JP4125369B2 - 放射線防護剤 - Google Patents
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Description
本発明は、放射線防護剤、その製法およびその医療上の使用、特に癌放射線治療において放射損傷から生体物質を防護するのに用い得る放射線防護剤に関する。
ＤＮＡがイオン照射の細胞障害作用において重要な標的であることは一般に認められている。ＤＮＡ損傷は、ＤＮＡ分子における直接イオン化（直接作用）と水の放射線分解を介する間接作用の両方の結果として生じる。ＤＮＡのデオキシリボース部分における炭素中心の基は鎖解裂の前駆体と考えられている。
イオン照射による腫瘍の処置（以下“癌放射線治療”と言う）は癌治療に広く行われている。処置の目的は、非腫瘍細胞および組織への障害を少なくしながらＤＮＡ障害を介しての腫瘍細胞の破壊または腫瘍細胞生長の阻害をなすことである。非腫瘍細胞への障害が、ある種の腫瘍、例えば脳腫瘍や腹腔腫瘍などに対する放射線治療の効果を制限する。
癌放射線治療は非常に重要な大衆の健康に関する活動である。癌に関する国際的な調査によれば、癌患者の５０％以上がその処置において放射線治療を受けており、全人口の１０％以上がその生涯において癌放射線治療の経験を有するようである。
癌放射線治療についての放射量を決めるのに最も考慮されることは、治療部位における最も放射線感受性の高い正常な組織／臓器の耐用性の評価である。この評価は、腫瘍を消失せしめるのに必要と考えられる放射量と共に、処置方法が治癒または改善にかなっているかどうかを決定する。この難しい選択が腫瘍抑制と正常組織障害との可能性について治療比率の方針を具体化する。治療比率を改善する方法には次のものが含まれる。
（ａ）腫瘍に対する放射の物理的にターゲッティングを最も効果的にする。
（ｂ）放射量の分割
（ｃ）放射緩和剤の使用。
放射物の物理的運送の改善は、放射線治療の実務にかなりの効果を与えて来た。例えば、Ｘ線プロトンのエネルギーを数百キロボルトから今日のメガボルト線束への増加せしめることは、数センチメートルの深さに最大放射量の領域を設定するのを可能にする。旧式の機器では最大量が皮膚表面に近かった。開発および実行の種々の段階において“仕立て”処置線束についての多くの高度な方法がある。近接照射療法、外部の線束でなく植え込み放射源の使用が物理的な量の運送の改善における更なる手段である。
ほとんど例外なしに、外部線束放射線治療では放射量の分割がなされる。通常の療法計画の例は、２グレイの２５回分割で与えられる５０グレイである。しかし、正常細胞は一般に腫瘍細胞よりも大きい修復能を有するので、分割の“倹約”効果は正常細胞についてより顕著である。要するに、分割は治療比率を改善する。
放射線防護剤および放射感作体などの放射緩和剤の研究は、メトラニダゾールおよびミソニダゾールなどの低酸素細胞感作体にしぼられてきた。放射線防護剤は、臨床レベルでは放射感作体ほど注目されていなかった。原子力時代の到来で放射線防護剤の開発にかなりの努力を向けられるようになり、１９６０年代に４０００以上の化合物が合成されて、米国のWalter Reed陸軍研究所で試験された。ＷＲ２７２７として知られる１化合物を除き、いずれの化合物も軍事的または産業的意味（すなわち全身照射に対する防護）または癌放射線治療において有用ではなかった。
治療比率を改善するこれら３方法間の共同作業に留意することが重要である。改良された物理的ターゲッティング、分割化および放射緩和剤の併用は、改善から治癒へのいくつかの放射線治療の状態における意図を変えることができる。治療計画において放射緩和剤をうまく使用すると、分割の必要性が低下し、処置の全体としての費用を軽減する。費用は患者当たりの処置分割の数に比例している。
放射線防護剤の特に重要な役割が、放射線治療中の腫瘍細胞の急速な再増加が処置効果を非常に弱めているとの認識から分かってきた。この主な結果は次の通りである。
（ｉ）処置の加速化が放射線治療処置の全体としての時間を低減するように計画される。この加速化計画において、急性の反応が特に問題であり、例えば頭・頸部癌患者における急性口腔粘膜炎が放射線防護剤を明白に必要する。
（ii）正常な組織反応による放射線治療処置の中断が腫瘍抑制の可能性を低下せしめる。毒性による処置中断を防ぐための放射線防護剤の使用は明らかに利益をもたらす。
ＤＮＡリガンドヘキスト３３３４２を結合する小溝（minor groove）の放射線防護性質について、Smith,P.J.およびAnderson,C.O.が最近に発表し、彼は照射培養細胞のクロノジェニック生存検定を用いた。Young,S.D.およびHill,R.P.が組織細胞において同様の作用を報告し、インビトロ試験へ研究を拡大した。そのインビトロ試験における放射防護作用の欠如は、静注後のターゲット細胞へのヘキスト３３３４２の運送レベルが十分でないことによると、彼らは結論している。HillおよびYoungの知見からすると、放射線防護剤の効果、すなわち強度の必要性が特に重要である。もし放射線防護剤がより強力であるなら、インビトロ試験において必要とする濃度に到達する可能性が高かったであろう。
強度以外に考えねばならない点がある。放射線防護剤の必要な濃度は放射線防護剤の強度にもかかわらず非毒性でなけらばならない。放射線防護剤が全身に運送されると、毒性についての必要条件を欠くことは、放射から防護されるべき細胞や組織のみでないく、全身的な毒性の問題に及んでくる。ヘキスト３３３４２はその毒性が放射線防護剤としての有用である範囲を限定している。
癌放射線治療における放射線防護剤の使用において実質的および概念的な問題もある。放射線防護剤の適用によって正常組織に対する放射作用を低減する試みにおいて、ある種の放射線防護剤が腫瘍に到達して、腫瘍細胞を殺すことを弱めはしないかとの恐れである。現存の放射線防護剤、例えばＷＲ２７２７は比較的小さい、分散しやすい分子であって、組織成分と激しく結合することはなく、従って細胞層を効果的に貫通し、循環系を介して腫瘍に到達する。
細胞層の貫通を制限する放射線防護剤が必要である。このような性質が放射線防護剤を腫瘍近辺における非常に高い放射線感受性の正常組織に対して局所的に経皮的に用いることを可能にする。制限された貫通によって、放射線防護剤は毛管床に到達し、循環系に取り込まれて、腫瘍に対する意味のある放射防護を付与するのに充分な濃度で全身的運送より腫瘍に到達する。
細胞層を通してのヘキスト３３３４２などのＤＮＡ結合リガンドの限定的な分散は、知られており、多細胞回転楕円面およびインビボでの細胞の位置付けに開発されてきた。正常組織への局所的適用後の全身的取り込みによって腫瘍への到達を制限することに加えて、癌放射線治療における限定的な貫通には、さらに大きい利点がある。この利点は、血管系、特に内皮細胞が放射の害作用を決定づける重要な標的であるとの見解から派生する。さらに、腫瘍における最も放射抵抗性細胞は毛管から最も遠い細胞である。これらの細胞の放射線抵抗性は、低酸素状態に由来しており、逆に言えば、毛管から細胞が遠いことを表している。
従って、限定的な分散を有する放射線防護剤は、静脈投与されたときに、一般的に放射線治療の効果を制限するような腫瘍の一部の細胞群（すなわち、低酸素細胞）以上に非常に放射感受性である細胞により効率的に運送される。このような放射線防護剤の使用は、高い放射量を可能にして、腫瘍における低酸素細胞を殺すことが増加される。
しかし、これらの放射生物的特性およびＤＮＡ結合放射線防護剤の特徴の併用は、放射線防護剤の最も重要な必須要件が存在すること、すなわち放射線防護剤が局所的または全身的に投与されたときに非毒性的な濃度で明白な放射線防護を付与し得るのに十分な強さにあることを条件として、癌放射線治療に有用である得る。さらなる実際的な要件は、限定的な貫通の程度が局所的適用後の顕著な全身的な取り込みを防止するのに十分であり、イオン放射作用から防護されるべき組織の放射線感受性を決定する細胞に到着するのに十分な濃度を妨げないようになされていることである。従って、細胞障害の低下、放射防護強度の増加および細胞層の限定的貫通を有する放射線防護剤の要件は、特に局所的に皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、膀胱上皮などの組織を防護するために、および非経口的に肺および脳などの器官を防護するために、癌放射線治療で用い得ることである。
本発明の第１点は、下記の式（Ｉ）
［式中、Ｘは、所望によりアミノアルキル、所望により置換されたアルキレンまたは相互作用基であり、
ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ’）（Ｒ’は水素、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択され、
は、接続するＹまたはＺ基がＯまたはＳ（この場合は一重結合）でなければ、二重結合であり、
Ｒ1−Ｒ11は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり；Ｒ1−Ｒ11のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ1はそれらの結合する炭素原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但しＲ1−Ｒ11の少なくとも１個は電子供与基であり、かつＸがＮＣＨ3、ＹおよびＺがＮ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素のときは、Ｒ3がＯＨまたはＯＣＨ2ＣＨ3ではないものとする］
の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよび／またはその互変異性体を提供することである。
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の放射線防護剤としての使用をも提供する。
さらに本発明は、放射線防護剤として使用されるときに、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の第２点は放射障害から対象を防護する方法を提供することであり、その方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明の第３点は生体物質を防護する方法を提供することであり、その方法は、生体物質を上記に定義した式（Ｉ）の化合物に生体物質中のＤＮＡと化合物が結合するのに十分な時間、接触せしめることを含む。
本発明の第４点は癌放射線治療の方法を提供することであり、その方法は、かかる治療を必要とする対象に上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することおよび腫瘍部位を放射源に当てることを含む。
本発明はまた、放射障害からの対象の防護、生体物質の防護または癌放射線治療における上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらに本発明は、上記に定義した方法に使用されるときに、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書全体を通じて、脈絡から他を意図しない限り、「含む」なる用語または「含み」や「含んでいる」などの語尾変化形は、記載されたものまたは一群のものを包含することを意図するが、他のものまたは一群のものを排除することを意味しない。
「相互作用基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、タンパク質またはその誘導体などの標的分子上にある特異的な基と結合形成できる基を意味する。相互作用基の例には、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）mＲ、Ｎ（ＣＨ2）n−ＳＨ、Ｎ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）mＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−ＳＨおよびＣＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは０〜１０であり、Ｒは所望により置換されたアルキルである）が含まれる。
「電子供与基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、ＮＨＲまたはＮＲ2およびＯＲ（式中、Ｒは水素であるか、または所望により置換されたアルキルである）が含まれる。好ましくは、電子供与基はＮＨＲまたはＮＲ2である。少なくとも１つの電子供与基が存在することにより放射線防護活性が上昇すると考えられる。
「立体障害基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用し、例えば式（Ｉ）で示される化合物の回転または立体配座を立体化学的に制限する、あらゆるかさ高い基を含む。立体障害基は、例えば電子供与基として上記で定義したものを含み、回転を制限するように環に結合した単結合の近くに存在し得る。他の立体障害基には、所望により置換した環（ヘテロ原子を含み得る）が含まれる。立体化学的制限はまた、小溝のＤＮＡ結合の程度を増加させることにより放射線防護活性を上昇させると考えられる。この増加はまた、リガンドが、それ自体に、ＤＮＡ（小溝の結合以外の結合形式）に、または他の細胞成分に結合する他の形式の程度を減少させることによってもなし得る。これらの他の結合形式のいくつかは、放射線防護剤の環系の共平面立体配座によって支援され得る。
電子供与基、所望により置換された環および／または立体的障害基を有する式（Ｉ）で示される適切な化合物は以下の通りである：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りであり、Ｒは立体障害基である］
単独で、または例えば「所望により置換されたアルキル」、「所望により置換されたアミノアルキル」または「所望により置換されたアルキレン」などの化合物名で使用される「アルキル」なる用語は、直鎖、分枝、またはモノ−またはポリ−環状アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ30アルキルまたはシクロアルキルを意味する。直鎖および分枝アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル等を含む。環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を含む。
単独で、または例えば「所望により置換されたアルケニル」などの化合物名で使用される「アルケニル」なる用語は、上記で定義したエチレン的なモノ−またはポリ−不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝またはモノ−またはポリ環状アルケンを意味し、好ましくはＣ2−Ｃ30アルケニルを意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、１，３，５，７−シクロオクタテトラエニル等を含む。
「ヘテロ原子を含み得る所望により置換された環」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用し、酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和、均一または不均一な環状基（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロシクリル）を意味する。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例は、上記に記載している。適当なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クオーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル等などの、芳香族炭化水素の単一、多核、共役および融合残基を含む。ヘテロシクリルの例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルといった１〜４窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノまたはピペラジニルといった１〜４窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルといった１〜５窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基；
例えば、ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、チエニルといった１〜２硫黄原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、モルホリニルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、ベンズオキサゾリルまたはベンズオキサジアゾリルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基；
例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、チアゾリジニルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；および
例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基などのＮ−含有ヘテロ環基を含む。
本明細書では、“所望により置換された”は、基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ハロヘテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、その他から選択される１またはそれ以上の基で更に置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の塩類は、好ましくは、薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容される塩類以外も、それらは薬学的に許容される塩類の製造における中間体として有用であるから、本発明の範囲内にあると認められる。薬学的に許容される塩類の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアリキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンの塩類；塩酸、オルソホスフィン酸、硫酸、リン酸、硝酸、カルボン酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩類；または酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩類がある。
“薬学的に許容される誘導体”とは、対象に投与した際に式（Ｉ）の化合物またはそれらの活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供する能力のある、あらゆる薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはその他あらゆる化合物を意味する。
“プロドラッグ”なる用語は、本明細書では、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換され得るような化合物を含むその最も広義の意味で使用する。
“互変異性体”なる用語は、本明細書では、２つの異性体形態間の平衡状態において存在し得る式（Ｉ）の化合物を含むその最も広義の意味で使用する。このような化合物類は、２つの原子または基をつなぐ結合および化合物中でのそれらの原子または基の位置が異なり得る。
本発明の化合物類は、電子的に中性であるか、または電子的中性のために会合アニオンを有するポリカチオン類であり得る。適切な会合アニオン類には、スルフェート、タータレート、シトレート、クロリド、ニトレート、ニトライト、ホスフェート、ペルクロレート、ハロスルホネートまたはトリハロメチルスルホネートがある。
式（Ｉ）の好ましい化合物類は、電子供与基としてＮ（所望により置換されたアルキル）2を含有するものであり、例えば、式中、ＸがＮＣＨ3であり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、Ｒ3がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素である式（Ｉ）の化合物（以後、“パラジメチルアミノヘキスト（Hoechst）”と称する）、またはＸがＮＣＨ3であり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、Ｒ3がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4−Ｒ11が水素である式（Ｉ）の化合物（以後、“オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト”と称する）である。
本発明のその他の態様によれば、パラジメチルアミノヘキストを含んでなる放射線防護剤が提供される。
本発明は、また、パラジメチルアミノヘキストの有効量を対象に投与することを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する。
本発明は、更に、本発明の化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な時間、生体物質をパラジメチルアミノヘキストと接触させることを含んでなる、生体物質を防護する方法を提供する。
本発明は、更に、治療を必要とする対象にパラジメチルアミノヘキストの有効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる、癌放射線治療法を提供する。
式（Ｉ）の化合物類の幾つかは、それ自身新規である。従って、本発明は、上記定義のとおりであるが、但し、
（ｉ）Ｒ1およびＲ11の少なくとも１つが、電子供与基であり、
（ii）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、アルキル、フェニルまたはＯフェニルではなく、
（iii）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ3−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ1またはＲ2のいずれかは、ＯＨまたはＮＭｅ2ではなく、
（iv）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1およびＲ3−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ2はＣＨ3、ＯアルキルまたはＮＨ2ではなく、
（ｖ）ＸがＣＨ2であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3はＮＭｅ2ではなく、
（vi）ＸがＣＨ2であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ2はＮＨ2ではなく、
（vii）ＸがＮＣＨ3であり、Ｙおよび／またはＺがＯであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3はＯＨではない、
式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの塩類、それらの薬学的に許容される誘導体、それらのプロドラッグおよび／またはそれらの互変異性体もまた提供する。
本発明のその他の態様によれば、ＹおよびＺがＯ、ＳおよびＮから選択される式（Ｉａ）の化合物の製法が提供され、これは：
（Ａ）（ｉ）式（II）：
式中、Ｘ、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は上記定義のとおりであり、ＹはＯ、ＳまたはＮであり、ｎは１または２である、の化合物を、（ａ）ＹがＮであるとき、式（III）：
式中、ＺはＮであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは上記定義のとおりであり、Ｒ12はハロゲンであり、Ｒ13はアルキルであり、Ｒ14はＺがＮであるとき酸素であるか、またはＹがＯまたはＳであるとき適切な保護基、例えば、アセチル基である、の化合物と、または（ｂ）ＹがＮ、Ｏ、またはＳであるとき、式（IV）：
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは上記定義のとおりであり、Ｒ14は酸素である、の化合物と結合させて、式（Ｖ）：
の化合物を形成させ、
（ii）式（Ｖ）の化合物を還元または脱保護して、式（VI）：
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびｎは上記定義のとおりである、の化合物を形成させ、そして、
（iii）式（VI）の化合物を式（VII）：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりである、の化合物または式（VIII）：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりである、の化合物のいずれかと結合させる、または、
（Ｂ）（ｉ）式（IX）：
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは上記定義のとおりである、
の化合物を式（VIII）、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記定義のとおりである、の化合物と結合させて、式（Ｘ）：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は上記定義のとおりである、の化合物を形成させ、
（ii）式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりである、
の化合物へと変換するか、または、
（iii）式（Ｘ）の化合物を式（XII）：
の化合物へと変換し、
（iv）式（XI）の化合物をＹがＮである式（XIII）の化合物と結合させるか、または式（XII）の化合物をＹがＯまたはＳである式（XIII）：
式中、Ｘ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびｎは上記定義のとおりである、
の化合物と結合させるか、
のいずれかを含んでなる。
本発明のその他の態様では、ＹおよびＺの１つまたは両方がＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物の製法が提供され、これは：
Ａ（ｉ）式（XIV）：
式中、Ｒ’、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は上記定義のとおりである、の化合物を式（XV）：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記定義のとおりであり、Ｒ15は塩素などの脱離基である、の化合物と結合させ、式（XVI）：
の化合物を形成させ、
（ii）式（XVI）の化合物を環化して、式（XVII）：
の化合物を形成させ、
（iii）式（XVII）の化合物を式（XVIII）：
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ’は上記定義のとおりであり、Ｒ”は２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基などの窒素保護基である、
の化合物とＰｄ触媒の存在下で結合させ、次いで、脱保護してＹがＣ（Ｒ’）であり、ＺがＣ（Ｒ）’である式（１ａ）の化合物を形成させるか、または、
（iv）式（XVII）の化合物をホルミル化して式（XIX）：
の化合物を形成させ、
（ｖ）式（XIX）の化合物をＹがＮである式（II）の化合物と結合させて、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物を形成する；または、
Ｂ（ｉ）式（XVIII）の化合物を式（XX）：
の化合物と、Ｐｄ触媒の存在下で結合させ、次いで、脱保護して、ＹがＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物を形成させる；または
Ｃ（ｉ）式（XXI）：
の化合物を式（XVII）の化合物と、Ｐｄ触媒の存在下で結合させて、ＺがＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物を形成させる、
ことを含んでなる。
好ましい式（１ａ）の化合物は、上記の条件に該当し、Ｘがアミノアルキルであり、
ＹおよびＺがＮ、およびＲ’が水素であるＣ（Ｒ’）から選択され、
Ｒ3が電子供与基であり、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＲ10が、水素および立体障害基から選択されるが、但し、少なくとも１つは立体障害基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である
化合物である。
より好ましい式（１ａ）の化合物は、上記の条件に該当し、
ＸがＮＣＨ3であり、
ＹおよびＺがＮ、またはＲ’が水素であるＣ（Ｒ’）から選択され、
Ｒ3がＮ（Ｒ）2またはＮＨＲであり、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ9およびＲ10が、水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、およびＲがアルキルであるＯＲから選択されるが、但し、少なくとも１つは水素以外であり、そして、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である
化合物である。
最も好ましい式（１ａ）の化合物は、上記定義のオルソメチルパラジメチルアミノヘキストである。
本発明のその他の態様によれば、オルソメチルパラジメチルアミノヘキストを含む放射線防護剤が提供される。
本発明は、また、オルソメチルパラジメチルアミノヘキストの有効量を対象に投与することを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する。
本発明は、更に、本化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な時間、生体物質をオルソメチルパラジメチルアミノヘキストと接触させることを含んでなる、生体物質を防護する方法を提供する。
本発明は、更に、治療を必要とする対象にオルソメチルパラジメチルアミノヘキストの有効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる、癌放射線治療法を提供する。
放射線損傷から防護される対象は、ヒトまたは家畜または野生動物などの動物、特に、経済的に重要な動物であり得る。
放射線損傷は、電離性放射線などの放射線源にさらされた結果起こり得る。“電離性放射線”なる用語は、本明細書では、結合を電離するのに十分なエネルギーを有する光子のことを表し、例えば、放射性核由来のα、βおよびγ線およびｘ線である。
“生体物質”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、少なくとも１つのバイオテクノロジー由来成分を含む物質のあらゆる組成物を含む。本発明に包含される生体物質には、タンパク質、および抽出物を含むか、またはタンパク質および化学修飾タンパク質またはその抽出物を含む、その他のタンパク質性物質；組織液、組織抽出物または器官；動物、植物または微生物組織、体液またはそれ由来の生成物を含む抽出物；生物学的に誘導した非タンパク質性物質、例えば、これらに限定されないが、その抽出物および誘導体を含む脂質類、炭化水素類およびビタミン類；染色体物質、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、リボゾームおよび核物質などの遺伝物質を含む組換え産物；および動物細胞、植物細胞、微生物細胞全体またはその抽出物がある。
“癌放射線治療”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、良性または悪性のいずれかであり得る腫瘍に関する放射線治療を含む。
