を表すことができるものとし;
R 1 は、 H であるか、または R 1 基を有する炭素が二重結合している場合は不存在であり;
R 2 は、 H 、 1 〜 4 個の炭素原子を有するアルキル、 2 〜 4 個の炭素原子を有するアルケニル、 2 〜 4 個の炭素原子を有するアルキニル; OH 、アルキル基が 1 〜 4 個の炭素原子を有する O −アルキル、 OCOR 4 ( R 4 は 1 〜 4 個の炭素原子を有するアルキルである)、 F 、 Cl 、 Br または I であり;
m は、 1 、 2 または 3 の整数であり、但し、化合物が式( i )で示され、 m が 2 である場合、γと称される点線は結合の不存在を表し;
R 3 は、 H または R 4 CO であり;
但し、化合物が式( ii )で示される場合、 R 2 は OH でないものとし、化合物が式( ii )で示され、 m が 1 である場合、 5 員環の少なくとも 1 つの R 2 は H でないものとする]。 - 下記式で示される化合物:
各点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯1つの点線に限り結合を表すことができるものとし;
R1 cは、Hであるか、または隣接する炭素が二重結合している場合は存在せず;
R1 dは、Hであるか、または隣接する炭素が二重結合しているかまたはpが0である場合は存在せず;
R2 aは、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、BrまたはIであり;
R2 bは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2 cは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2 dは、Hであるか、またはpが0である場合は存在せず;
R2 eは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、HまたはCOCH3であり;
oは、1または2の整数であり;
pは、0または1の整数である]。 - oが1であり、pが1である請求項13に記載の化合物。
- 点線βが二重結合を表す請求項14に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項16に記載の化合物:
(1)R2 aがHであり、R2 bがエチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(3)R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(4)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(5)R2 aがエチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物。 - どの点線も結合を表わさない請求項14に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項17に記載の化合物:
(1)R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(2)R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 dおよびR2 eがHであり、R3がCH3COである化合物。 - 点線δが二重結合を表わす請求項14に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項19に記載の化合物:
(1)R2 a、R2 b、R2 c、R2 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(2)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R2 d、R2 eおよびR3がHである化合物。 - 点線αが二重結合を表わす請求項14に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項21に記載の化合物:
(1)R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(3)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(4)R2 aがClであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(5)R2 aがBrであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物。 - 点線γが二重結合を表わす請求項14に記載の化合物。
- oが2であり、pが1である請求項13に記載の化合物。
- どの点線も結合を表さず、R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである請求項24に記載の化合物。
- oが1であり、pが0である請求項13に記載の化合物。
- どの点線も結合を表さず、R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである請求項26に記載の化合物。
- 点線βが二重結合を表わす請求項26に記載の化合物。
- R2 aがn−ブチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである請求項28に記載の化合物。
- 点線αが二重結合を表わす請求項26に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項30に記載の化合物:
(1)R2 aがn−ブチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(3)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物。 - 下記式で示される化合物:
各点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯1つの点線に限り結合を表すことができるものとし;
R1 cは、Hであるか、または隣接する炭素が二重結合している場合は存在せず;
R1 dは、Hであるか、または隣接する炭素が二重結合しているかまたはpが0である場合は存在せず;
R2 aは、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、BrまたはIであり;
R2 bは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2 cは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2 dは、Hであるか、またはpが0である場合は存在せず;
R2 eは、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、HまたはCOCH3であり;
oは、1または2の整数であり;
pは、0または1の整数であり;
但し、 R 3 が H である場合、式に示す環はシクロヘキシルではないものとする]。 - oが1であり、pが1である請求項32に記載の化合物。
- どの点線も結合を表さない請求項33に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項34に記載の化合物:
(1)R2 aおよびR2 bがHであり、R2 cがメチルであり、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがn−プロピルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(3)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHであり、E(トランス)異性体である化合物;
(4)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHであり、Z(シス)異性体である化合物;
(5)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHであり、Z(シス)異性体である化合物;
(6)R2 aおよびR2 bがHであり、R2 cがエチルであり、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHであり、E(トランス)異性体である化合物;
(7)R2 aがイソ−プロピルであり、R2 b、R2 c、R1 cがHであり、R2 dがメチルであり、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
( 8 )R2 aおよびR2 bがHであり、R2 cがOHであり、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(9)R2 aがエチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHであり、E(トランス)異性体である化合物; - 点線βが結合を表す請求項33に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項36に記載の化合物:
(1)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(3)R2 aがエチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(4)R2 a、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(5)R2 aおよびR2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(6)R2 aがn−プロピルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;
(7)R2 aがBrであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(8)R2 aがHであり、R2 bがエチルであり、R2 c、R1 c、R2 d、R1 d、R2 eおよびR3がHである化合物。 - oが1であり、pが0である請求項32に記載の化合物。
- どの点線も結合を表さない請求項38に記載の化合物。
- R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである請求項39に記載の化合物。
- 点線βが結合を表す請求項38に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項41に記載の化合物:
(1)R2 aがHであり、R2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物;
(2)R2 aがメチルであり、R2 b、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物;および
(3)R2 aおよびR2 bがメチルであり、R2 c、R1 c、R2 eおよびR3がHである化合物。 - α2Bまたはα2Cアドレナリン受容体アゴニスト活性を有し、顕著なα2Aアゴニスト活性を有さない下記式( i )または式( ii )で示される化合物の処置有効量を含有する、哺乳動物のα2Bまたはα2Cアドレナリン受容体を活性化する医薬組成物:
[式中、
点線は、結合、または結合の不存在を表し、但し、唯 1 つの点線に限り式( i )または式( ii )の環における結合を表すことができるものとし;
R 1 は、 H であるか、または R 1 基を有する炭素が二重結合している場合は不存在であり;
R 2 は、 H 、 1 〜 4 個の炭素原子を有するアルキル、 2 〜 4 個の炭素原子を有するアルケニル、 2 〜 4 個の炭素原子を有するアルキニル; OH 、アルキル基が 1 〜 4 個の炭素原子を有する O −アルキル、 OCOR 4 ( R 4 は 1 〜 4 個の炭素原子を有するアルキルである)、 F 、 Cl 、 Br または I であり;
m は、 1 、 2 または 3 の整数であり、但し、化合物が式( i )で示され、 m が 2 である場合、γと称される点線は結合の不存在を表し;
R 3 は、 H または R 4 CO であり;
但し、化合物が式( ii )で示される場合、 R 2 は OH でないものとし、化合物が式( ii )で示され、 m が 1 である場合、 5 員環の少なくとも 1 つの R 2 は H でないものとする]。 - 哺乳動物に投与して痛みを緩和する請求項43に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に投与して慢性痛を緩和する請求項43に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に投与して異痛を緩和する請求項43に記載の医薬組成物。
- 経口投与する請求項43に記載の医薬組成物。
- 腹腔内投与する請求項43に記載の医薬組成物。
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