“線量変更係数（Dose Modification Factor）（ＤＭＦ）”は、本明細書では、防護剤の存在下で所定の効果を上げるのに必要とされる放射線量の比率を表し、これは防護剤の不在下で均等な効果を上げることを要求する。
本発明は、また、医薬的にまたは獣医学的に許容され得る担体と共に上記定義の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含んでなる放射線防護組成物にも及ぶ。
本発明の化合物は、有利なことに、化学療法剤、例えば、ＤＮＡ中に生じた損傷が電離性放射線により生じた損傷と類似するような方法でＤＮＡに損傷を与える細胞毒性剤である放射線類似性薬剤などの他の薬物との併合療法にも使用できる。ＤＮＡ鎖破壊を引き起こす放射線類似性薬剤の例には、ブレオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、５ＦＵ、ネオカルシノスタチン、アルキル化剤、およびＤＮＡ付加生成物を生じるその他の薬剤がある。本発明の放射線防護剤は、電離性放射線の作用に対するのと同一の防護法で、これらの薬剤による損傷からＤＮＡを防護することが期待される。臨床施用では、放射線防護剤は、腫瘍に対する化学療法剤の作用を減じることがあるため、化学療法剤と一緒に全身投与されるようなことはない。しかしながら、問題の組織に対する局所施用が有利であるような場合もある。例えば、口腔粘膜炎は、ドキソルビシンなどの細胞毒性剤のやっかいな副作用であり、化学療法剤の投与前に本放射線防護剤を口内洗浄剤として投与すると、口腔以外の腫瘍に対する化学療法剤の作用を減じることなく、この副作用を改善できる。同様に、経口投与により胃腸管を保護でき、エアゾル吸入により肺を、または、例えば、カテーテルを介する放射線防護剤の膀胱内輸送により膀胱を保護できる。故に、本発明による好ましい方法とは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を放射線類似性薬剤のようなその他の薬物と共に利用するものである。
本発明の化合物は、例えば、相互作用基を介して、薬剤とコンジュゲートさせてもよく、そうして所望の腫瘍部位へと薬剤を特異的に輸送する。適切な薬剤は、抗体または増殖因子などのタンパク質であることができ、例えば、造血性増殖因子ならば、全身照射および骨髄移植の際に造血幹細胞の優先的な放射線防護を起こすことができる。
骨髄移植に際しては、本発明化合物のコンジュゲートのエクスビボ施用もある。骨髄移植は、一般に、対象から骨髄サンプルを入手し、その状態の劣化を見越して貯蔵する必要がある。その後、化学療法のかなり強烈な形態（即ち、高用量）が投与される。この化学療法は、正常幹細胞を破壊するため、通常致死的なものであるが、対象自身の造血幹細胞の投与により対象を救出する。この操作に伴う問題点は、最初の幹細胞サンプルが腫瘍細胞によって汚染されるらしく、そのため骨髄調製物から腫瘍細胞を取り除くために様々な操作が使用されるということである。こういった状況下で、造血性増殖因子とコンジュゲートした放射線防護剤は、骨髄細胞の懸濁液に添加することにより使用できる。次いで、この懸濁液に腫瘍細胞ではなく正常骨髄細胞が放射線の細胞死滅作用から優先的に防護されるという予想の下で、放射線照射できる。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、以後“有効成分”と称し、経口、直腸、鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む）、膣内、膀胱内、および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内）を含む、あらゆる適切な経路によって治療のために投与できる。好ましくは、投与は、直腸、局所、膣内または非経口経路によるものであるが、好ましい経路は、対象の症状および年齢、処置される組織／腫瘍、対象内のその位置、および医師および獣医師の判断に伴い変化することが認められる。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、放射線照射される腫瘍の周辺または近くにある組織へと直接投与できる。
本発明の組成物は、１またはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤および所望によりその他の薬物と共に、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を少なくとも１つ含んでなる。担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤はそれぞれ、組成物のその他の成分と融和性であり、かつ対象にとって有害ではないという点で薬学的に“許容される”ものでなければならない。組成物は、経口、直腸、鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む）、膣内、膀胱内および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内）投与に適したものを含む。この組成物は、適宜、用量ユニット形態で与えることができ、薬学分野でよく知られた方法により製造できる。かかる方法には、有効成分を１またはそれ以上の副成分を構成する担体と結合させるという工程がある。一般的に、組成物は、均等かつ完全に有効成分と液体担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤、または細かく分割した固形担体または両方と結合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより、製造する。
経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ予め定めた量の有効成分を含有するカプセル剤、小袋（sachets）または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または、水中油滴液体乳剤または油中水滴液体乳剤などの別々のユニットとして与えることもできる。有効成分は、また、丸薬、舐剤またはペーストとして与えることもできる。
錠剤は、所望により１またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成型することにより作成できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えば、不活性希釈剤、保存用崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋プロビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤）と混合させた粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械にて圧縮することにより製造できる。成型錠剤は、不活性液体希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成型することにより作成できる。錠剤は、所望により、コーティングしたり、打刻してもよく、また、有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロフィールを提供するために様々な割合で用いて製剤化することもできる。所望により、錠剤に腸溶性コーティングを施し、胃以外の消化管部分で放出させることもできる。
口内の局所投与に適した組成物には、好ましい基剤中、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤；および適切な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤または噴霧剤がある。
皮膚への局所施用の場合、有効成分は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液の形態であり得る。
眼への局所施用の場合、有効成分は、適切な滅菌水性または非水性ベヒクル中の溶液または懸濁液の形態であり得る。添加剤、例えば、緩衝剤、殺菌剤および防カビ剤を含む保存剤、例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ベンズアルコニウムクロリドまたはクロロヘキシジン、およびヒプロメロースなどの濃化剤もまた含めることができる。
直腸投与用組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、よって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と共に、坐剤として与えることができる。このような賦形剤には、ココアバターまたはサリチレートがある。
鼻腔用組成物は、点鼻液または噴霧剤として局所的に、または鼻腔粘膜および／または肺の肺胞細胞に吸収されるのに適した形態で全身的に与えることができる。
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野で適切なことが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡沫または噴霧製剤として与えることができる。
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を目的とする対象の血液と等張にするための溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射等張溶液；および、懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液がある。この組成物は、単回投与または多回投与封止容器、例えば、アンプルおよびバイアルにて与えることができ、また、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するのみでよい。即席の注射溶液および懸濁液は、前記した種類の滅菌散剤、顆粒および錠剤から製造できる。
好ましいユニット投与組成物は、有効成分の上記の毎日用量またはユニット、毎日副用量または適切なそのフラクションを含有するものである。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、獣医学用組成物の形態で使用する目的で与えることもでき、これは、例えば、当分野で常用の方法により製造できる。このような獣医学用組成物の例は：
（ａ）経口投与、外部施用、例えば、水薬（例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤）；錠剤または丸薬；飼料と混合するための散剤、顆粒剤またはペレット；舌に塗布するためのペースト；
（ｂ）例えば、滅菌液剤または懸濁剤として皮下、筋肉内、または静脈注射による；または（適切な場合）懸濁剤または液剤を乳首から乳房へと導入する乳房内注射による、非経口投与；
（ｃ）局所施用、例えば、皮膚へ塗布するクリーム、軟膏、または噴霧剤；または；
（ｄ）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫としての膣内投与、
に適したものである。
本発明の組成物は、特に上記した成分以外に、当該組成物のタイプを顧慮して当分野で常用のその他の薬剤成分を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適したものは、結合剤、甘味料、濃化剤、香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤などのような更なる薬剤を含んでいてもよい。
適切な甘味料には、ショ糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンがある。適切な崩壊剤には、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天がある。適切な香料には、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジまたはラズベリー香料がある。適切なコーティング剤には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンがある。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファートコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または重亜硫酸ナトリウムがある。適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクがある。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルがある。
本発明の放射線防護剤の主たる施用は、癌の放射線治療におけるものである。放射線治療において問題となる皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、膣粘膜および膀胱上皮などの正常組織の多くは、本発明の放射線防護剤により局所的に防護できる。
このような局所的放射線防護剤に対して２つの別個の背景がある。第１に、これらの組織にてしばしば起こる窮迫性急性反応を低減する可能性がある。これらの急性反応は、一過性であることもあるが、その改善が対象にとって有益であることは明らかである。別の背景は、急性反応が腫瘍に輸送され得る放射線量を制限するという状況である。一例は、加速分割法においてであり、急性反応が線量制限し得る。従って、放射線防護剤の施用により、より多くの放射線量の使用が可能となり、よって、治療の見込みが増大する。
局所施用の他に、本発明の放射線防護剤の薬物分布特性により、高い治療比率を達成し得るその他の方法が提供される。その例には、脳および肺の腫瘍がある。
脳の場合、内皮細胞が正常脳組織に対する放射線の有害作用の点で重要な放射線感受性ターゲットであると考えられている。本発明の放射線防護剤の投与により、正常脳中の重要な内皮細胞は防護されることになる。腫瘍中の同様の細胞もまた防護されるが、これらの細胞は十分に酸化されているので、腫瘍中では最も放射線感受性の細胞である。腫瘍における遠隔の細胞は、低酸素性であるため、放射線防護剤の到達範囲外であろう。このことは、正常内皮細胞および腫瘍の酸素性（放射線感受性）細胞が等しく防護されることを意味している。そのうえ、この放射線防護は、より多くの放射線量を使用可能にすることができ、腫瘍中の低酸素性細胞を死滅させる機会を増大するであろう。腫瘍組織および正常組織のいずれの内皮細胞にも等しく効果があるという事実は、治療比率に対してなんの影響も与えない。治療比率が、正常組織損傷に関する負い目を伴わずに、低酸素性腫瘍細胞の死滅の増加によって高くなる。
肺の腫瘍の場合、本発明の放射線防護剤は、肺胞細胞に輸送される。肺腫瘍の内皮細胞もまた防護され得るが、腫瘍中のより遠隔の細胞は防護されない。更に、肺腫瘍の循環は肺動脈によってではなく、気管支循環によるものであり、放射線防護剤は循環中を次に通過するまで肺腫瘍と接触しないので、肺腫瘍はより低い濃度にさらされる。
放射線防護剤のターゲッティングは、放射線治療における治療比率の向上を達成することもできる。適切な例は本発明の放射線防護剤と造血性増殖因子とのコンジュゲートであり、全身照射および骨髄移植に際して造血幹細胞の優先的な放射線防護を達成する。
癌放射線治療に関する以外にも、本発明の放射線防護剤は、危険度の高い放射線状態において予防的に使用できる。例えば、上記の造血性増殖因子コンジュゲートをこの目的のために投与できる。
本発明は、下記の実施例を参照して説明される。これらの実施例は、いかにしても本発明を限定するものと見なされるものではない。
実施例において、添付図を参照する：
図１は、ヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２（▽）およびパラジメチルアミノヘキスト（○）濃縮物の、単独または１２Ｇｙ照射と併用するかのいずれかでの、Ｖ７９細胞の生存に対する作用を示すグラフであり；
図２は、１２Ｇｙ照射と共にヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２（▽）およびパラジメチルアミノヘキスト（○）で処置した後のＶ７９細胞生存および放射線防護剤の核濃度の影響を示すグラフであり；
図３は、ヘキスト３３３４２（２１μＭ−□）、パラＮＮジメチルアミノヘキスト（８４μＭ−△）、オルソメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（３０μＭ−●）および非処置対照○）で処置した後の生存曲線を示すグラフであり；
図４は、マウス肺の左右相称照射後の、ヘキスト３３３４２（□）、オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト（▲）および非処置対照（■）についての放射線量対累積死亡率のグラフであり；
図５は、オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト（●）および非処置コントロール（○）についての放射線量対最大呼吸速度のグラフであり；さらに、
図６は、ヘキスト３３３４２（○）および照射のみ対照（□）についての放射線量対細胞密度のグラフである。
また、実施例では下記の略語を使用する：
ヘキスト３３２５８ − ４−ヒドロキシ−１−｛５’［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン；および
ヘキスト３３３４２ − ４−エトキシ−１−｛５’［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン。
下記の式（Ｉ）の化合物は、各実施例にて製造した。
参照実施例１ ４−ジメチルアミノ−１−［５’−イミノ（エトキシ）メチルベンズイミダゾ−２’−イル］ベンゼン・塩酸塩（参照化合物１）の製造
４−ＮＮジメチルアミノベンゾニトリルを乾燥エタノール（10〜15ml g-1）中に懸濁し、氷／水で冷却し、乾燥塩化水素を激しく４０〜６０分間溶液中に通した。懸濁液を塩化カルシウム乾燥管で保護し、一晩撹拌した。エタノールを（回転蒸発器で）除去し、固体残渣を乾燥エーテルで粉砕し、濾過した。次いで明るい黄色状の固体を減圧下（７０−８０℃）で乾燥させた（９６％）（融点２２５−２３０℃）。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、（ＣＤ3）2ＳＯ］δ８．４３、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．３６、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ：８．１６、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．８８、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；６．９０、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；４．６７、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2；３．０７、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；１．５０、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨｚ、（ＣＤ3）ＳＯ］δ１７０．４；１５３．６；１５２．３；１３６．３；１３１．７；１３０．３；１２５．８；１２２．０；１１４．５；１１３．５；１１１．８；１０７．４；７０．０；３９．７、ＮＣＨ3、（ＣＤ3）2ＳＯと複重；１３．６。λmax（ＫＢｒ）３４０２、２９２０、１６０５、１５２９、１５０３ｃｍ-1。
参照実施例２ ３−ニトロ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（参照化合物２）の製造
新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ（エトキシ）メチルニトロベンゼン塩酸塩（１．２〜２．０等量）からなる混合物を氷酢酸（または酢酸／エタノール）中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３）で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量まで濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させると、明るい茶色の固体として参照化合物２が得られた（６８％）（融点２３８℃（分解））。（実測値：Ｃ、６５．７；Ｈ、５．２；Ｎ２１．６。Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ2．Ｏ．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６５．６；Ｈ５．２；Ｎ２１．４％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．９９、ｔ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．５２、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．４２−８．４０、ｍ、２Ｈ；８．０２、ｄｍ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；７．９３、ｄｄ、Ｊ８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ；７．８６、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．６７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．３７，ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．２６、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；３．９６、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３９−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２４−３．１６、ｍ、２Ｈ；３．０１、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５１．６、二本線が複重；１４８．８；１４８．２；１４１．３；１３９．２；１３７．９；１３３．１；１３２．７；１３０．８；１３０．６；１２４．８；１２２．６；１２２．２；１２１．６；１１６．６；１１６．３；１１６．０；１１３．７；１０１．６；５４．７、Ｃ３”’、５”’；４８．９、Ｃ２”’、６”’、４３．６、ＮＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４５．４（ｌｏｇε４．４０）、２５５．４（４．４５）、２１５．７ｎｍ（４．５４）。
参照実施例３ ３−ニトロ−１−｛５’−［５”−（ピペリジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（参照化合物３）の製造
新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ（エトキシ）メチルニトロベンゼン塩酸塩（１．２〜２．０等量）からなる混合物を氷酢酸（または酢酸／エタノール）中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３）で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量まで濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させると、明るい茶色の固体として参照化合物３が得られた（７７％）（融点３１０−３１５℃）。（実測値：Ｃ、６３．２；Ｈ、５．５；Ｎ１７．８。Ｃ25Ｈ22Ｎ6Ｏ2．２Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６３．３；Ｈ５．６；Ｎ１７．７％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ９．０９、ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ；８．６１、ｍ、１Ｈ；８．５８、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．５１、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．２４−８．１８、ｍ、２Ｈ；８．０４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；８．０１、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．９３、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．８７、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；３．８０−３．７４、ｍ、４Ｈ；２．１５−２．０８、ｍ、４Ｈ；１．９０−１．８２、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ／ＣＤ3）2ＳＯ １：１＋酢酸］δ１５２．６；１５２．２；１５０．６；１４９．８；１４１．９；１４０．７；１３９．８；１３５．２；１３３．７；１３２．５；１３１．６；１２５．８；１２５．６；１２３．０；１２２．４；１１７．１；１１６．８；１１６．７；１１４．６；１０２．１；５３．４、Ｃ２”’、６”’；２７．１、Ｃ３”’、５”’；２５．３、Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４２．２（ｌｏｇε４．４２）、２５５．０（４．５０）、２１５．０ｎｍ（４．５６）。
参照実施例４ ４−ジメチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド（参照化合物４）の製造
参照化合物４をCampaigne et al.5の方法により得た。オキシ塩化リン（４．１７g、２７．２２mmol）をＤＭＦ（７．２４g、９９mmol）の冷溶液に注意して加えた。３−ジメチルアミノトルエン2（３．６６g、２７．２２mmol）のＤＭＦ溶液を滴して加え、混合物を２時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を冷却し、氷に注ぎ、酢酸ナトリウムでｐＨ６〜８に中和した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると明るい黄色状の固体として参照化合物４が得られた（２．５８g、５８％）（融点６６〜６８℃）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3）δ２．６２、ｓ、３Ｈ；３．０６、ｓ、６Ｈ；６．４２５、ｄ、Ｊ２．５３Ｈｚ、１Ｈ；６．５６、ｄｄ、Ｊ２．５３、８．６７Ｈｚ、１Ｈ；８．６５、ｄ、Ｊ８．６７Ｈｚ、１Ｈ；９．９７、ｓ、１Ｈ。
参照実施例５ ２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アニリン（参照化合物５）の製造
表題化合物はKelly et al.10により詳述されたように製造した。物理的およびＮＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。５−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）−２−ニトロアニリン（５０mg、０．２１２mmol）および炭素パラジウム（５％、２０mg）のメタノール／酢酸エチル（２０：８０、４．５mL）溶液を室温で１気圧の水素下で水素化した。水素の取り込み（約３１mL）が止まると、溶液をセライト濾過し、溶媒を除去すると定量的に生成物（４４mg、１００％）が無色の結晶固体として得られた。
参照実施例６ ２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（参照化合物６）の製造
表題化合物はKelly et al.により詳述されたように製造した。物理的およびＮＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］−２−ニトロアニリン（５６０mg、１．３２mmol）および炭素パラジウム（５％、１１５mg）のメタノール／酢酸エチル（２０：８０、４０mL）溶液を室温で１気圧の水素下で水素化した。水素の取り込み（約９６mL）が止まると、溶液をセライト濾過し、溶媒を除去すると橙色の固体として生成物（５１０mg、９８％）が得られた。
実施例１ ４−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物１）の製造
２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アミン（１．０４g、５．０４mmol）を１．５時間、窒素雰囲気下で還流して２：１の乾燥エタノール／氷酢酸中、参照化合物１と反応させた。混合物を冷却し、濃縮し、最小量の水にとり、粗生成物を濃アンモニア溶液で沈殿させると化合物１（１．８８g、８２％）が明るい茶色の固体として得られた（融点２２５〜２２６℃（分解））。（文献では２１０℃）（実測値：Ｃ、６８．９；Ｈ、６．６；Ｎ２０．８。Ｃ27Ｈ29Ｎ7．Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６９．０；Ｈ６．６；Ｎ２０．９％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．４５、ｍ、１Ｈ；８．１９、ｄｄ、Ｊ９、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０１、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ、７．９６、ｄ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．７５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．４４、ｄｄ、Ｊ９、２．５Ｈｚ、１Ｈ；７．３４、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ、６．９５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３．９７、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３８−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２５−３．１６、ｍ、２Ｈ；３．１４、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；３．００、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．３；１５３．３；１５２．７；１４８．５；１４０．６；１３８．９；１３８．５；１３４．３；１２９．１；１２３．５；１２２．４；１１６．５；１１５．２；１１５．４；１１５．１；１１２．９；１１２．５；１０２．２；５４．７、Ｃ３”’、５”’；４９．４、Ｃ２”’、６”’；４３．８、ＮＣＨ3；４０．０、Ｎ（ＣＨ3）2。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３６１．４（ｌｏｇε４．８２）、２９４．０（４．２３）、２３３．３（４．６２）、２１３．４ｎｍ（４．６２）。
実施例２ ４−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”−（ピペリジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物２）の製造
２−アミノ−４−（ピペリジン−１’−イル）アミン（１．３０g、６．７８mmol）と参照化合物１（２．３４g、６．７８mmol）を窒素雰囲気下３時間、２：１の乾燥エタノール／氷酢酸中で反応させると、沈殿、濾過および乾燥後に、茶色の固体として化合物２（１．１５ｇ、３９％）が得られた。さらにこの物質をセファデックスＬＨ−２０のクロマトグラフィーで精製すると、分析的に純粋な物質（融点２４０℃（分解））が得られた。（実測値：Ｃ、７４．０；Ｈ、６．６；Ｎ１９．０。Ｃ27Ｈ28Ｎ6。計算値Ｃ、７４．３；Ｈ６．５；Ｎ１９．２％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５１、ｄｄ、Ｊ２、０．７Ｈｚ、１Ｈ；８．２６、ｄｄ、Ｊ８．５、２Ｈｚ、１Ｈ；８．１３、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；７．９７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．９５、ｄｄ、Ｊ９、０．７Ｈｚ、１Ｈ；７．７９、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；６．９６、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３．７５、ｍ、４Ｈ；２．０８、ｍ、４Ｈ；１．８５、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１５６．１；１５３．７；１５３．２；１５０．６；１４１．９；１４０．１；１４０．０；１３５．９；１２９．０；１２２．０；１１７．２２；１１７．１７；１１６．３；１１５．７；１５３．２；１５０．６；１４１．９；１４０．１；１４０．０；１３５．９；１２９．０；１２４．９；１２２．０；１１７．２２；１１７．１７；１１６．３；１１５．７；１１３．１；１１２．８；１０３．０；５４．２、Ｃ２”’、６”’；４０．１、Ｎ（ＣＨ3）2；２７．１、Ｃ３”’、５”’；２５．２、Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析λmax３６２．２（ｌｏｇε４．７６）、２９４（ｓｈ、４．１６）、２３３．０（４．５５）、２１３．３ｎｍ（４．５５）。
実施例３ ３−アミノ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物３）の製造
５％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（１０ml）中の参照化合物２（１００mg、０．２２mmol）の溶液を２４時間室温および常圧で水素化し、濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、明るい黄色状の固体として化合物３（７８mg、８４％）が得られた（融点２２０−２２５℃）。（実測値：Ｃ、６７．６；Ｈ、５．７；Ｎ２１．６。Ｃ25Ｈ25Ｎ7．１．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６７．３；Ｈ６．２；Ｎ２２．０％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５３、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．１３、ｄｄ、Ｊ８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０２−７．９９、ｍ、２Ｈ；７．７４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．４７、ｍ、１Ｈ；７．４３、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．３４、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；３．９７、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６８、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３８−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２５−３．１６；ｍ、２Ｈ；３．０１、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．９；１５３．５；１４９．９；１４８．５；１４１．８；１４０．３；１３９．６；１３４．９；１３１．１；１３０．９；１２４．５；１２２．６；１１７．３；１１６．８；１１６．５；１１６．３；１１４．３、二本線が複重；１０２．８；５４．８、Ｃ２”’、５”’、４９．６、Ｃ２”’、６”’；４３．７、ＮＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４４．０（ｌｏｇε４．６６）、２５４（ｓｈ、４．６５）、２３４．６（４．７１）、２１７ｎｍ（ｓｈ、４．６９）。
実施例４ ３−アミノ−１−｛５’−［５”−（ピペルジン−１”’−イル）−ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物４）の製造
５％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（２０ml）中の参照化合物３（４７５mg、１．０８mmol）を２４時間室温および常圧で水素化し、濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、黄色状の固体として化合物４（３７５mg、８５％）が得られた（融点２２０−２２５℃）。（実測値：Ｃ、７２．７；Ｈ、６．０；Ｎ２０．２。Ｃ25Ｈ24Ｎ6．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、７２．７；Ｈ６．０；Ｎ２０．３％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＯＣ2Ｈ）δ８．６０、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．２４、ｄｄ、Ｊ８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．１１、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；７．９９−７．９５、ｍ、３Ｈ；７．８０、ｄｄ、Ｊ８．５、２Ｈｚ、１Ｈ；７．７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．４７、ｍ、１Ｈ；３．７４、ｍ、４Ｈ；２．１２−２．０５、ｍ、４Ｈ；１．８８−１．８２、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．８；１５０．９；１４９．５；１４８．５；１４１．７；１３９．６；１３６．２；１３０．６；１３０．４；１２９．９；１２２．４；１１９．９；１１８．７；１１７．６；１１７．２；１１６．４；１１５．２；１１４．４；１１４．０；１０１．８；５３．７、Ｃ２”’、６”’；２６．２、Ｃ３”’、５”’；２４．２Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４３．７（ｌｏｇε４．５９）、２５５（ｓｈ、４．５９）、２３４．２（４．６６）、２２０ｎｍ（ｓｈ、４．６２）。
実施例５ オルトメチルパラジメチルアミノヘキスト（化合物５）の製造
５（ａ）Ｎ−メチルピペラジン置換基を有する芳香族ジアミンをイミノエーテルに結合させると、ベンズイミダゾールニトロアミンが得られた。ベンズイミダゾールニトロアミンの還元は、炭素パラジウム上の触媒的水素化により使用直前に行った。３０％メタノール／酢酸エチル混合物が、この還元に最適の溶媒系であることが分かり、アルコールのみでは酸化／分解生成物が過剰量形成され、一方、酢酸エチルを使用すると過度に長い反応時間がかかり、溶解度が低かった。次いでベンズイミダゾールジアミンを参照化合物４と結合させると、化合物５が得られた。
５（ｂ）新しく調製した乾燥エタノール（１３mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（９１５mg、２．８４mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（４．５：４．５mL）中、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルベンズアルデヒド（６９５mg、０．２０８mmol）のエタノール（１３．７mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（８１０mg、４．２６mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。粗物質をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０、メタノール／酢酸、９８：２）を行い、乾燥すると黄色の固体として表題化合物（１．０５mg、７９％）（融点１９８℃（分解））が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５５、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．２４５、ｄｄ、Ｊ８．６、１．６５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．０５、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７６５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．７１５、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；７．４５、ｄｄ、Ｊ９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３６５、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；６．８３５、ｄｄ、Ｊ８．８５、２．４５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４；６．８０５、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；３．９７５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ；３．３４５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２．２５、２．３５Ｈｚ、２Ｈ；３．２１、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２．７７５、２．３Ｈｚ、２Ｈ；３．１２、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；３．０、３Ｈ、ＮＣＨ3；２．６６、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3。
実施例６ ４−エトキシ−２−メチル｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物６）の製造
４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキシトルエン（１０．１８g、７５mmol）をオキシ塩化リン（６．８８mL、７５mmol）およびＤＭＦ（２１mL、０．２７２mmol）からなる混合物に０℃で滴下して加え、得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０．３３）により、透明な無色の油状物として表題化合物（反応原料を基にして、１．１３g、２０．４０％）が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3］δ１０．０９、ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ；７．７３、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６．８１、ｄｄ、Ｊ８．５、１、１Ｈ、Ｈ５；６．７２、ｄ、Ｊ１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；４．０９、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；２．６３、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3；１．４３、ｔ、Ｊ６．９５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］ｄ１９０．９５、ＣＨＯ；１６２．８８、Ｃ４；１４３．０２、Ｃ２；１３４．５９、Ｃ６；１２７．５３、Ｃ１；１１７．２３、Ｃ３；１１１．６７、Ｃ５；６３．５４、ＯＣＨ2ＣＨ3；１９．７０、ＡｒＣＨ3；１４．４７、ＯＣＨ2ＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）計測値１６４．０８３７２４、実測値１６４．０８４。
４−エトキシ−２−メチル｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン
新しく調製した乾燥エタノール（９mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（４４８mg、１．３９mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１．５：１．５mL）中、４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２２８mg、１．３９mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２６４mg、１．３９mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させると橙色の固体として表題化合物（４０７．２mg、６３％）が得られた（融点１８５℃（分解））。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．６３、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．２９、ｄｄ、Ｊ８．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．１２、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．７６、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；７．４５、ｄｄ、Ｊ９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３７、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；７．０９、ｄｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７．０６、ｄ、Ｊ８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．１７、ｑ、Ｊ６．９５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；３．９８、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．１Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ；３．３６、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１．９５、２．４５Ｈｚ、２Ｈ；３．０、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3；２．６２、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3；１．４４、ｔ、Ｊ７．０５Ｈｚ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ＋ＭｅＳＯ3Ｈ］δ１６２．２９、１５６．７１、１５１．２９、１５０．００、１４１．４３、１４０．７９、１３９．７７、１３５．５５、１３２．５６、１２９．５６、１２３．１１、１２１．３３、１１９．７５、１１８．６４、１１８．２６、１１６．５４、１１５．６６、１１５．５１、１１３．３２、１０１．３９、６４．６９、５４．６３、４８．６４、４３．５７、２１．０９、１５．０５。質量分析（高速原子衝撃）計測値４６６．２４８０９６、実測値４６６．２４６２。
実施例７ ４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物７）の製造
４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド
Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキシクメン（５g、３０．４９mmol）をオキシ塩化リン（２．８４mL、３０．５mmol）およびＤＭＦ（８．６mL、０．１１１mol）からなる混合物に０℃で滴下して加え、得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４８時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０．４４）により、透明な無色の油状物として表題化合物（反応原料を基にして、２０２．４mg、７．５％）が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3］δ１０．１１、ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ；７．７１５、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６．８６５、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；６．７５、ｄｄ、Ｊ８．５５、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．０５、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2；３．９５、セプテット、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；１．３９、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3；１．２２５、ｄ、Ｊ７．１、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ１９０．５３、ＣＨＯ；１６３．４２、Ｃ４；１５３．８７、Ｃ２；１４３．７７、Ｃ６；１２６．３７、Ｃ１；１１４．４２、Ｃ３；１１０．８７、Ｃ５；６３．４８、ＯＣＨ2ＣＨ3；２７．５２、ＣＨ（ＣＨ3）2；２３．４８、ＣＨ（ＣＨ3）2；１４．４７、ＯＣＨ2ＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）計測値１９２．１１５０２３、計測値１９２．１１５１。
４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン
新しく調製した乾燥エタノール（１０mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（３７０mg、１．１５mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１．５：１．５mL）中、４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド（２０２mg、１．０５mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２００mg、１．０５mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させるとベージュ色の固体として表題化合物（２９５mg、５７％）が得られた（融点１９８℃（分解））。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．６４５、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．３０５、ｄｄ、Ｊ８．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．１３、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７８、ｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．６３、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；７．４６、ｄｄ、Ｊ９．１５、２．２５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３７５、ｄ、２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；７．１５５、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７．０４５、ｄｄ、Ｊ８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．１７５、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；３．９８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、２Ｈ；３．３５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ；３．２１、ｂｒ ｔ、Ｊ１１．９Ｈｚ、２Ｈ；３．１７、セプテット、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；３．０、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3；１．４５、ｔ、Ｊ６．９５Ｈｚ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；６．７、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；１３Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ１６４．７０、１５４．６８、１５２．５０、１５０．６５、１４８．８８、１３５．６８、１３４．３１、１３４．０１、１３３．３７、１２７．６７、１２６．６５、１２２．０４、１１９．８３、１１７．０７、１１５．８３、１１５．４９、１１４．４５、１１４．２３、１１３．７０、１０１．０３、６５．１０、５４．４３、４３．６５、３１．６６、２４．２１、１４．９９。
実施例８ ４−Ｎ−メチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物８）の製造
４−Ｎ−メチルアミノベンゾニトリル
４−アミノベンゾニトリル（２g、１７mmol）、硫酸ジメチル（１．６６mL、１７mmol）、炭酸カリウム（５g、３５．７mmol）およびアセトン（３０mL）からなる混合物を１９時間還流した。アセトンを除去し、水を加えた。溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ペンタン、２．５：７．５、Ｒｆ０．３７）にかけた。ジクロロメタン／ペンタンから再結晶すると、白色の結晶固体の表題化合物（１．１６g、５２％）が得られた（融点８８〜９１℃）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４３、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２、６；６．５５、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３、５；４．２７、ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ；２．９３、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ１５２．２、Ｃ４；１３３．５２、Ｃ２、６；１２０．５８、ＣＮ；１１１．７０、Ｃ３、５；９８．０９、Ｃ１；２９．８２、ＣＨ3。
４−Ｎ−メチルアミノベンゼンカルボキシイミジン酸、エチルエステル一塩酸塩
乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール（２０mＬ）中の４−Ｎ−メチルアミノベンゾニトリル（１．１６ｇ、８．７９mmol）の溶液に、５−１０分吹き込み、その間に生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それを一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物（１．４０ｇ、７４％）、ｍ．ｐ．２０５−２０７℃を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ］δ７．９５，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；６．９９５，ｄ，Ｊ ８．８５，２Ｈ，Ｈ３，５；４．５６，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；２．９４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；１．５７，ｔ，Ｊ ６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
４−Ｎ−メチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン
乾燥エタノール（９mＬ）および氷酢酸（４．５mＬ）中のＮ−メチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩（２３２mg、１．０８mmol）および新たに製造した２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン（２９８mg、０．９３mmol）を４時間加熱還流した。溶液を冷却し、一晩乾燥させた。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性とし、冷凍庫に数時間入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジエチルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミン、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、７：２：１、Ｒｆ０．３３）に付し、標題化合物をレンガ色固体（１２９．４mg、３２％）、ｍ．ｐ．２６７℃（分解）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．５，ｄ，Ｊ １．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；８．２３，ｄｄ，Ｊ ８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；８．０１，ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；８．０，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．７８，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．４６，ｄ，Ｊ ９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；７．３８５，ｄ，Ｊ ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；６．８５，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４．０，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３．７，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３．３５，ｂｒ ｔ，２Ｈ；３．２５，２Ｈ；３．０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；２．９２５，ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3。
実施例９ − ３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン（化合物９）の製造
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩
乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール（５０mＬ）中の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾニトリル（５．７７６ｇ、０．４mol）に１０−１５分、吹き込み、その間に生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それを一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過し、真空で乾燥させて標題化合物（８．７８６ｇ、９７％）、ｍ．ｐ．２２７−２２９℃を得た。
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン
乾燥エタノール（１８mＬ）および氷酢酸（９mＬ）中の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩（４２３mg、１．８５mmol）および新たに調整した２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン（５９５mg、１．８５mmol）を４時間加熱環流した。溶液を冷却し、一晩撹拌した。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にし、数時間冷凍庫に入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジエチルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、５：４：１、Ｒｆ０．３）に付し、レンガ色固体（１８０mg、２２％）、ｍ．ｐ．２７４℃（分解）として標題化合物を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．５９，ｄ，Ｊ １．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；８．２４，ｄｄ，Ｊ ８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；８．０８５，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．７５５，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．６８，ｍ，１Ｈ，Ｈ２；７．６０，ｍ，２Ｈ，Ｈ５．６；７．４４，ｄｄ，Ｊ ９．０５，２．２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；７．３５，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；７．２６，ｔｄ，Ｊ ６．７，２．５２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；３．９７５、ｂｒ ｄ，１３．５Ｈｚ，２Ｈ；３．６８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １２．１Ｈｚ，２Ｈ；３．３４，ｂｒ ｄｔ，Ｊ １２，２．５Ｈｚ，２Ｈ；３．２１，ｂｒ ｔ，Ｊ １２．６Ｈｚ，２Ｈ；３．１５，ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2；３．０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3。
実施例１０ − ４−エトキシ−１−｛６’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］インドル−２’−イル｝ベンゼンの製造
４’−エトキシ−２−（４”−ブロモ−２”−ニトロフェニル）アセトフェノン
４−ブロモ−２−ニトロ−２’−（ジメチルアミノ）スチレンを、４−ブロモ−２−ニトロトルエンから、Rapport et al.7の製造法により製造した。後者の化合物は、Kosuge et al.8の製造法により製造した。Garcia et al.9に記載の方法と同様にして、スチレン（１１．５７mmol）に４−エトキシベンゾイルクロリド（２．１４ｇ、１１．５７mmol）、トリエチルアミン（１．６mＬ、１１．５７mmol）および乾燥ベンゼン（１５mＬ）を添加した。混合物を７日間還流し、その間、ほとんどのスチレンが消費された。水による塩の除去の後、有機相をジオキサン（１５mＬ）および水（５mＬ）で２４時間還流した。粗物質をシリカのプラグ（ジクロロメタン）を通して“フラッシュ”し、得られた固体を再結晶し、標題化合物を黄褐色結晶性固体（２．１２ｇ、５０．４％）、ｍ．ｐ．１１７−１１８℃として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ８．２６５，ｄ，Ｊ ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３”；７．９７，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．７１，ｄｄ，Ｊ ８．１，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５”；７．２０５，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；６．９４５，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；４．６３，ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ；４．１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；１．４５，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3］δ１９３．１，Ｃｌ；１６３．２９，Ｃ４’；１４９．４７，Ｃ２”；１３６．２６，Ｃ５”；１３４．８２，Ｃ６”；１３０．５１，Ｃ２’，６’；１２９．８７，Ｃｌ’；１２８．９２，Ｃ４”；１２８．１０，Ｃ３”；１２１，２５，Ｃｌ”；１１４．２８，Ｃ３’，５’；６３．８０，ＯＣＨ2ＣＨ3；４３．２１，Ｃ２；１４．６３，ＯＣＨ2ＣＨ3。
２−（４’−エトキシフェニル）−６−ブロモインドール
標題化合物を、Garcia et al.記載のような分子内結晶化により製造した。ＴＨＦ（２mＬ）、エタノール（２mＬ）および水（１．３mＬ）中のアセトフェノン（２８４mg、０．７８０mmol）に、亜二チオン酸ナトリウム（３１３mg、１．８０mmol）を添加した。溶液を２０分還流した。反応物を冷却し、ＴＬＣ（シリカ、ベンゼン、アセトフェノンＲｆ０．４、インドールＲｆ０．６４）で追跡した。更なる亜二チオン酸ナトリウムおよびＴＨＦ／エタノール／水を添加し、溶液を再加熱した。完了したら、有機溶媒を留去し、溶液を濾過した。濾液を希ＨＣｌで酸性化し、加熱した。更なる生産物を得、濾過した。乾燥して、標題化合物をベージュ色固体（１５８mg、６３％）として得た。酢酸エチル／石油エーテルでの反復トリチル化により白色結晶性固体、ｍ．ｐ．２２５−２２６℃を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3］δ８．２５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；７．５６，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．５２，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７．４５，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７．２，ｄｄ，Ｊ ８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５，６．９７，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；６．６６５，ｄ，Ｈ １．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６。
２−（４’−エトキシフェニル）−６−ホルミルインドール
ホルミル化は、Rapport et al.記載のものと同様の形式で行った。使用した溶媒は、溶解性の問題からジエチルエーテルではなくＴＨＦであった。ＴＨＦ（０．５mＬ）中の水素化カリウム（２４mg、０．６mmol）に、０℃で、ＴＨＦ（３mＬ）中のインドール（１８９mg、０．５９８mmol）の溶液を滴下した。全ての水素化物が消費された時、溶液を−１００℃に冷却し、予め−１００℃に冷却したｔ−ＢｕＬｉ（０．７１ml、１．６９４Ｍ、１．１９６mmol）を滴下した。溶液を−８０℃に暖め、ＴＨＦ（１mＬ）中のＤＭＦ（４６mＬ、０．５９８mmol）を滴下した。溶液を−８０℃で１５分撹拌し、Ｒ．Ｔ．に暖めた。反応物を氷冷１Ｍ亜リン酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムでの洗浄、硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の除去により残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル、３２：６８、Ｒｆ０．３２）に付した。標題化合物を結晶性固体（５７mg、３６％）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，（ＣＤ3）2ＣＯ］δ１１．１５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；９．９９，ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ；７．９４，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７．８４５，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．６７５，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７．５７５，ｄｄ，Ｊ ８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５；７．０３５，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；６．９１５，ｄ，Ｊ １．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７，４．１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；１．３８，ｔ，Ｊ ６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
４−エトキシ−１−｛６’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］インドル−２’−イル｝ベンゼン
新たに調整した乾燥エタノール（２mＬ）中の２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アニリン（４４mg、０．２１mmol）に、チオスルフェート無水物複合体の溶液（エタノール／水（０．５：０．５mＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３９．５mg、０．２０８mmol）を、エタノール（５mＬ）中の２−（４’−エトキシフェニル）−６−ホルミルインドール（５５mg、０．２０８mmol）の還流溶液に添加することにより調整）を添加した。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生産物を真空で乾燥させて標題化合物を黄色固体（６５mg、６９％）、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．０５５，ｄ，Ｊ １．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；７．７４５，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；７．７３，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．６２０，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．６１９，ｄｄ，Ｊ ８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；７．３０５，ｄｄ，Ｊ ９，２．２Ｈｚ，１Ｊ，Ｈ６”；７．２１，ｄ，Ｊ ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；６．９８，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４．０６５，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；３．８８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １３．４Ｈｚ，２Ｈ；３．６５５，ｂｒ ｄ，Ｊ １２．１Ｈｚ，２Ｈ；３．２９，ｂｒ ｔ，Ｊ ９．７Ｈｚ，２Ｈ，３．１５，ｂｒ ｔ，Ｊ １１．９，２Ｈ；２．９８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；１．４１，ｔ，Ｊ ７．０５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
実施例１１ − ４−［５’−［５”−（４’”−（カルボキシメチレン）ピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル］フェノールの製造
４−（３’−アミノ−４’−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸、エチルエステル（化合物１１）
２−ニトロ−５−（ピペラジン−１’−イル）アラニン（２．２１ｇ、１０mmol）を乾燥ＤＭＥ（１１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．５mmol）を添加した。得られる混合物をブロモ酢酸エチル（５．６ml、５０．６mmol）で処理し、５．５時間加熱還流した。減圧下での溶媒の留去により固体残渣を得、それを水（１００ｍｌ）に懸濁し、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を５％ＨＣｌ溶液（２×２０ml）で抽出し、酸性抽出物をＮａＯＨ溶液（３０％）の滴下により中和し、明黄色の沈殿を得、それを濾過してポンプで乾燥させ、ｍｐ １５０−１６５°、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、２％ＭｅＯＨ；ＣＨ2Ｃｌ2、Ｒｆ＝０．９）、実測値：Ｍ＋Ｈ ３０９．１５６１５、Ｃ14Ｈ21Ｎ4Ｏ4の要求：Ｍ＋Ｈ ３０９．１５６２を得た（２．６ｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ、ＣＨ2エステル），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１（ＣＨ3），４６．５（Ｃ２，６），５２．２（Ｃ３，５），５８．９ ６０．７（エステルＣＨ2，ＮＣＨ2），９８．２（Ｃ２’），１０５．５（Ｃ６’），１２４．５（Ｃ４’），１２８．０（Ｃ５’），１４７．２（Ｃ３’），１５５．２（Ｃ１’），１７０．０（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）３０９（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３４５５，３３２９，２９６５，１７２５，１６１７，１５６５，１４７３，１４０６，１３２３，１２２８，１０９４cm-1。
４−（３’，４’−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸、エチルエステル
エステル（１３０mg、０．４２mmol）をメタノール：酢酸エチルの１：１溶液（２０ml）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（約２０mg）を混合物に添加し、その後それを室温で大気圧で４時間水素化した。遅れる事なく、混合物をセライトを通して窒素下濾過し、減圧下で留去して不安定ガムを得た。１０６mg（９０％）の一定量となるまでの真空下の乾燥により、標題エステル、実測値；Ｍ＋Ｈ２７９．１８０５４、Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ2の要求：Ｍ＋Ｈ ２７９．１８２１０を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６７−２．７１（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．００−３．０３（ｍ．４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．１７（ｑ，Ｊ−７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７２．５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１４．５（ＣＨ3），５１．７（Ｃ２，６），５２．１（ＮＣＨ2），５４．０（Ｃ３，５），５９．４（エステルＣＨ2），１０７．７（Ｃ２’），１０９．７（Ｃ６’），１１８．８（Ｃ５’），１２９．６（Ｃ４’），１３７．３（Ｃ３’），１４６．６（Ｃ１’），１７２．０（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）Ｍ＋Ｈ２７９。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３４０５，３３６５，３３１７，２９７１，２９４０，２８４０，１７３３，１６１２，１５１７，１４４６，１４０１，１３８６，１３０８，１２６８，１２５３，１１８８，１１５７，９７３，８８２cm-1。
４−［５’−（４”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］−２−ニトロアニリン
新たに調整したエタノール：酢酸（２：１、２０ml）中のジアミン（４５０mg、１．６２mmol）の溶液を、イミデートヒドロクロリド（３９７mg、１．６９mmol）に添加した。得られた溶液を窒素下、加熱還流し、２時間後、オレンジ色沈殿が形成された。加熱を更に２時間続け、溶液を氷上で冷した。沈殿を濾過して回収し、エタノール／酢酸（２：１）および次いでジエチルエーテルで洗浄した。残渣を熱水（２５ml）に溶解した後、濃アンモニア溶液（約０．５ml）の添加により明赤色沈殿を得、それをポンプで回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄してビベンズイミダゾール（５９０mg、８６％）、ｍｐ １２２−１２４°、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）、実測値：Ｍ＋Ｈ４２５．１９４４２、Ｃ21Ｈ25Ｎ6Ｏ6の要求：Ｍ＋Ｈ４２５．１９３７３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＴＦＡ）δ１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６３（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン），４．８２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ＣＨ3），４７．６（Ｃ２”，５”），５１．８（Ｃ３”，５”），５６．３（ＣＨ2），６１．１（エステルＣＨ2），９９．８，１１２．５，１１３．４，１１３．９，１１９．９，１２５．６，１２９．２，１３０．８，１３２．５，１２３．３，１４７．８，１４８．０，１４８．２，１６７．５（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４２５（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３３０５，３１７１，２９８１，１７３５，１６３２，１５０２，１３５３，１２５２，１１８３，１０３１cm-1。
２−アミノ−４−［５’−（４”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン
ベンズイミダゾール（５６０mg、１．３mmol）を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（７０mg含有）２０％メタノール：酢酸エチル（４０ml）に懸濁し、混合物を室温および大気圧で２４時間水素化した。窒素下のセライトを通した濾過（触媒の除去のため）および次いで留去により、不安定クリーム状固体（５００mg、９８％）、ｍｐ２１２−２１５°、実測値：Ｍ＋Ｈ ３９５．２１６９６，Ｃ21Ｈ27Ｎ6Ｏ2の要求：Ｍ＋Ｈ ３９５．２１９５４を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７２（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１４．３（ＣＨ3），４７．８（Ｃ２”，６”），５３．２（Ｃ３”，５”），５６．５（ＮＣＨ2），６３．８（エステルＣＨ2），１０２．１，１１１．５，１１５．５，１１８．７，１１８．８，１２５．１，１２８．１，１２９．６，１３３．５，１４６．７，１４７．９，１６６．７（ＣＯ2）、δ１１８．８とのオーバーラップのため、恐らく一つのシグナルが欠如。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３２９９，３１４７，２８１５，１７３５，１６２６，１４５３，１３９５，１２８３，１１８５，１０２７，９００cm-1。
４−［イミノ（エトキシ）メチル］フェノール塩酸塩
４−シアノフェノール（２．２ｇ、１８．５mmol）を乾燥エタノール（４０ml）に懸濁した。乾燥塩化水素ガスを溶液に４０分吹き込み、得られた混合物を塩化カルシウム乾燥試験官で保護し、一晩撹拌した。留去後、残った白色固体を乾燥ジエチルエーテルでトリチル化し、窒素下濾過して、標題フェノール（３．６ｇ、９７％）、ｍｐ１７３°を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），４．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，４）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ＣＨ3），６９．１（ＣＨ2），１１５．４，１１６．１，１３１．７，１６４．５，１７０．１。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）１６６（Ｍ＋Ｈ，−ＨＣｌ）。
４−［５’−［５”−（４’”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル］フェノール
新たに調整した乾燥エタノール：酢酸（１：１、１５ml）中のジアミノベンズイミダゾール（７１５mg、１．７mmol）の溶液を、イミデートヒドロクロリド（５８５mg、２．９mmol）に添加した。溶液を窒素下、５時間加熱還流し、次いで一晩室温で撹拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷エタノール：酢酸（１；１）および次いでジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体（４２０mg、５０％）、ｍｐ＞２５０i（分解）、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）、実測値：Ｍ＋Ｈ ４９７．２２９０２、Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ3の要求：Ｍ＋Ｈ ４９７．２３１０１を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６５（広いｓ，８Ｈ，ＣＨ2，ピペラジン），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｊｚ，２Ｈ，Ｈ６，６），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，Ｈ６”），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７’），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１４．２（ＣＨ3），４８．８（Ｃ２’”、６’”）、５２．７（Ｃ３’”、５’”），５６．４（ＮＣＨ2），６３．７（エステルＣＨ2），１０２．８（Ｃ４”），１１２．５（Ｃ４’），１１３．９（Ｃ４），１１６．２（Ｃ７’），１１６．４（Ｃ７”），１１７．８（Ｃ２，６），１１９．６（Ｃ６”），１２０．３（Ｃ５’），１２６．１（Ｃ６’），１２８．７（Ｃ７ａ”），１３１．５（Ｃ３，５），１３２．７（３ａ”），１３３．４（Ｃ７ａ’），１３５．３（３ａ’），１４７．２（Ｃ５”），１４８．６（Ｃ２’），１５３．１（Ｃ２”），１６４．８（Ｃ１），１６６．５（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４９７（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax＝３３９０，２９２８，１７３９，１６９３，１６０５，１５０２，１３９２，１２８３，１１８３cm-1。
エステル（１００mg、０．２mmol）を水性ＨＣｌ（４Ｍ、８ml）に懸濁し、混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、明黄色／緑色沈殿を濾過し、冷水性ＨＣｌ（４Ｍ、２０ml）、次いでジエチルエーテル（２０ml）で洗浄した。固体生産物を７０°で真空下（ＫＯＨおよびＰ2Ｏ5乾燥剤）乾燥させ、標題ビベンズイミダゾール、ｍｐ＞２５０°分解、実測値：Ｍ＋Ｈ ４６９．２０１７８、Ｃ26Ｈ25Ｎ6Ｏ3の要求：Ｍ＋Ｈ ４６９．２００１６を９２mg（９８％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／５滴ＴＦＡ）δ３．６２（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンＣＨ2），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ４９．２（Ｃ２’”，６’”），５２．５（Ｃ３’”，５’”），５６．３（ＣＨ2），１０３．５（Ｃ４’”），１１２．７（Ｃ４’），１１４．１（Ｃ４），１１６．３（Ｃ７’），１１６．４（Ｃ７”），１１７．８（Ｃ２，６），１１９．８（Ｃ６”），１２０．４（Ｃ５’），１２６．２（Ｃ６’），１２９．２（Ｃ７ａ”），１３１．５（Ｃ３，５），１３２．７（Ｃ３ａ”），１３３．４（７ａ’），１３５．５（Ｃ３ａ’），１４６．５（Ｃ５’），１４９．１（Ｃ2’），１５３．２（Ｃ２”），１６４．７（Ｃ１），１６６．９（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４６９（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３３８７，２９４２，１７４７，１６３２，１６０６，１４９６，１２９６，１１７９，１１２０，８４６cm-1。
実施例１２ − 細胞培養実験
（ｉ）細胞毒性実験
Ｖ７９細胞の単層を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有アルファ−ＭＥＭ培地の２５cm2ファルコンプラスチックフラスコに維持した。対数増殖期培養を、５０％メタノール中の１０μＭ 酢酸５０μlに溶解したヘキスト（Hoechst）（２５−５００nmol）で処理した。フラスコを化合物の添加直前に逆さにし、単層と接触させる前に化合物と混合物の完全な混合を確実とした。
２時間、３７℃でのインキュベーション後、細胞を回収し、クロノジェニック生存に関してアッセイした。対照、非処理細胞のプレーティング効率は７０−８０％であった。全てのクロノジェニック生存結果は、非処理対照に対する相対値として示す。
（ii）放射線照射
培養物を、１３７Ｃｓ Gammacell-40（Atomic Energy of Canada Ltd.）で、０．８４Ｇｙ／分の投与量で照射した。リガンド−処理細胞は、リガンドに暴露２時間後から照射を開始した。全ての場合、クロノゲニック生存は、照射完了後１時間まで遅延した。
（iii）核におけるリガンド濃度の測定
リガンド添加２時間後、単層をプロナーゼで処理した。プロナーゼ処理は、１０％ＦＣＳ添加氷冷培地での希釈により停止し、細胞を１回冷ＰＢＳ／ＥＤＴＡで、および再び冷核緩衝液（５μＭ ＭｇＣｌ2、１０μＭ トリス緩衝液、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ ＮａＣｌ）で洗浄した。
核を、細胞を１％トリトン×１００含有冷核緩衝液に懸濁することにより製造した。ペレット核を１ml超音波緩衝液（２０μＭ ＫＣＩ、２０μＭ トリス、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ ＮａＣｌ）に再懸濁し、超音波処理し、（Branson Sonifier Cell Disruptor Model B15：１０秒、３．５のアウトプット制御セットで）、２０％ＳＤＳ ４０mlを添加した。リガンド濃度を、ブランクとして未処理細胞由来の融解超音波処理物を使用して、分光光学的に測定した。標準を、既知の濃度のリガンドを添加することにより対照融解物から製造した。
（iv）実験
（ａ）Ｖ７９細胞における、単独または１２Ｇｙ照射と組み合わせた、医薬濃度の影響
ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２またはパラジメチルアミノヘキストをＶ７９細胞の単層の媒体に、指示された最終濃度で添加した。ある培養物（低曲線）は、医薬添加後２時間照射した；他のものは照射しなかった（上部曲線）。すべての培養物は、クロノジェニック生存をプレーティングする前に更に１時間保持した。結果を表１に示す。
（ｂ）照射（１２Ｇｙ）有りの医薬処理後のＶ７９細胞の生存および放射線防護剤としての核濃度の効果
Ｖ７９細胞の単層培養物を、上記（ａ）に記載の種々の濃度の３種の放射線防護剤にさらした。２時間後、細胞を冷凍し、０．０８％w.vトリトンＸ−１００を使用した核の単離まで冷却した。核懸濁液のアリコートの計数後、リガンドを抽出し、分光光学的に定量し、核濃度を計算した。図１の低部に示す生存結果を核取り込みデータを使用して再プロットし、その結果を図２に示す。
（ｃ）生存曲線
上記（ａ）に記載のように、２１μＭヘキスト３３３４２、８４μＭパラジメチルアミノヘキストおよび３０μＭオルトメチルパラジメチルアミノヘキストで処理したおよび未処理対照のＶ７９細胞の培養物を、指示した投与量（137Ｃｓ−γ）で照射し、クロノジェニック生存を測定した。
結果
図１は、単一量の１２Ｇｙ（137Ｃｓ−γ）後の細胞毒性および生存における防護剤の添加濃度の効果（上部）の効果を示す。ヘキスト３３３４２は２０−３０μＭ以上の濃度で明らかに細胞毒性となるが、ジメチルアミノヘキストは１００μＭまでの濃度で生存に影響を与えない。１２Ｇyを照射された培養物に関して、リガンドの濃度の増加は、細胞毒性濃度となるまでは放射線防護の増加をもたらす。
リガンドの放射線防護効果を比較するために、照射時の細胞の核におけるリガンドの濃度の測定をする試みがなされた。リガンド処理細胞をプロナーゼ処理し、氷冷界面活性剤で処理して単離核を調整した。リガンドを核から抽出し、分光光学的にアッセイし、結果は１０6核当たりの取り込みとして示す。次いで、これは、放射線防護剤の核濃度に関して示す１２Ｇｙ後の生存を可能にする。結果は図２に示し、パラジメチルアミノヘキストが有効な放射線防護剤であることを示す。
図３における生存曲線は、用量修飾指数（ＤＭＦ）の点から：
−ヘキスト３３３４２（ＤＭＦ１．３）から
−パラＮＮジメチルアミノヘキスト（ＤＭＦ１．７）から
−オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（ＤＭＦ２．１）
の放射線防護剤活性における全身的改善を示す。
特に、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの効果は、同濃度を使用した（それぞれ３０μＭおよび２１μＭ）ヘキスト３３３４２と比較して際立ている。
既存の放射線防護剤と比較した新規放射線防護剤の効果を表１に証明する。
実施例１３ − 細胞培養実験
オルトメチルパラジメチルアミノヘキストの放射線防護活性を、上記実施例５に記載の方法と同様に、化合物Ｉであるヘキスト３３３４２と比較した。結果を下記表２に示す。
最初の３つの縦欄は、未処理対照細胞と比較した生存フラクションを示す。各横欄は、別の実験を示し、数字は２つの平均である。四角括弧内の数字は相対的時間中に行った実験の数の結果の数の平均である。防護指数は、防護剤有りまたは無しの生存フラクション対照射細胞の比である。
表２の結果は、オルトメチル基により制限された回転を伴う化合物の増加した放射線防護活性を証明する。この立体化学制限は、好ましいマイナーグルーブ結合形態に加えて、特徴を設計し、またタンパク質および脂質のような細胞の非ＤＮＡ成分への防護剤の結合の減少にも利点を有し得る。
表２はまたパラニトロヘキストの放射感作性活性も示す。この結果から、ジメチルアミノ基のような電子供与置換基の取り込みは、放射線防護活性を増加させ、電子放出置換基（ニトロ基のような）の取り込みは放射線防護活性を減少させることが考えられる。
実施例１３ − マウス肺モデル
適当な量のマウス肺への照射は、肺機能の致命的損失をもたらす。傷害の発生は、呼吸速度の増加が合図となる。両肺への照射に続く用量反応および肺機能の損失の動態は、異なるマウス種間で変化する。
実験の詳細
照射および呼吸速度測定の方法は、本質的にTrabis et al.3に記載のものであった。５−６匹の雄ＤＢＡ／２Ｊマウスのグループを麻酔し、両肺以外の体全部をシールするジグを使用して２５０ｋＶ Ｘ線（一用量）を照射した。薄い中央線鉛ストリップを、肺間の脊索をシールドするために使用した。数匹のマウスはヘキスト３３３４２またはオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（２mg／２５ｇ）を照射３０分前に静脈注射（尾静脈）された。
１週間間隔で、照射４−６週間に、呼吸速度を各マウスについて測定した。マウスをマイクを備えた小チャンバーに入れ、ＰＣでアウトプットを分析した。平均呼吸速度を各２秒の３期間で測定し、これらの読み取りの平均を呼吸速度として示した。各グループのマウスの記録された呼吸速度を平均値を出し、標準偏差を計算した。
全てのマウスについて呼吸障害（背を丸める行動、毛を逆立てる）の徴候を追跡し、増加した呼吸速度を示すマウスについて特に注意した。
ヘキスト３３３４２およびオルトメチルパラジメチルアミノヘキストのインビボ放射線防護効果を、マウス肺モデルで示した。放射線防護剤が、静脈注射により、肺における危険な細胞（すなわち、肺機能の走者感受性が測定されている細胞）に充分な濃度で送達できることを明らかに証明する。
得られた結果を図４に要約し、それはマウス肺の両側への照射１５週後の蓄積された死亡を示す。放射線防護剤（２mg／２５ｇマウス）を一回照射投与３０分前に投与した。
ヘキスト３３３４２１処理マウスの用量応答曲線のこの（右への）ずれは、放射線防護を明らかに証明する。ＥＤ50値の比較を基本にして、用量修飾指数は約１．２である。これはまたオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（用量修飾指数１．３５）がより更に有効であることも明らかに示す。
別々の実験の呼吸速度の結果を図５に示す。この実験に関して、２４週までに各動物で記録された最大呼吸速度を使用して各グループの平均値を計算した。この数値は、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの１．４のＤＭＦを示す。
実施例１４ − ブタ皮膚実験
ブタ皮膚モデルは、Ｊ．Ｗ．Hopewell4により記載される。ヒトとブタ皮膚の間の構造的類似性がモデルの妥当性の基礎である。
あるブタ皮膚実験は、外用ビーム照射を含むが、特に簡便な照射源は、β−放射アイソトープ、典型的に90Ｓｒを含むディスクである。源は、必要な用量を想到させるために適当な期間皮膚に保持されるか、または高用量に関して、動物にテープで固定される。ディスクは、異なる投与量の配列が一匹の動物の横腹で配置できるように、典型的に直径約２cmである。
“急性”反応（照射３−９週間後）は表皮の基底細胞の照射障害によりもたらされ、紅斑、および乾燥および湿潤剥脱として明白である。“遅延”反応（照射１０−１６週）は、皮膚血管結合組織への照射効果によりもたらされ、黒ずんだ紫色の紅斑および壊死により特徴付けられる。採点システムは記載されている。
放射線防護剤は、１０％ＤＭＳＯを含むプロピレングリコールクリームとして調剤した。浸透の程度および動態は、凍結皮膚切片の蛍光顕微鏡で追跡し、運送の最適化を可能にした。
照射用量反応曲線は、照射のみの領域で構築した。この領域の放射線防護剤クリームの結果を、各クリーム（媒体）のみの対照と共に下記表３に示す。試験領域の皮膚反応の減少の程度は明白である。
セトマクロゴール乳化ワックスを約７０℃でパラフィンと共に融解する。クロロクレゾールおよびプロピレングリコールを、ほぼ同じ温度に暖めた約５０部の精製水に溶解する。次いで成分を混合し、重量を合わせ、冷めるまで撹拌する。
実施例１５ − マウス脳内皮細胞の防護
囓歯類脳への照射は、照射２４時間以内の脳内皮細胞の小集団の損失をもたらす。図６は、用量（一回量）の増加につれてのマウス脳の内皮細胞の損失の程度および、照射１０分前のヘキスト３３３４２（８０mg／kg）の静脈により防護されたマウス（○）の結果と照射のみ対照（□）を比較する。
内皮細胞数を、Lyubimuva et al.記載のように採点した。各点は、３−４匹のマウスの平均を示す；３セクションを各動物について採点し、各セクションについて全３０領域を採点し、数値は領域当たりの平均細胞数を示す。誤差の棒は標準誤差を示す。
細胞の損失の急速性（２４時間以内）があれば、特に内皮細胞の放射感受性小集団が、照射に応答して細胞消滅をお越し、放射線防護剤処置が実質的にこの症集団の放射感受性を減少させると仮定される。従って、結果は、式（Ｉ）の一般構造のＤＮＡ結合放射線防護剤が内皮細胞に有効に作用することを証明する。
当業者は、本明細書に記載の発明が、具体的に記載されている以外に変形および修飾できることを認める。本発明はこれら全ての変形および修飾を含むことは理解される。本発明はまた本明細書に個々にまたは集合的に示した段階、特性、組成物および化合物の全ての段階およびこれらの段階または特性の２個またはそれ以上の任意のおよび全ての組み合わせも含む。
参考文献
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ＤＮＡがイオン照射の細胞障害作用において重要な標的であることは一般に認められている。ＤＮＡ損傷は、ＤＮＡ分子における直接イオン化（直接作用）と水の放射線分解を介する間接作用の両方の結果として生じる。ＤＮＡのデオキシリボース部分における炭素中心の基は鎖解裂の前駆体と考えられている。
イオン照射による腫瘍の処置（以下“癌放射線治療”と言う）は癌治療に広く行われている。処置の目的は、非腫瘍細胞および組織への障害を少なくしながらＤＮＡ障害を介しての腫瘍細胞の破壊または腫瘍細胞生長の阻害をなすことである。非腫瘍細胞への障害が、ある種の腫瘍、例えば脳腫瘍や腹腔腫瘍などに対する放射線治療の効果を制限する。
癌放射線治療は非常に重要な大衆の健康に関する活動である。癌に関する国際的な調査によれば、癌患者の５０％以上がその処置において放射線治療を受けており、全人口の１０％以上がその生涯において癌放射線治療の経験を有するようである。
癌放射線治療についての放射量を決めるのに最も考慮されることは、治療部位における最も放射線感受性の高い正常な組織／臓器の耐用性の評価である。この評価は、腫瘍を消失せしめるのに必要と考えられる放射量と共に、処置方法が治癒または改善にかなっているかどうかを決定する。この難しい選択が腫瘍抑制と正常組織障害との可能性について治療比率の方針を具体化する。治療比率を改善する方法には次のものが含まれる。
（ａ）腫瘍に対する放射の物理的にターゲッティングを最も効果的にする。
（ｂ）放射量の分割
（ｃ）放射緩和剤の使用。
放射物の物理的運送の改善は、放射線治療の実務にかなりの効果を与えて来た。例えば、Ｘ線プロトンのエネルギーを数百キロボルトから今日のメガボルト線束への増加せしめることは、数センチメートルの深さに最大放射量の領域を設定するのを可能にする。旧式の機器では最大量が皮膚表面に近かった。開発および実行の種々の段階において“仕立て”処置線束についての多くの高度な方法がある。近接照射療法、外部の線束でなく植え込み放射源の使用が物理的な量の運送の改善における更なる手段である。
ほとんど例外なしに、外部線束放射線治療では放射量の分割がなされる。通常の療法計画の例は、２グレイの２５回分割で与えられる５０グレイである。しかし、正常細胞は一般に腫瘍細胞よりも大きい修復能を有するので、分割の“倹約”効果は正常細胞についてより顕著である。要するに、分割は治療比率を改善する。
放射線防護剤および放射感作体などの放射緩和剤の研究は、メトラニダゾールおよびミソニダゾールなどの低酸素細胞感作体にしぼられてきた。放射線防護剤は、臨床レベルでは放射感作体ほど注目されていなかった。原子力時代の到来で放射線防護剤の開発にかなりの努力を向けられるようになり、１９６０年代に４０００以上の化合物が合成されて、米国のWalter Reed陸軍研究所で試験された。ＷＲ２７２７として知られる１化合物を除き、いずれの化合物も軍事的または産業的意味（すなわち全身照射に対する防護）または癌放射線治療において有用ではなかった。
治療比率を改善するこれら３方法間の共同作業に留意することが重要である。改良された物理的ターゲッティング、分割化および放射緩和剤の併用は、改善から治癒へのいくつかの放射線治療の状態における意図を変えることができる。治療計画において放射緩和剤をうまく使用すると、分割の必要性が低下し、処置の全体としての費用を軽減する。費用は患者当たりの処置分割の数に比例している。
放射線防護剤の特に重要な役割が、放射線治療中の腫瘍細胞の急速な再増加が処置効果を非常に弱めているとの認識から分かってきた。この主な結果は次の通りである。
（ｉ）処置の加速化が放射線治療処置の全体としての時間を低減するように計画される。この加速化計画において、急性の反応が特に問題であり、例えば頭・頸部癌患者における急性口腔粘膜炎が放射線防護剤を明白に必要する。
（ii）正常な組織反応による放射線治療処置の中断が腫瘍抑制の可能性を低下せしめる。毒性による処置中断を防ぐための放射線防護剤の使用は明らかに利益をもたらす。
ＤＮＡリガンドヘキスト３３３４２を結合する小溝（minor groove）の放射線防護性質について、Smith,P.J.およびAnderson,C.O.が最近に発表し、彼は照射培養細胞のクロノジェニック生存検定を用いた。Young,S.D.およびHill,R.P.が組織細胞において同様の作用を報告し、インビトロ試験へ研究を拡大した。そのインビトロ試験における放射防護作用の欠如は、静注後のターゲット細胞へのヘキスト３３３４２の運送レベルが十分でないことによると、彼らは結論している。HillおよびYoungの知見からすると、放射線防護剤の効果、すなわち強度の必要性が特に重要である。もし放射線防護剤がより強力であるなら、インビトロ試験において必要とする濃度に到達する可能性が高かったであろう。
強度以外に考えねばならない点がある。放射線防護剤の必要な濃度は放射線防護剤の強度にもかかわらず非毒性でなけらばならない。放射線防護剤が全身に運送されると、毒性についての必要条件を欠くことは、放射から防護されるべき細胞や組織のみでないく、全身的な毒性の問題に及んでくる。ヘキスト３３３４２はその毒性が放射線防護剤としての有用である範囲を限定している。
癌放射線治療における放射線防護剤の使用において実質的および概念的な問題もある。放射線防護剤の適用によって正常組織に対する放射作用を低減する試みにおいて、ある種の放射線防護剤が腫瘍に到達して、腫瘍細胞を殺すことを弱めはしないかとの恐れである。現存の放射線防護剤、例えばＷＲ２７２７は比較的小さい、分散しやすい分子であって、組織成分と激しく結合することはなく、従って細胞層を効果的に貫通し、循環系を介して腫瘍に到達する。
細胞層の貫通を制限する放射線防護剤が必要である。このような性質が放射線防護剤を腫瘍近辺における非常に高い放射線感受性の正常組織に対して局所的に経皮的に用いることを可能にする。制限された貫通によって、放射線防護剤は毛管床に到達し、循環系に取り込まれて、腫瘍に対する意味のある放射防護を付与するのに充分な濃度で全身的運送より腫瘍に到達する。
細胞層を通してのヘキスト３３３４２などのＤＮＡ結合リガンドの限定的な分散は、知られており、多細胞回転楕円面およびインビボでの細胞の位置付けに開発されてきた。正常組織への局所的適用後の全身的取り込みによって腫瘍への到達を制限することに加えて、癌放射線治療における限定的な貫通には、さらに大きい利点がある。この利点は、血管系、特に内皮細胞が放射の害作用を決定づける重要な標的であるとの見解から派生する。さらに、腫瘍における最も放射抵抗性細胞は毛管から最も遠い細胞である。これらの細胞の放射線抵抗性は、低酸素状態に由来しており、逆に言えば、毛管から細胞が遠いことを表している。
従って、限定的な分散を有する放射線防護剤は、静脈投与されたときに、一般的に放射線治療の効果を制限するような腫瘍の一部の細胞群（すなわち、低酸素細胞）以上に非常に放射感受性である細胞により効率的に運送される。このような放射線防護剤の使用は、高い放射量を可能にして、腫瘍における低酸素細胞を殺すことが増加される。
しかし、これらの放射生物的特性およびＤＮＡ結合放射線防護剤の特徴の併用は、放射線防護剤の最も重要な必須要件が存在すること、すなわち放射線防護剤が局所的または全身的に投与されたときに非毒性的な濃度で明白な放射線防護を付与し得るのに十分な強さにあることを条件として、癌放射線治療に有用である得る。さらなる実際的な要件は、限定的な貫通の程度が局所的適用後の顕著な全身的な取り込みを防止するのに十分であり、イオン放射作用から防護されるべき組織の放射線感受性を決定する細胞に到着するのに十分な濃度を妨げないようになされていることである。従って、細胞障害の低下、放射防護強度の増加および細胞層の限定的貫通を有する放射線防護剤の要件は、特に局所的に皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、膀胱上皮などの組織を防護するために、および非経口的に肺および脳などの器官を防護するために、癌放射線治療で用い得ることである。
本発明の第１点は、下記の式（Ｉ）
ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ’）（Ｒ’は水素、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択され、
Ｒ1−Ｒ11は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり；Ｒ1−Ｒ11のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ1はそれらの結合する炭素原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但しＲ1−Ｒ11の少なくとも１個は電子供与基であり、かつＸがＮＣＨ3、ＹおよびＺがＮ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素のときは、Ｒ3がＯＨまたはＯＣＨ2ＣＨ3ではないものとする］
の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよび／またはその互変異性体を提供することである。
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の放射線防護剤としての使用をも提供する。
さらに本発明は、放射線防護剤として使用されるときに、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の第２点は放射障害から対象を防護する方法を提供することであり、その方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明の第３点は生体物質を防護する方法を提供することであり、その方法は、生体物質を上記に定義した式（Ｉ）の化合物に生体物質中のＤＮＡと化合物が結合するのに十分な時間、接触せしめることを含む。
本発明の第４点は癌放射線治療の方法を提供することであり、その方法は、かかる治療を必要とする対象に上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することおよび腫瘍部位を放射源に当てることを含む。
本発明はまた、放射障害からの対象の防護、生体物質の防護または癌放射線治療における上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらに本発明は、上記に定義した方法に使用されるときに、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書全体を通じて、脈絡から他を意図しない限り、「含む」なる用語または「含み」や「含んでいる」などの語尾変化形は、記載されたものまたは一群のものを包含することを意図するが、他のものまたは一群のものを排除することを意味しない。
「相互作用基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、タンパク質またはその誘導体などの標的分子上にある特異的な基と結合形成できる基を意味する。相互作用基の例には、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）mＲ、Ｎ（ＣＨ2）n−ＳＨ、Ｎ（ＣＨ2）n−ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、ＣＨ（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）mＲ、ＣＨ（ＣＨ2）n−ＳＨおよびＣＨ（ＣＨ2）n−ＮＨ2（式中、ｎは１〜１０であり、ｍは０〜１０であり、Ｒは所望により置換されたアルキルである）が含まれる。
「電子供与基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、ＮＨＲまたはＮＲ2およびＯＲ（式中、Ｒは水素であるか、または所望により置換されたアルキルである）が含まれる。好ましくは、電子供与基はＮＨＲまたはＮＲ2である。少なくとも１つの電子供与基が存在することにより放射線防護活性が上昇すると考えられる。
「立体障害基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用し、例えば式（Ｉ）で示される化合物の回転または立体配座を立体化学的に制限する、あらゆるかさ高い基を含む。立体障害基は、例えば電子供与基として上記で定義したものを含み、回転を制限するように環に結合した単結合の近くに存在し得る。他の立体障害基には、所望により置換した環（ヘテロ原子を含み得る）が含まれる。立体化学的制限はまた、小溝のＤＮＡ結合の程度を増加させることにより放射線防護活性を上昇させると考えられる。この増加はまた、リガンドが、それ自体に、ＤＮＡ（小溝の結合以外の結合形式）に、または他の細胞成分に結合する他の形式の程度を減少させることによってもなし得る。これらの他の結合形式のいくつかは、放射線防護剤の環系の共平面立体配座によって支援され得る。
電子供与基、所望により置換された環および／または立体的障害基を有する式（Ｉ）で示される適切な化合物は以下の通りである：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りであり、Ｒは立体障害基である］
単独で、または例えば「所望により置換されたアルキル」、「所望により置換されたアミノアルキル」または「所望により置換されたアルキレン」などの化合物名で使用される「アルキル」なる用語は、直鎖、分枝、またはモノ−またはポリ−環状アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ30アルキルまたはシクロアルキルを意味する。直鎖および分枝アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル等を含む。環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を含む。
単独で、または例えば「所望により置換されたアルケニル」などの化合物名で使用される「アルケニル」なる用語は、上記で定義したエチレン的なモノ−またはポリ−不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝またはモノ−またはポリ環状アルケンを意味し、好ましくはＣ2−Ｃ30アルケニルを意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、１，３，５，７−シクロオクタテトラエニル等を含む。
「ヘテロ原子を含み得る所望により置換された環」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用し、酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子を含み得る飽和または不飽和、均一または不均一な環状基（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロシクリル）を意味する。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例は、上記に記載している。適当なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クオーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル等などの、芳香族炭化水素の単一、多核、共役および融合残基を含む。ヘテロシクリルの例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルといった１〜４窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノまたはピペラジニルといった１〜４窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルといった１〜５窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基；
例えば、ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、チエニルといった１〜２硫黄原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、モルホリニルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、ベンズオキサゾリルまたはベンズオキサジアゾリルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基；
例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基；
例えば、チアゾリジニルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基；および
例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基などのＮ−含有ヘテロ環基を含む。
本明細書では、“所望により置換された”は、基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ハロヘテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、その他から選択される１またはそれ以上の基で更に置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の塩類は、好ましくは、薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容される塩類以外も、それらは薬学的に許容される塩類の製造における中間体として有用であるから、本発明の範囲内にあると認められる。薬学的に許容される塩類の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアリキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンの塩類；塩酸、オルソホスフィン酸、硫酸、リン酸、硝酸、カルボン酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩類；または酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩類がある。
“薬学的に許容される誘導体”とは、対象に投与した際に式（Ｉ）の化合物またはそれらの活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供する能力のある、あらゆる薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはその他あらゆる化合物を意味する。
“プロドラッグ”なる用語は、本明細書では、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換され得るような化合物を含むその最も広義の意味で使用する。
“互変異性体”なる用語は、本明細書では、２つの異性体形態間の平衡状態において存在し得る式（Ｉ）の化合物を含むその最も広義の意味で使用する。このような化合物類は、２つの原子または基をつなぐ結合および化合物中でのそれらの原子または基の位置が異なり得る。
本発明の化合物類は、電子的に中性であるか、または電子的中性のために会合アニオンを有するポリカチオン類であり得る。適切な会合アニオン類には、スルフェート、タータレート、シトレート、クロリド、ニトレート、ニトライト、ホスフェート、ペルクロレート、ハロスルホネートまたはトリハロメチルスルホネートがある。
式（Ｉ）の好ましい化合物類は、電子供与基としてＮ（所望により置換されたアルキル）2を含有するものであり、例えば、式中、ＸがＮＣＨ3であり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、Ｒ3がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素である式（Ｉ）の化合物（以後、“パラジメチルアミノヘキスト（Hoechst）”と称する）、またはＸがＮＣＨ3であり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、Ｒ3がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4−Ｒ11が水素である式（Ｉ）の化合物（以後、“オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト”と称する）である。
本発明のその他の態様によれば、パラジメチルアミノヘキストを含んでなる放射線防護剤が提供される。
本発明は、また、パラジメチルアミノヘキストの有効量を対象に投与することを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する。
本発明は、更に、本発明の化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な時間、生体物質をパラジメチルアミノヘキストと接触させることを含んでなる、生体物質を防護する方法を提供する。
本発明は、更に、治療を必要とする対象にパラジメチルアミノヘキストの有効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる、癌放射線治療法を提供する。
式（Ｉ）の化合物類の幾つかは、それ自身新規である。従って、本発明は、上記定義のとおりであるが、但し、
（ｉ）Ｒ1およびＲ11の少なくとも１つが、電子供与基であり、
（ii）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、アルキル、フェニルまたはＯフェニルではなく、
（iii）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ3−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ1またはＲ2のいずれかは、ＯＨまたはＮＭｅ2ではなく、
（iv）ＸがＮＣＨ3であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1およびＲ3−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ2はＣＨ3、ＯアルキルまたはＮＨ2ではなく、
（ｖ）ＸがＣＨ2であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3はＮＭｅ2ではなく、
（vi）ＸがＣＨ2であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ1およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ2はＮＨ2ではなく、
（vii）ＸがＮＣＨ3であり、Ｙおよび／またはＺがＯであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4−Ｒ11が水素であるとき、Ｒ3はＯＨではない、
式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの塩類、それらの薬学的に許容される誘導体、それらのプロドラッグおよび／またはそれらの互変異性体もまた提供する。
本発明のその他の態様によれば、ＹおよびＺがＯ、ＳおよびＮから選択される式（Ｉａ）の化合物の製法が提供され、これは：
（Ａ）（ｉ）式（II）：
（ii）式（Ｖ）の化合物を還元または脱保護して、式（VI）：
（iii）式（VI）の化合物を式（VII）：
（Ｂ）（ｉ）式（IX）：
の化合物を式（VIII）、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記定義のとおりである、の化合物と結合させて、式（Ｘ）：
（ii）式（Ｘ）の化合物を式（XI）：
の化合物へと変換するか、または、
（iii）式（Ｘ）の化合物を式（XII）：
（iv）式（XI）の化合物をＹがＮである式（XIII）の化合物と結合させるか、または式（XII）の化合物をＹがＯまたはＳである式（XIII）：
の化合物と結合させるか、
のいずれかを含んでなる。
本発明のその他の態様では、ＹおよびＺの１つまたは両方がＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物の製法が提供され、これは：
Ａ（ｉ）式（XIV）：
（ii）式（XVI）の化合物を環化して、式（XVII）：
（iii）式（XVII）の化合物を式（XVIII）：
の化合物とＰｄ触媒の存在下で結合させ、次いで、脱保護してＹがＣ（Ｒ’）であり、ＺがＣ（Ｒ）’である式（１ａ）の化合物を形成させるか、または、
（iv）式（XVII）の化合物をホルミル化して式（XIX）：
（ｖ）式（XIX）の化合物をＹがＮである式（II）の化合物と結合させて、ＹがＮであり、ＺがＣ（Ｒ’）である式（１ａ）の化合物を形成する；または、
Ｂ（ｉ）式（XVIII）の化合物を式（XX）：
Ｃ（ｉ）式（XXI）：
ことを含んでなる。
好ましい式（１ａ）の化合物は、上記の条件に該当し、Ｘがアミノアルキルであり、
ＹおよびＺがＮ、およびＲ’が水素であるＣ（Ｒ’）から選択され、
Ｒ3が電子供与基であり、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＲ10が、水素および立体障害基から選択されるが、但し、少なくとも１つは立体障害基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である
化合物である。
より好ましい式（１ａ）の化合物は、上記の条件に該当し、
ＸがＮＣＨ3であり、
ＹおよびＺがＮ、またはＲ’が水素であるＣ（Ｒ’）から選択され、
Ｒ3がＮ（Ｒ）2またはＮＨＲであり、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ9およびＲ10が、水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、およびＲがアルキルであるＯＲから選択されるが、但し、少なくとも１つは水素以外であり、そして、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素である
化合物である。
最も好ましい式（１ａ）の化合物は、上記定義のオルソメチルパラジメチルアミノヘキストである。
本発明のその他の態様によれば、オルソメチルパラジメチルアミノヘキストを含む放射線防護剤が提供される。
本発明は、また、オルソメチルパラジメチルアミノヘキストの有効量を対象に投与することを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する。
本発明は、更に、本化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な時間、生体物質をオルソメチルパラジメチルアミノヘキストと接触させることを含んでなる、生体物質を防護する方法を提供する。
本発明は、更に、治療を必要とする対象にオルソメチルパラジメチルアミノヘキストの有効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる、癌放射線治療法を提供する。
放射線損傷から防護される対象は、ヒトまたは家畜または野生動物などの動物、特に、経済的に重要な動物であり得る。
放射線損傷は、電離性放射線などの放射線源にさらされた結果起こり得る。“電離性放射線”なる用語は、本明細書では、結合を電離するのに十分なエネルギーを有する光子のことを表し、例えば、放射性核由来のα、βおよびγ線およびｘ線である。
“生体物質”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、少なくとも１つのバイオテクノロジー由来成分を含む物質のあらゆる組成物を含む。本発明に包含される生体物質には、タンパク質、および抽出物を含むか、またはタンパク質および化学修飾タンパク質またはその抽出物を含む、その他のタンパク質性物質；組織液、組織抽出物または器官；動物、植物または微生物組織、体液またはそれ由来の生成物を含む抽出物；生物学的に誘導した非タンパク質性物質、例えば、これらに限定されないが、その抽出物および誘導体を含む脂質類、炭化水素類およびビタミン類；染色体物質、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、リボゾームおよび核物質などの遺伝物質を含む組換え産物；および動物細胞、植物細胞、微生物細胞全体またはその抽出物がある。
“癌放射線治療”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、良性または悪性のいずれかであり得る腫瘍に関する放射線治療を含む。
“線量変更係数（Dose Modification Factor）（ＤＭＦ）”は、本明細書では、防護剤の存在下で所定の効果を上げるのに必要とされる放射線量の比率を表し、これは防護剤の不在下で均等な効果を上げることを要求する。
本発明は、また、医薬的にまたは獣医学的に許容され得る担体と共に上記定義の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含んでなる放射線防護組成物にも及ぶ。
本発明の化合物は、有利なことに、化学療法剤、例えば、ＤＮＡ中に生じた損傷が電離性放射線により生じた損傷と類似するような方法でＤＮＡに損傷を与える細胞毒性剤である放射線類似性薬剤などの他の薬物との併合療法にも使用できる。ＤＮＡ鎖破壊を引き起こす放射線類似性薬剤の例には、ブレオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、５ＦＵ、ネオカルシノスタチン、アルキル化剤、およびＤＮＡ付加生成物を生じるその他の薬剤がある。本発明の放射線防護剤は、電離性放射線の作用に対するのと同一の防護法で、これらの薬剤による損傷からＤＮＡを防護することが期待される。臨床施用では、放射線防護剤は、腫瘍に対する化学療法剤の作用を減じることがあるため、化学療法剤と一緒に全身投与されるようなことはない。しかしながら、問題の組織に対する局所施用が有利であるような場合もある。例えば、口腔粘膜炎は、ドキソルビシンなどの細胞毒性剤のやっかいな副作用であり、化学療法剤の投与前に本放射線防護剤を口内洗浄剤として投与すると、口腔以外の腫瘍に対する化学療法剤の作用を減じることなく、この副作用を改善できる。同様に、経口投与により胃腸管を保護でき、エアゾル吸入により肺を、または、例えば、カテーテルを介する放射線防護剤の膀胱内輸送により膀胱を保護できる。故に、本発明による好ましい方法とは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を放射線類似性薬剤のようなその他の薬物と共に利用するものである。
本発明の化合物は、例えば、相互作用基を介して、薬剤とコンジュゲートさせてもよく、そうして所望の腫瘍部位へと薬剤を特異的に輸送する。適切な薬剤は、抗体または増殖因子などのタンパク質であることができ、例えば、造血性増殖因子ならば、全身照射および骨髄移植の際に造血幹細胞の優先的な放射線防護を起こすことができる。
骨髄移植に際しては、本発明化合物のコンジュゲートのエクスビボ施用もある。骨髄移植は、一般に、対象から骨髄サンプルを入手し、その状態の劣化を見越して貯蔵する必要がある。その後、化学療法のかなり強烈な形態（即ち、高用量）が投与される。この化学療法は、正常幹細胞を破壊するため、通常致死的なものであるが、対象自身の造血幹細胞の投与により対象を救出する。この操作に伴う問題点は、最初の幹細胞サンプルが腫瘍細胞によって汚染されるらしく、そのため骨髄調製物から腫瘍細胞を取り除くために様々な操作が使用されるということである。こういった状況下で、造血性増殖因子とコンジュゲートした放射線防護剤は、骨髄細胞の懸濁液に添加することにより使用できる。次いで、この懸濁液に腫瘍細胞ではなく正常骨髄細胞が放射線の細胞死滅作用から優先的に防護されるという予想の下で、放射線照射できる。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、以後“有効成分”と称し、経口、直腸、鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む）、膣内、膀胱内、および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内）を含む、あらゆる適切な経路によって治療のために投与できる。好ましくは、投与は、直腸、局所、膣内または非経口経路によるものであるが、好ましい経路は、対象の症状および年齢、処置される組織／腫瘍、対象内のその位置、および医師および獣医師の判断に伴い変化することが認められる。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、放射線照射される腫瘍の周辺または近くにある組織へと直接投与できる。
本発明の組成物は、１またはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤および所望によりその他の薬物と共に、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を少なくとも１つ含んでなる。担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤はそれぞれ、組成物のその他の成分と融和性であり、かつ対象にとって有害ではないという点で薬学的に“許容される”ものでなければならない。組成物は、経口、直腸、鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む）、膣内、膀胱内および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内）投与に適したものを含む。この組成物は、適宜、用量ユニット形態で与えることができ、薬学分野でよく知られた方法により製造できる。かかる方法には、有効成分を１またはそれ以上の副成分を構成する担体と結合させるという工程がある。一般的に、組成物は、均等かつ完全に有効成分と液体担体、希釈剤、アジュバントおよび／または賦形剤、または細かく分割した固形担体または両方と結合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより、製造する。
経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ予め定めた量の有効成分を含有するカプセル剤、小袋（sachets）または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または、水中油滴液体乳剤または油中水滴液体乳剤などの別々のユニットとして与えることもできる。有効成分は、また、丸薬、舐剤またはペーストとして与えることもできる。
錠剤は、所望により１またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成型することにより作成できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えば、不活性希釈剤、保存用崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋プロビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤）と混合させた粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械にて圧縮することにより製造できる。成型錠剤は、不活性液体希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成型することにより作成できる。錠剤は、所望により、コーティングしたり、打刻してもよく、また、有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロフィールを提供するために様々な割合で用いて製剤化することもできる。所望により、錠剤に腸溶性コーティングを施し、胃以外の消化管部分で放出させることもできる。
口内の局所投与に適した組成物には、好ましい基剤中、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤；および適切な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤または噴霧剤がある。
皮膚への局所施用の場合、有効成分は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液の形態であり得る。
眼への局所施用の場合、有効成分は、適切な滅菌水性または非水性ベヒクル中の溶液または懸濁液の形態であり得る。添加剤、例えば、緩衝剤、殺菌剤および防カビ剤を含む保存剤、例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ベンズアルコニウムクロリドまたはクロロヘキシジン、およびヒプロメロースなどの濃化剤もまた含めることができる。
直腸投与用組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、よって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と共に、坐剤として与えることができる。このような賦形剤には、ココアバターまたはサリチレートがある。
鼻腔用組成物は、点鼻液または噴霧剤として局所的に、または鼻腔粘膜および／または肺の肺胞細胞に吸収されるのに適した形態で全身的に与えることができる。
膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野で適切なことが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡沫または噴霧製剤として与えることができる。
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を目的とする対象の血液と等張にするための溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射等張溶液；および、懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液がある。この組成物は、単回投与または多回投与封止容器、例えば、アンプルおよびバイアルにて与えることができ、また、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するのみでよい。即席の注射溶液および懸濁液は、前記した種類の滅菌散剤、顆粒および錠剤から製造できる。
好ましいユニット投与組成物は、有効成分の上記の毎日用量またはユニット、毎日副用量または適切なそのフラクションを含有するものである。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、獣医学用組成物の形態で使用する目的で与えることもでき、これは、例えば、当分野で常用の方法により製造できる。このような獣医学用組成物の例は：
（ａ）経口投与、外部施用、例えば、水薬（例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤）；錠剤または丸薬；飼料と混合するための散剤、顆粒剤またはペレット；舌に塗布するためのペースト；
（ｂ）例えば、滅菌液剤または懸濁剤として皮下、筋肉内、または静脈注射による；または（適切な場合）懸濁剤または液剤を乳首から乳房へと導入する乳房内注射による、非経口投与；
（ｃ）局所施用、例えば、皮膚へ塗布するクリーム、軟膏、または噴霧剤；または；
（ｄ）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫としての膣内投与、
に適したものである。
本発明の組成物は、特に上記した成分以外に、当該組成物のタイプを顧慮して当分野で常用のその他の薬剤成分を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適したものは、結合剤、甘味料、濃化剤、香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤などのような更なる薬剤を含んでいてもよい。
適切な甘味料には、ショ糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンがある。適切な崩壊剤には、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天がある。適切な香料には、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジまたはラズベリー香料がある。適切なコーティング剤には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンがある。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファートコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または重亜硫酸ナトリウムがある。適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクがある。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルがある。
本発明の放射線防護剤の主たる施用は、癌の放射線治療におけるものである。放射線治療において問題となる皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、膣粘膜および膀胱上皮などの正常組織の多くは、本発明の放射線防護剤により局所的に防護できる。
このような局所的放射線防護剤に対して２つの別個の背景がある。第１に、これらの組織にてしばしば起こる窮迫性急性反応を低減する可能性がある。これらの急性反応は、一過性であることもあるが、その改善が対象にとって有益であることは明らかである。別の背景は、急性反応が腫瘍に輸送され得る放射線量を制限するという状況である。一例は、加速分割法においてであり、急性反応が線量制限し得る。従って、放射線防護剤の施用により、より多くの放射線量の使用が可能となり、よって、治療の見込みが増大する。
局所施用の他に、本発明の放射線防護剤の薬物分布特性により、高い治療比率を達成し得るその他の方法が提供される。その例には、脳および肺の腫瘍がある。
脳の場合、内皮細胞が正常脳組織に対する放射線の有害作用の点で重要な放射線感受性ターゲットであると考えられている。本発明の放射線防護剤の投与により、正常脳中の重要な内皮細胞は防護されることになる。腫瘍中の同様の細胞もまた防護されるが、これらの細胞は十分に酸化されているので、腫瘍中では最も放射線感受性の細胞である。腫瘍における遠隔の細胞は、低酸素性であるため、放射線防護剤の到達範囲外であろう。このことは、正常内皮細胞および腫瘍の酸素性（放射線感受性）細胞が等しく防護されることを意味している。そのうえ、この放射線防護は、より多くの放射線量を使用可能にすることができ、腫瘍中の低酸素性細胞を死滅させる機会を増大するであろう。腫瘍組織および正常組織のいずれの内皮細胞にも等しく効果があるという事実は、治療比率に対してなんの影響も与えない。治療比率が、正常組織損傷に関する負い目を伴わずに、低酸素性腫瘍細胞の死滅の増加によって高くなる。
肺の腫瘍の場合、本発明の放射線防護剤は、肺胞細胞に輸送される。肺腫瘍の内皮細胞もまた防護され得るが、腫瘍中のより遠隔の細胞は防護されない。更に、肺腫瘍の循環は肺動脈によってではなく、気管支循環によるものであり、放射線防護剤は循環中を次に通過するまで肺腫瘍と接触しないので、肺腫瘍はより低い濃度にさらされる。
放射線防護剤のターゲッティングは、放射線治療における治療比率の向上を達成することもできる。適切な例は本発明の放射線防護剤と造血性増殖因子とのコンジュゲートであり、全身照射および骨髄移植に際して造血幹細胞の優先的な放射線防護を達成する。
癌放射線治療に関する以外にも、本発明の放射線防護剤は、危険度の高い放射線状態において予防的に使用できる。例えば、上記の造血性増殖因子コンジュゲートをこの目的のために投与できる。
本発明は、下記の実施例を参照して説明される。これらの実施例は、いかにしても本発明を限定するものと見なされるものではない。
実施例において、添付図を参照する：
図１は、ヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２（▽）およびパラジメチルアミノヘキスト（○）濃縮物の、単独または１２Ｇｙ照射と併用するかのいずれかでの、Ｖ７９細胞の生存に対する作用を示すグラフであり；
図２は、１２Ｇｙ照射と共にヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２（▽）およびパラジメチルアミノヘキスト（○）で処置した後のＶ７９細胞生存および放射線防護剤の核濃度の影響を示すグラフであり；
図３は、ヘキスト３３３４２（２１μＭ−□）、パラＮＮジメチルアミノヘキスト（８４μＭ−△）、オルソメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（３０μＭ−●）および非処置対照○）で処置した後の生存曲線を示すグラフであり；
図４は、マウス肺の左右相称照射後の、ヘキスト３３３４２（□）、オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト（▲）および非処置対照（■）についての放射線量対累積死亡率のグラフであり；
図５は、オルソメチルパラジメチルアミノヘキスト（●）および非処置コントロール（○）についての放射線量対最大呼吸速度のグラフであり；さらに、
図６は、ヘキスト３３３４２（○）および照射のみ対照（□）についての放射線量対細胞密度のグラフである。
また、実施例では下記の略語を使用する：
ヘキスト３３２５８ − ４−ヒドロキシ−１−｛５’［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン；および
ヘキスト３３３４２ − ４−エトキシ−１−｛５’［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン。
下記の式（Ｉ）の化合物は、各実施例にて製造した。
４−ＮＮジメチルアミノベンゾニトリルを乾燥エタノール（10〜15ml g-1）中に懸濁し、氷／水で冷却し、乾燥塩化水素を激しく４０〜６０分間溶液中に通した。懸濁液を塩化カルシウム乾燥管で保護し、一晩撹拌した。エタノールを（回転蒸発器で）除去し、固体残渣を乾燥エーテルで粉砕し、濾過した。次いで明るい黄色状の固体を減圧下（７０−８０℃）で乾燥させた（９６％）（融点２２５−２３０℃）。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、（ＣＤ3）2ＳＯ］δ８．４３、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．３６、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ：８．１６、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．８８、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；６．９０、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；４．６７、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2；３．０７、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；１．５０、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨｚ、（ＣＤ3）ＳＯ］δ１７０．４；１５３．６；１５２．３；１３６．３；１３１．７；１３０．３；１２５．８；１２２．０；１１４．５；１１３．５；１１１．８；１０７．４；７０．０；３９．７、ＮＣＨ3、（ＣＤ3）2ＳＯと複重；１３．６。λmax（ＫＢｒ）３４０２、２９２０、１６０５、１５２９、１５０３ｃｍ-1。
参照実施例２ ３−ニトロ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（参照化合物２）の製造
新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ（エトキシ）メチルニトロベンゼン塩酸塩（１．２〜２．０等量）からなる混合物を氷酢酸（または酢酸／エタノール）中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３）で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量まで濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させると、明るい茶色の固体として参照化合物２が得られた（６８％）（融点２３８℃（分解））。（実測値：Ｃ、６５．７；Ｈ、５．２；Ｎ２１．６。Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ2．Ｏ．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６５．６；Ｈ５．２；Ｎ２１．４％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．９９、ｔ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．５２、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．４２−８．４０、ｍ、２Ｈ；８．０２、ｄｍ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；７．９３、ｄｄ、Ｊ８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ；７．８６、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．６７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．３７，ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．２６、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；３．９６、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３９−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２４−３．１６、ｍ、２Ｈ；３．０１、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５１．６、二本線が複重；１４８．８；１４８．２；１４１．３；１３９．２；１３７．９；１３３．１；１３２．７；１３０．８；１３０．６；１２４．８；１２２．６；１２２．２；１２１．６；１１６．６；１１６．３；１１６．０；１１３．７；１０１．６；５４．７、Ｃ３”’、５”’；４８．９、Ｃ２”’、６”’、４３．６、ＮＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４５．４（ｌｏｇε４．４０）、２５５．４（４．４５）、２１５．７ｎｍ（４．５４）。
参照実施例３ ３−ニトロ−１−｛５’−［５”−（ピペリジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（参照化合物３）の製造
新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ（エトキシ）メチルニトロベンゼン塩酸塩（１．２〜２．０等量）からなる混合物を氷酢酸（または酢酸／エタノール）中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３）で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量まで濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させると、明るい茶色の固体として参照化合物３が得られた（７７％）（融点３１０−３１５℃）。（実測値：Ｃ、６３．２；Ｈ、５．５；Ｎ１７．８。Ｃ25Ｈ22Ｎ6Ｏ2．２Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６３．３；Ｈ５．６；Ｎ１７．７％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ９．０９、ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ；８．６１、ｍ、１Ｈ；８．５８、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．５１、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８．２４−８．１８、ｍ、２Ｈ；８．０４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；８．０１、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．９３、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．８７、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；３．８０−３．７４、ｍ、４Ｈ；２．１５−２．０８、ｍ、４Ｈ；１．９０−１．８２、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ／ＣＤ3）2ＳＯ １：１＋酢酸］δ１５２．６；１５２．２；１５０．６；１４９．８；１４１．９；１４０．７；１３９．８；１３５．２；１３３．７；１３２．５；１３１．６；１２５．８；１２５．６；１２３．０；１２２．４；１１７．１；１１６．８；１１６．７；１１４．６；１０２．１；５３．４、Ｃ２”’、６”’；２７．１、Ｃ３”’、５”’；２５．３、Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４２．２（ｌｏｇε４．４２）、２５５．０（４．５０）、２１５．０ｎｍ（４．５６）。
参照実施例４ ４−ジメチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド（参照化合物４）の製造
参照化合物４をCampaigne et al.5の方法により得た。オキシ塩化リン（４．１７g、２７．２２mmol）をＤＭＦ（７．２４g、９９mmol）の冷溶液に注意して加えた。３−ジメチルアミノトルエン2（３．６６g、２７．２２mmol）のＤＭＦ溶液を滴して加え、混合物を２時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を冷却し、氷に注ぎ、酢酸ナトリウムでｐＨ６〜８に中和した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると明るい黄色状の固体として参照化合物４が得られた（２．５８g、５８％）（融点６６〜６８℃）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3）δ２．６２、ｓ、３Ｈ；３．０６、ｓ、６Ｈ；６．４２５、ｄ、Ｊ２．５３Ｈｚ、１Ｈ；６．５６、ｄｄ、Ｊ２．５３、８．６７Ｈｚ、１Ｈ；８．６５、ｄ、Ｊ８．６７Ｈｚ、１Ｈ；９．９７、ｓ、１Ｈ。
参照実施例５ ２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アニリン（参照化合物５）の製造
表題化合物はKelly et al.10により詳述されたように製造した。物理的およびＮＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。５−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）−２−ニトロアニリン（５０mg、０．２１２mmol）および炭素パラジウム（５％、２０mg）のメタノール／酢酸エチル（２０：８０、４．５mL）溶液を室温で１気圧の水素下で水素化した。水素の取り込み（約３１mL）が止まると、溶液をセライト濾過し、溶媒を除去すると定量的に生成物（４４mg、１００％）が無色の結晶固体として得られた。
参照実施例６ ２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（参照化合物６）の製造
表題化合物はKelly et al.により詳述されたように製造した。物理的およびＮＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］−２−ニトロアニリン（５６０mg、１．３２mmol）および炭素パラジウム（５％、１１５mg）のメタノール／酢酸エチル（２０：８０、４０mL）溶液を室温で１気圧の水素下で水素化した。水素の取り込み（約９６mL）が止まると、溶液をセライト濾過し、溶媒を除去すると橙色の固体として生成物（５１０mg、９８％）が得られた。
実施例１ ４−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”’−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物１）の製造
２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アミン（１．０４g、５．０４mmol）を１．５時間、窒素雰囲気下で還流して２：１の乾燥エタノール／氷酢酸中、参照化合物１と反応させた。混合物を冷却し、濃縮し、最小量の水にとり、粗生成物を濃アンモニア溶液で沈殿させると化合物１（１．８８g、８２％）が明るい茶色の固体として得られた（融点２２５〜２２６℃（分解））。（文献では２１０℃）（実測値：Ｃ、６８．９；Ｈ、６．６；Ｎ２０．８。Ｃ27Ｈ29Ｎ7．Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６９．０；Ｈ６．６；Ｎ２０．９％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．４５、ｍ、１Ｈ；８．１９、ｄｄ、Ｊ９、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０１、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ、７．９６、ｄ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．７５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．４４、ｄｄ、Ｊ９、２．５Ｈｚ、１Ｈ；７．３４、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ、６．９５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３．９７、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３８−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２５−３．１６、ｍ、２Ｈ；３．１４、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；３．００、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．３；１５３．３；１５２．７；１４８．５；１４０．６；１３８．９；１３８．５；１３４．３；１２９．１；１２３．５；１２２．４；１１６．５；１１５．２；１１５．４；１１５．１；１１２．９；１１２．５；１０２．２；５４．７、Ｃ３”’、５”’；４９．４、Ｃ２”’、６”’；４３．８、ＮＣＨ3；４０．０、Ｎ（ＣＨ3）2。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３６１．４（ｌｏｇε４．８２）、２９４．０（４．２３）、２３３．３（４．６２）、２１３．４ｎｍ（４．６２）。
実施例２ ４−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”−（ピペリジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物２）の製造
２−アミノ−４−（ピペリジン−１’−イル）アミン（１．３０g、６．７８mmol）と参照化合物１（２．３４g、６．７８mmol）を窒素雰囲気下３時間、２：１の乾燥エタノール／氷酢酸中で反応させると、沈殿、濾過および乾燥後に、茶色の固体として化合物２（１．１５ｇ、３９％）が得られた。さらにこの物質をセファデックスＬＨ−２０のクロマトグラフィーで精製すると、分析的に純粋な物質（融点２４０℃（分解））が得られた。（実測値：Ｃ、７４．０；Ｈ、６．６；Ｎ１９．０。Ｃ27Ｈ28Ｎ6。計算値Ｃ、７４．３；Ｈ６．５；Ｎ１９．２％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５１、ｄｄ、Ｊ２、０．７Ｈｚ、１Ｈ；８．２６、ｄｄ、Ｊ８．５、２Ｈｚ、１Ｈ；８．１３、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；７．９７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．９５、ｄｄ、Ｊ９、０．７Ｈｚ、１Ｈ；７．７９、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；６．９６、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３．７５、ｍ、４Ｈ；２．０８、ｍ、４Ｈ；１．８５、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ１５６．１；１５３．７；１５３．２；１５０．６；１４１．９；１４０．１；１４０．０；１３５．９；１２９．０；１２２．０；１１７．２２；１１７．１７；１１６．３；１１５．７；１５３．２；１５０．６；１４１．９；１４０．１；１４０．０；１３５．９；１２９．０；１２４．９；１２２．０；１１７．２２；１１７．１７；１１６．３；１１５．７；１１３．１；１１２．８；１０３．０；５４．２、Ｃ２”’、６”’；４０．１、Ｎ（ＣＨ3）2；２７．１、Ｃ３”’、５”’；２５．２、Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析λmax３６２．２（ｌｏｇε４．７６）、２９４（ｓｈ、４．１６）、２３３．０（４．５５）、２１３．３ｎｍ（４．５５）。
実施例３ ３−アミノ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物３）の製造
５％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（１０ml）中の参照化合物２（１００mg、０．２２mmol）の溶液を２４時間室温および常圧で水素化し、濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、明るい黄色状の固体として化合物３（７８mg、８４％）が得られた（融点２２０−２２５℃）。（実測値：Ｃ、６７．６；Ｈ、５．７；Ｎ２１．６。Ｃ25Ｈ25Ｎ7．１．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、６７．３；Ｈ６．２；Ｎ２２．０％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５３、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．１３、ｄｄ、Ｊ８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；８．０２−７．９９、ｍ、２Ｈ；７．７４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７．７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．４７、ｍ、１Ｈ；７．４３、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７．３４、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；３．９７、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．６８、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３．３８−３．３０、ｍ、２Ｈ；３．２５−３．１６；ｍ、２Ｈ；３．０１、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．９；１５３．５；１４９．９；１４８．５；１４１．８；１４０．３；１３９．６；１３４．９；１３１．１；１３０．９；１２４．５；１２２．６；１１７．３；１１６．８；１１６．５；１１６．３；１１４．３、二本線が複重；１０２．８；５４．８、Ｃ２”’、５”’、４９．６、Ｃ２”’、６”’；４３．７、ＮＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４４．０（ｌｏｇε４．６６）、２５４（ｓｈ、４．６５）、２３４．６（４．７１）、２１７ｎｍ（ｓｈ、４．６９）。
実施例４ ３−アミノ−１−｛５’−［５”−（ピペルジン−１”’−イル）−ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物４）の製造
５％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（２０ml）中の参照化合物３（４７５mg、１．０８mmol）を２４時間室温および常圧で水素化し、濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、黄色状の固体として化合物４（３７５mg、８５％）が得られた（融点２２０−２２５℃）。（実測値：Ｃ、７２．７；Ｈ、６．０；Ｎ２０．２。Ｃ25Ｈ24Ｎ6．２５Ｈ2Ｏ。計算値Ｃ、７２．７；Ｈ６．０；Ｎ２０．３％）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＯＣ2Ｈ）δ８．６０、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．２４、ｄｄ、Ｊ８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ；８．１１、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８．０２、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ；７．９９−７．９５、ｍ、３Ｈ；７．８０、ｄｄ、Ｊ８．５、２Ｈｚ、１Ｈ；７．７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７．４７、ｍ、１Ｈ；３．７４、ｍ、４Ｈ；２．１２−２．０５、ｍ、４Ｈ；１．８８−１．８２、ｍ、２Ｈ。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．（１００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋酢酸）δ１５５．８；１５０．９；１４９．５；１４８．５；１４１．７；１３９．６；１３６．２；１３０．６；１３０．４；１２９．９；１２２．４；１１９．９；１１８．７；１１７．６；１１７．２；１１６．４；１１５．２；１１４．４；１１４．０；１０１．８；５３．７、Ｃ２”’、６”’；２６．２、Ｃ３”’、５”’；２４．２Ｃ４”’。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λmax３４３．７（ｌｏｇε４．５９）、２５５（ｓｈ、４．５９）、２３４．２（４．６６）、２２０ｎｍ（ｓｈ、４．６２）。
実施例５ オルトメチルパラジメチルアミノヘキスト（化合物５）の製造
５（ａ）Ｎ−メチルピペラジン置換基を有する芳香族ジアミンをイミノエーテルに結合させると、ベンズイミダゾールニトロアミンが得られた。ベンズイミダゾールニトロアミンの還元は、炭素パラジウム上の触媒的水素化により使用直前に行った。３０％メタノール／酢酸エチル混合物が、この還元に最適の溶媒系であることが分かり、アルコールのみでは酸化／分解生成物が過剰量形成され、一方、酢酸エチルを使用すると過度に長い反応時間がかかり、溶解度が低かった。次いでベンズイミダゾールジアミンを参照化合物４と結合させると、化合物５が得られた。
５（ｂ）新しく調製した乾燥エタノール（１３mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（９１５mg、２．８４mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（４．５：４．５mL）中、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルベンズアルデヒド（６９５mg、０．２０８mmol）のエタノール（１３．７mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（８１０mg、４．２６mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。粗物質をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０、メタノール／酢酸、９８：２）を行い、乾燥すると黄色の固体として表題化合物（１．０５mg、７９％）（融点１９８℃（分解））が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．５５、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．２４５、ｄｄ、Ｊ８．６、１．６５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．０５、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７６５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．７１５、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；７．４５、ｄｄ、Ｊ９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３６５、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；６．８３５、ｄｄ、Ｊ８．８５、２．４５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４；６．８０５、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；３．９７５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ；３．３４５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２．２５、２．３５Ｈｚ、２Ｈ；３．２１、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２．７７５、２．３Ｈｚ、２Ｈ；３．１２、ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2；３．０、３Ｈ、ＮＣＨ3；２．６６、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3。
実施例６ ４−エトキシ−２−メチル｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物６）の製造
４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキシトルエン（１０．１８g、７５mmol）をオキシ塩化リン（６．８８mL、７５mmol）およびＤＭＦ（２１mL、０．２７２mmol）からなる混合物に０℃で滴下して加え、得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０．３３）により、透明な無色の油状物として表題化合物（反応原料を基にして、１．１３g、２０．４０％）が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3］δ１０．０９、ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ；７．７３、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６．８１、ｄｄ、Ｊ８．５、１、１Ｈ、Ｈ５；６．７２、ｄ、Ｊ１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；４．０９、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；２．６３、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3；１．４３、ｔ、Ｊ６．９５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］ｄ１９０．９５、ＣＨＯ；１６２．８８、Ｃ４；１４３．０２、Ｃ２；１３４．５９、Ｃ６；１２７．５３、Ｃ１；１１７．２３、Ｃ３；１１１．６７、Ｃ５；６３．５４、ＯＣＨ2ＣＨ3；１９．７０、ＡｒＣＨ3；１４．４７、ＯＣＨ2ＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）計測値１６４．０８３７２４、実測値１６４．０８４。
４−エトキシ−２−メチル｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン
新しく調製した乾燥エタノール（９mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（４４８mg、１．３９mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１．５：１．５mL）中、４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２２８mg、１．３９mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２６４mg、１．３９mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾燥させると橙色の固体として表題化合物（４０７．２mg、６３％）が得られた（融点１８５℃（分解））。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．６３、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．２９、ｄｄ、Ｊ８．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．１２、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．７６、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；７．４５、ｄｄ、Ｊ９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３７、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；７．０９、ｄｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７．０６、ｄ、Ｊ８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．１７、ｑ、Ｊ６．９５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；３．９８、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．１Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ；３．３６、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１．９５、２．４５Ｈｚ、２Ｈ；３．０、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3；２．６２、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ3；１．４４、ｔ、Ｊ７．０５Ｈｚ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ＋ＭｅＳＯ3Ｈ］δ１６２．２９、１５６．７１、１５１．２９、１５０．００、１４１．４３、１４０．７９、１３９．７７、１３５．５５、１３２．５６、１２９．５６、１２３．１１、１２１．３３、１１９．７５、１１８．６４、１１８．２６、１１６．５４、１１５．６６、１１５．５１、１１３．３２、１０１．３９、６４．６９、５４．６３、４８．６４、４３．５７、２１．０９、１５．０５。質量分析（高速原子衝撃）計測値４６６．２４８０９６、実測値４６６．２４６２。
実施例７ ４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物７）の製造
４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド
Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキシクメン（５g、３０．４９mmol）をオキシ塩化リン（２．８４mL、３０．５mmol）およびＤＭＦ（８．６mL、０．１１１mol）からなる混合物に０℃で滴下して加え、得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４８時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０．４４）により、透明な無色の油状物として表題化合物（反応原料を基にして、２０２．４mg、７．５％）が得られた。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3］δ１０．１１、ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ；７．７１５、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６．８６５、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；６．７５、ｄｄ、Ｊ８．５５、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．０５、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2；３．９５、セプテット、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；１．３９、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3；１．２２５、ｄ、Ｊ７．１、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ１９０．５３、ＣＨＯ；１６３．４２、Ｃ４；１５３．８７、Ｃ２；１４３．７７、Ｃ６；１２６．３７、Ｃ１；１１４．４２、Ｃ３；１１０．８７、Ｃ５；６３．４８、ＯＣＨ2ＣＨ3；２７．５２、ＣＨ（ＣＨ3）2；２３．４８、ＣＨ（ＣＨ3）2；１４．４７、ＯＣＨ2ＣＨ3。質量分析（高速原子衝撃）計測値１９２．１１５０２３、計測値１９２．１１５１。
４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン
新しく調製した乾燥エタノール（１０mL）中の２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾール−２’−イル］アニリン（３７０mg、１．１５mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１．５：１．５mL）中、４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド（２０２mg、１．０５mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２００mg、１．０５mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させるとベージュ色の固体として表題化合物（２９５mg、５７％）が得られた（融点１９８℃（分解））。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）δ８．６４５、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８．３０５、ｄｄ、Ｊ８．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’；８．１３、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７’；７．７８、ｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７”；７．６３、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；７．４６、ｄｄ、Ｊ９．１５、２．２５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６”；７．３７５、ｄ、２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４”；７．１５５、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７．０４５、ｄｄ、Ｊ８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４．１７５、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；３．９８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ、２Ｈ；３．６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、２Ｈ；３．３５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ；３．２１、ｂｒ ｔ、Ｊ１１．９Ｈｚ、２Ｈ；３．１７、セプテット、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；３．０、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3；１．４５、ｔ、Ｊ６．９５Ｈｚ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3；６．７、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2；１３Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ１６４．７０、１５４．６８、１５２．５０、１５０．６５、１４８．８８、１３５．６８、１３４．３１、１３４．０１、１３３．３７、１２７．６７、１２６．６５、１２２．０４、１１９．８３、１１７．０７、１１５．８３、１１５．４９、１１４．４５、１１４．２３、１１３．７０、１０１．０３、６５．１０、５４．４３、４３．６５、３１．６６、２４．２１、１４．９９。
実施例８ ４−Ｎ−メチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４”’−メチルピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾール−２”−イル］ベンズイミダゾール−２’−イル｝ベンゼン（化合物８）の製造
４−Ｎ−メチルアミノベンゾニトリル
４−アミノベンゾニトリル（２g、１７mmol）、硫酸ジメチル（１．６６mL、１７mmol）、炭酸カリウム（５g、３５．７mmol）およびアセトン（３０mL）からなる混合物を１９時間還流した。アセトンを除去し、水を加えた。溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ペンタン、２．５：７．５、Ｒｆ０．３７）にかけた。ジクロロメタン／ペンタンから再結晶すると、白色の結晶固体の表題化合物（１．１６g、５２％）が得られた（融点８８〜９１℃）。1Ｈｎ．ｍ．ｒ．（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４３、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２、６；６．５５、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３、５；４．２７、ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ；２．９３、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3。13Ｃｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ１５２．２、Ｃ４；１３３．５２、Ｃ２、６；１２０．５８、ＣＮ；１１１．７０、Ｃ３、５；９８．０９、Ｃ１；２９．８２、ＣＨ3。
４−Ｎ−メチルアミノベンゼンカルボキシイミジン酸、エチルエステル一塩酸塩
乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール（２０mＬ）中の４−Ｎ−メチルアミノベンゾニトリル（１．１６ｇ、８．７９mmol）の溶液に、５−１０分吹き込み、その間に生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それを一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過し、真空下で乾燥させて標題化合物（１．４０ｇ、７４％）、ｍ．ｐ．２０５−２０７℃を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、ＣＤ3ＯＤ］δ７．９５，ｄ，Ｊ ８．８５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；６．９９５，ｄ，Ｊ ８．８５，２Ｈ，Ｈ３，５；４．５６，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；２．９４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；１．５７，ｔ，Ｊ ６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
４−Ｎ−メチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン
乾燥エタノール（９mＬ）および氷酢酸（４．５mＬ）中のＮ−メチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩（２３２mg、１．０８mmol）および新たに製造した２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン（２９８mg、０．９３mmol）を４時間加熱還流した。溶液を冷却し、一晩乾燥させた。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性とし、冷凍庫に数時間入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジエチルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミン、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、７：２：１、Ｒｆ０．３３）に付し、標題化合物をレンガ色固体（１２９．４mg、３２％）、ｍ．ｐ．２６７℃（分解）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．５，ｄ，Ｊ １．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；８．２３，ｄｄ，Ｊ ８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；８．０１，ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；８．０，ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．７８，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．４６，ｄ，Ｊ ９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；７．３８５，ｄ，Ｊ ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；６．８５，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４．０，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３．７，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３．３５，ｂｒ ｔ，２Ｈ；３．２５，２Ｈ；３．０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；２．９２５，ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3。
実施例９ − ３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン（化合物９）の製造
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩
乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール（５０mＬ）中の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾニトリル（５．７７６ｇ、０．４mol）に１０−１５分、吹き込み、その間に生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それを一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過し、真空で乾燥させて標題化合物（８．７８６ｇ、９７％）、ｍ．ｐ．２２７−２２９℃を得た。
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−｛５’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル｝ベンゼン
乾燥エタノール（１８mＬ）および氷酢酸（９mＬ）中の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩（４２３mg、１．８５mmol）および新たに調整した２−アミノ−４−［５’−（４”−メチルピペラジン−１’−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン（５９５mg、１．８５mmol）を４時間加熱環流した。溶液を冷却し、一晩撹拌した。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にし、数時間冷凍庫に入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジエチルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、５：４：１、Ｒｆ０．３）に付し、レンガ色固体（１８０mg、２２％）、ｍ．ｐ．２７４℃（分解）として標題化合物を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．５９，ｄ，Ｊ １．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；８．２４，ｄｄ，Ｊ ８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；８．０８５，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．７５５，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．６８，ｍ，１Ｈ，Ｈ２；７．６０，ｍ，２Ｈ，Ｈ５．６；７．４４，ｄｄ，Ｊ ９．０５，２．２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；７．３５，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；７．２６，ｔｄ，Ｊ ６．７，２．５２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；３．９７５、ｂｒ ｄ，１３．５Ｈｚ，２Ｈ；３．６８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １２．１Ｈｚ，２Ｈ；３．３４，ｂｒ ｄｔ，Ｊ １２，２．５Ｈｚ，２Ｈ；３．２１，ｂｒ ｔ，Ｊ １２．６Ｈｚ，２Ｈ；３．１５，ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2；３．０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3。
実施例１０ − ４−エトキシ−１−｛６’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］インドル−２’−イル｝ベンゼンの製造
４’−エトキシ−２−（４”−ブロモ−２”−ニトロフェニル）アセトフェノン
４−ブロモ−２−ニトロ−２’−（ジメチルアミノ）スチレンを、４−ブロモ−２−ニトロトルエンから、Rapport et al.7の製造法により製造した。後者の化合物は、Kosuge et al.8の製造法により製造した。Garcia et al.9に記載の方法と同様にして、スチレン（１１．５７mmol）に４−エトキシベンゾイルクロリド（２．１４ｇ、１１．５７mmol）、トリエチルアミン（１．６mＬ、１１．５７mmol）および乾燥ベンゼン（１５mＬ）を添加した。混合物を７日間還流し、その間、ほとんどのスチレンが消費された。水による塩の除去の後、有機相をジオキサン（１５mＬ）および水（５mＬ）で２４時間還流した。粗物質をシリカのプラグ（ジクロロメタン）を通して“フラッシュ”し、得られた固体を再結晶し、標題化合物を黄褐色結晶性固体（２．１２ｇ、５０．４％）、ｍ．ｐ．１１７−１１８℃として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ3］δ８．２６５，ｄ，Ｊ ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３”；７．９７，ｄ，Ｊ ９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．７１，ｄｄ，Ｊ ８．１，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５”；７．２０５，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”；６．９４５，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；４．６３，ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ；４．１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；１．４５，ｔ，Ｊ ７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。13Ｃ ｎ．ｍ．ｒ．［１００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3］δ１９３．１，Ｃｌ；１６３．２９，Ｃ４’；１４９．４７，Ｃ２”；１３６．２６，Ｃ５”；１３４．８２，Ｃ６”；１３０．５１，Ｃ２’，６’；１２９．８７，Ｃｌ’；１２８．９２，Ｃ４”；１２８．１０，Ｃ３”；１２１，２５，Ｃｌ”；１１４．２８，Ｃ３’，５’；６３．８０，ＯＣＨ2ＣＨ3；４３．２１，Ｃ２；１４．６３，ＯＣＨ2ＣＨ3。
２−（４’−エトキシフェニル）−６−ブロモインドール
標題化合物を、Garcia et al.記載のような分子内結晶化により製造した。ＴＨＦ（２mＬ）、エタノール（２mＬ）および水（１．３mＬ）中のアセトフェノン（２８４mg、０．７８０mmol）に、亜二チオン酸ナトリウム（３１３mg、１．８０mmol）を添加した。溶液を２０分還流した。反応物を冷却し、ＴＬＣ（シリカ、ベンゼン、アセトフェノンＲｆ０．４、インドールＲｆ０．６４）で追跡した。更なる亜二チオン酸ナトリウムおよびＴＨＦ／エタノール／水を添加し、溶液を再加熱した。完了したら、有機溶媒を留去し、溶液を濾過した。濾液を希ＨＣｌで酸性化し、加熱した。更なる生産物を得、濾過した。乾燥して、標題化合物をベージュ色固体（１５８mg、６３％）として得た。酢酸エチル／石油エーテルでの反復トリチル化により白色結晶性固体、ｍ．ｐ．２２５−２２６℃を得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3］δ８．２５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；７．５６，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．５２，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７．４５，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７．２，ｄｄ，Ｊ ８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５，６．９７，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；６．６６５，ｄ，Ｈ １．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６。
２−（４’−エトキシフェニル）−６−ホルミルインドール
ホルミル化は、Rapport et al.記載のものと同様の形式で行った。使用した溶媒は、溶解性の問題からジエチルエーテルではなくＴＨＦであった。ＴＨＦ（０．５mＬ）中の水素化カリウム（２４mg、０．６mmol）に、０℃で、ＴＨＦ（３mＬ）中のインドール（１８９mg、０．５９８mmol）の溶液を滴下した。全ての水素化物が消費された時、溶液を−１００℃に冷却し、予め−１００℃に冷却したｔ−ＢｕＬｉ（０．７１ml、１．６９４Ｍ、１．１９６mmol）を滴下した。溶液を−８０℃に暖め、ＴＨＦ（１mＬ）中のＤＭＦ（４６mＬ、０．５９８mmol）を滴下した。溶液を−８０℃で１５分撹拌し、Ｒ．Ｔ．に暖めた。反応物を氷冷１Ｍ亜リン酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムでの洗浄、硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の除去により残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル、３２：６８、Ｒｆ０．３２）に付した。標題化合物を結晶性固体（５７mg、３６％）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，（ＣＤ3）2ＣＯ］δ１１．１５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；９．９９，ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ；７．９４，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７．８４５，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，６’；７．６７５，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７．５７５，ｄｄ，Ｊ ８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５；７．０３５，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，５’；６．９１５，ｄ，Ｊ １．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７，４．１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；１．３８，ｔ，Ｊ ６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
４−エトキシ−１−｛６’−［５”−（４’”−メチルピペラジン−１’”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］インドル−２’−イル｝ベンゼン
新たに調整した乾燥エタノール（２mＬ）中の２−アミノ−４−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）アニリン（４４mg、０．２１mmol）に、チオスルフェート無水物複合体の溶液（エタノール／水（０．５：０．５mＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３９．５mg、０．２０８mmol）を、エタノール（５mＬ）中の２−（４’−エトキシフェニル）−６−ホルミルインドール（５５mg、０．２０８mmol）の還流溶液に添加することにより調整）を添加した。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生産物を真空で乾燥させて標題化合物を黄色固体（６５mg、６９％）、ｍ．ｐ．２９４℃（分解）として得た。1Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．［４００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ］δ８．０５５，ｄ，Ｊ １．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’；７．７４５，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；７．７３，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’；７．６２０，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”；７．６１９，ｄｄ，Ｊ ８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’；７．３０５，ｄｄ，Ｊ ９，２．２Ｈｚ，１Ｊ，Ｈ６”；７．２１，ｄ，Ｊ ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”；６．９８，ｄ，Ｊ ８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４．０６５，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3；３．８８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １３．４Ｈｚ，２Ｈ；３．６５５，ｂｒ ｄ，Ｊ １２．１Ｈｚ，２Ｈ；３．２９，ｂｒ ｔ，Ｊ ９．７Ｈｚ，２Ｈ，３．１５，ｂｒ ｔ，Ｊ １１．９，２Ｈ；２．９８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3；１．４１，ｔ，Ｊ ７．０５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3。
実施例１１ − ４−［５’−［５”−（４’”−（カルボキシメチレン）ピペラジン−１”’−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル］フェノールの製造
４−（３’−アミノ−４’−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸、エチルエステル（化合物１１）
２−ニトロ−５−（ピペラジン−１’−イル）アラニン（２．２１ｇ、１０mmol）を乾燥ＤＭＥ（１１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．５mmol）を添加した。得られる混合物をブロモ酢酸エチル（５．６ml、５０．６mmol）で処理し、５．５時間加熱還流した。減圧下での溶媒の留去により固体残渣を得、それを水（１００ｍｌ）に懸濁し、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を５％ＨＣｌ溶液（２×２０ml）で抽出し、酸性抽出物をＮａＯＨ溶液（３０％）の滴下により中和し、明黄色の沈殿を得、それを濾過してポンプで乾燥させ、ｍｐ １５０−１６５°、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、２％ＭｅＯＨ；ＣＨ2Ｃｌ2、Ｒｆ＝０．９）、実測値：Ｍ＋Ｈ ３０９．１５６１５、Ｃ14Ｈ21Ｎ4Ｏ4の要求：Ｍ＋Ｈ ３０９．１５６２を得た（２．６ｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ、ＣＨ2エステル），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１（ＣＨ3），４６．５（Ｃ２，６），５２．２（Ｃ３，５），５８．９ ６０．７（エステルＣＨ2，ＮＣＨ2），９８．２（Ｃ２’），１０５．５（Ｃ６’），１２４．５（Ｃ４’），１２８．０（Ｃ５’），１４７．２（Ｃ３’），１５５．２（Ｃ１’），１７０．０（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）３０９（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３４５５，３３２９，２９６５，１７２５，１６１７，１５６５，１４７３，１４０６，１３２３，１２２８，１０９４cm-1。
４−（３’，４’−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸、エチルエステル
エステル（１３０mg、０．４２mmol）をメタノール：酢酸エチルの１：１溶液（２０ml）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（約２０mg）を混合物に添加し、その後それを室温で大気圧で４時間水素化した。遅れる事なく、混合物をセライトを通して窒素下濾過し、減圧下で留去して不安定ガムを得た。１０６mg（９０％）の一定量となるまでの真空下の乾燥により、標題エステル、実測値；Ｍ＋Ｈ２７９．１８０５４、Ｃ14Ｈ23Ｎ4Ｏ2の要求：Ｍ＋Ｈ ２７９．１８２１０を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６７−２．７１（ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．００−３．０３（ｍ．４Ｈ，ピペラジンプロトン），３．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．１７（ｑ，Ｊ−７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７２．５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１４．５（ＣＨ3），５１．７（Ｃ２，６），５２．１（ＮＣＨ2），５４．０（Ｃ３，５），５９．４（エステルＣＨ2），１０７．７（Ｃ２’），１０９．７（Ｃ６’），１１８．８（Ｃ５’），１２９．６（Ｃ４’），１３７．３（Ｃ３’），１４６．６（Ｃ１’），１７２．０（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）Ｍ＋Ｈ２７９。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３４０５，３３６５，３３１７，２９７１，２９４０，２８４０，１７３３，１６１２，１５１７，１４４６，１４０１，１３８６，１３０８，１２６８，１２５３，１１８８，１１５７，９７３，８８２cm-1。
４−［５’−（４”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］−２−ニトロアニリン
新たに調整したエタノール：酢酸（２：１、２０ml）中のジアミン（４５０mg、１．６２mmol）の溶液を、イミデートヒドロクロリド（３９７mg、１．６９mmol）に添加した。得られた溶液を窒素下、加熱還流し、２時間後、オレンジ色沈殿が形成された。加熱を更に２時間続け、溶液を氷上で冷した。沈殿を濾過して回収し、エタノール／酢酸（２：１）および次いでジエチルエーテルで洗浄した。残渣を熱水（２５ml）に溶解した後、濃アンモニア溶液（約０．５ml）の添加により明赤色沈殿を得、それをポンプで回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄してビベンズイミダゾール（５９０mg、８６％）、ｍｐ １２２−１２４°、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）、実測値：Ｍ＋Ｈ４２５．１９４４２、Ｃ21Ｈ25Ｎ6Ｏ6の要求：Ｍ＋Ｈ４２５．１９３７３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＴＦＡ）δ１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６３（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン），４．８２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ＣＨ3），４７．６（Ｃ２”，５”），５１．８（Ｃ３”，５”），５６．３（ＣＨ2），６１．１（エステルＣＨ2），９９．８，１１２．５，１１３．４，１１３．９，１１９．９，１２５．６，１２９．２，１３０．８，１３２．５，１２３．３，１４７．８，１４８．０，１４８．２，１６７．５（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４２５（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３３０５，３１７１，２９８１，１７３５，１６３２，１５０２，１３５３，１２５２，１１８３，１０３１cm-1。
２−アミノ−４−［５’−（４”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２’−イル］アニリン
ベンズイミダゾール（５６０mg、１．３mmol）を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（７０mg含有）２０％メタノール：酢酸エチル（４０ml）に懸濁し、混合物を室温および大気圧で２４時間水素化した。窒素下のセライトを通した濾過（触媒の除去のため）および次いで留去により、不安定クリーム状固体（５００mg、９８％）、ｍｐ２１２−２１５°、実測値：Ｍ＋Ｈ ３９５．２１６９６，Ｃ21Ｈ27Ｎ6Ｏ2の要求：Ｍ＋Ｈ ３９５．２１９５４を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７２（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１４．３（ＣＨ3），４７．８（Ｃ２”，６”），５３．２（Ｃ３”，５”），５６．５（ＮＣＨ2），６３．８（エステルＣＨ2），１０２．１，１１１．５，１１５．５，１１８．７，１１８．８，１２５．１，１２８．１，１２９．６，１３３．５，１４６．７，１４７．９，１６６．７（ＣＯ2）、δ１１８．８とのオーバーラップのため、恐らく一つのシグナルが欠如。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３２９９，３１４７，２８１５，１７３５，１６２６，１４５３，１３９５，１２８３，１１８５，１０２７，９００cm-1。
４−［イミノ（エトキシ）メチル］フェノール塩酸塩
４−シアノフェノール（２．２ｇ、１８．５mmol）を乾燥エタノール（４０ml）に懸濁した。乾燥塩化水素ガスを溶液に４０分吹き込み、得られた混合物を塩化カルシウム乾燥試験官で保護し、一晩撹拌した。留去後、残った白色固体を乾燥ジエチルエーテルでトリチル化し、窒素下濾過して、標題フェノール（３．６ｇ、９７％）、ｍｐ１７３°を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），４．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，４）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６（ＣＨ3），６９．１（ＣＨ2），１１５．４，１１６．１，１３１．７，１６４．５，１７０．１。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）１６６（Ｍ＋Ｈ，−ＨＣｌ）。
４−［５’−［５”−（４’”−（エトキシカルボニルメチレン）ピペラジン−１”−イル）ベンズイミダゾル−２”−イル］ベンズイミダゾル−２’−イル］フェノール
新たに調整した乾燥エタノール：酢酸（１：１、１５ml）中のジアミノベンズイミダゾール（７１５mg、１．７mmol）の溶液を、イミデートヒドロクロリド（５８５mg、２．９mmol）に添加した。溶液を窒素下、５時間加熱還流し、次いで一晩室温で撹拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷エタノール：酢酸（１；１）および次いでジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体（４２０mg、５０％）、ｍｐ＞２５０i（分解）、ｔｌｃ（Ａｌ2Ｏ3、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）、実測値：Ｍ＋Ｈ ４９７．２２９０２、Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ3の要求：Ｍ＋Ｈ ４９７．２３１０１を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６５（広いｓ，８Ｈ，ＣＨ2，ピペラジン），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ2），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｊｚ，２Ｈ，Ｈ６，６），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，Ｈ６”），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７’），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ１４．２（ＣＨ3），４８．８（Ｃ２’”、６’”）、５２．７（Ｃ３’”、５’”），５６．４（ＮＣＨ2），６３．７（エステルＣＨ2），１０２．８（Ｃ４”），１１２．５（Ｃ４’），１１３．９（Ｃ４），１１６．２（Ｃ７’），１１６．４（Ｃ７”），１１７．８（Ｃ２，６），１１９．６（Ｃ６”），１２０．３（Ｃ５’），１２６．１（Ｃ６’），１２８．７（Ｃ７ａ”），１３１．５（Ｃ３，５），１３２．７（３ａ”），１３３．４（Ｃ７ａ’），１３５．３（３ａ’），１４７．２（Ｃ５”），１４８．６（Ｃ２’），１５３．１（Ｃ２”），１６４．８（Ｃ１），１６６．５（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４９７（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax＝３３９０，２９２８，１７３９，１６９３，１６０５，１５０２，１３９２，１２８３，１１８３cm-1。
エステル（１００mg、０．２mmol）を水性ＨＣｌ（４Ｍ、８ml）に懸濁し、混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、明黄色／緑色沈殿を濾過し、冷水性ＨＣｌ（４Ｍ、２０ml）、次いでジエチルエーテル（２０ml）で洗浄した。固体生産物を７０°で真空下（ＫＯＨおよびＰ2Ｏ5乾燥剤）乾燥させ、標題ビベンズイミダゾール、ｍｐ＞２５０°分解、実測値：Ｍ＋Ｈ ４６９．２０１７８、Ｃ26Ｈ25Ｎ6Ｏ3の要求：Ｍ＋Ｈ ４６９．２００１６を９２mg（９８％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／５滴ＴＦＡ）δ３．６２（広いｓ，８Ｈ，ピペラジンＣＨ2），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４”），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６”），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７”），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７’），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５．２ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＭＳＡ）δ４９．２（Ｃ２’”，６’”），５２．５（Ｃ３’”，５’”），５６．３（ＣＨ2），１０３．５（Ｃ４’”），１１２．７（Ｃ４’），１１４．１（Ｃ４），１１６．３（Ｃ７’），１１６．４（Ｃ７”），１１７．８（Ｃ２，６），１１９．８（Ｃ６”），１２０．４（Ｃ５’），１２６．２（Ｃ６’），１２９．２（Ｃ７ａ”），１３１．５（Ｃ３，５），１３２．７（Ｃ３ａ”），１３３．４（７ａ’），１３５．５（Ｃ３ａ’），１４６．５（Ｃ５’），１４９．１（Ｃ2’），１５３．２（Ｃ２”），１６４．７（Ｃ１），１６６．９（ＣＯ2）。
ＭＳ（ＦＡＢ，チオグリセロール）４６９（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）υmax３３８７，２９４２，１７４７，１６３２，１６０６，１４９６，１２９６，１１７９，１１２０，８４６cm-1。
実施例１２ − 細胞培養実験
（ｉ）細胞毒性実験
Ｖ７９細胞の単層を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有アルファ−ＭＥＭ培地の２５cm2ファルコンプラスチックフラスコに維持した。対数増殖期培養を、５０％メタノール中の１０μＭ 酢酸５０μlに溶解したヘキスト（Hoechst）（２５−５００nmol）で処理した。フラスコを化合物の添加直前に逆さにし、単層と接触させる前に化合物と混合物の完全な混合を確実とした。
２時間、３７℃でのインキュベーション後、細胞を回収し、クロノジェニック生存に関してアッセイした。対照、非処理細胞のプレーティング効率は７０−８０％であった。全てのクロノジェニック生存結果は、非処理対照に対する相対値として示す。
（ii）放射線照射
培養物を、１３７Ｃｓ Gammacell-40（Atomic Energy of Canada Ltd.）で、０．８４Ｇｙ／分の投与量で照射した。リガンド−処理細胞は、リガンドに暴露２時間後から照射を開始した。全ての場合、クロノゲニック生存は、照射完了後１時間まで遅延した。
（iii）核におけるリガンド濃度の測定
リガンド添加２時間後、単層をプロナーゼで処理した。プロナーゼ処理は、１０％ＦＣＳ添加氷冷培地での希釈により停止し、細胞を１回冷ＰＢＳ／ＥＤＴＡで、および再び冷核緩衝液（５μＭ ＭｇＣｌ2、１０μＭ トリス緩衝液、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ ＮａＣｌ）で洗浄した。
核を、細胞を１％トリトン×１００含有冷核緩衝液に懸濁することにより製造した。ペレット核を１ml超音波緩衝液（２０μＭ ＫＣＩ、２０μＭ トリス、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ ＮａＣｌ）に再懸濁し、超音波処理し、（Branson Sonifier Cell Disruptor Model B15：１０秒、３．５のアウトプット制御セットで）、２０％ＳＤＳ ４０mlを添加した。リガンド濃度を、ブランクとして未処理細胞由来の融解超音波処理物を使用して、分光光学的に測定した。標準を、既知の濃度のリガンドを添加することにより対照融解物から製造した。
（iv）実験
（ａ）Ｖ７９細胞における、単独または１２Ｇｙ照射と組み合わせた、医薬濃度の影響
ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２またはパラジメチルアミノヘキストをＶ７９細胞の単層の媒体に、指示された最終濃度で添加した。ある培養物（低曲線）は、医薬添加後２時間照射した；他のものは照射しなかった（上部曲線）。すべての培養物は、クロノジェニック生存をプレーティングする前に更に１時間保持した。結果を表１に示す。
（ｂ）照射（１２Ｇｙ）有りの医薬処理後のＶ７９細胞の生存および放射線防護剤としての核濃度の効果
Ｖ７９細胞の単層培養物を、上記（ａ）に記載の種々の濃度の３種の放射線防護剤にさらした。２時間後、細胞を冷凍し、０．０８％w.vトリトンＸ−１００を使用した核の単離まで冷却した。核懸濁液のアリコートの計数後、リガンドを抽出し、分光光学的に定量し、核濃度を計算した。図１の低部に示す生存結果を核取り込みデータを使用して再プロットし、その結果を図２に示す。
（ｃ）生存曲線
上記（ａ）に記載のように、２１μＭヘキスト３３３４２、８４μＭパラジメチルアミノヘキストおよび３０μＭオルトメチルパラジメチルアミノヘキストで処理したおよび未処理対照のＶ７９細胞の培養物を、指示した投与量（137Ｃｓ−γ）で照射し、クロノジェニック生存を測定した。
結果
図１は、単一量の１２Ｇｙ（137Ｃｓ−γ）後の細胞毒性および生存における防護剤の添加濃度の効果（上部）の効果を示す。ヘキスト３３３４２は２０−３０μＭ以上の濃度で明らかに細胞毒性となるが、ジメチルアミノヘキストは１００μＭまでの濃度で生存に影響を与えない。１２Ｇyを照射された培養物に関して、リガンドの濃度の増加は、細胞毒性濃度となるまでは放射線防護の増加をもたらす。
リガンドの放射線防護効果を比較するために、照射時の細胞の核におけるリガンドの濃度の測定をする試みがなされた。リガンド処理細胞をプロナーゼ処理し、氷冷界面活性剤で処理して単離核を調整した。リガンドを核から抽出し、分光光学的にアッセイし、結果は１０6核当たりの取り込みとして示す。次いで、これは、放射線防護剤の核濃度に関して示す１２Ｇｙ後の生存を可能にする。結果は図２に示し、パラジメチルアミノヘキストが有効な放射線防護剤であることを示す。
図３における生存曲線は、用量修飾指数（ＤＭＦ）の点から：
−ヘキスト３３３４２（ＤＭＦ１．３）から
−パラＮＮジメチルアミノヘキスト（ＤＭＦ１．７）から
−オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（ＤＭＦ２．１）
の放射線防護剤活性における全身的改善を示す。
特に、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの効果は、同濃度を使用した（それぞれ３０μＭおよび２１μＭ）ヘキスト３３３４２と比較して際立ている。
既存の放射線防護剤と比較した新規放射線防護剤の効果を表１に証明する。
オルトメチルパラジメチルアミノヘキストの放射線防護活性を、上記実施例５に記載の方法と同様に、化合物Ｉであるヘキスト３３３４２と比較した。結果を下記表２に示す。
表２の結果は、オルトメチル基により制限された回転を伴う化合物の増加した放射線防護活性を証明する。この立体化学制限は、好ましいマイナーグルーブ結合形態に加えて、特徴を設計し、またタンパク質および脂質のような細胞の非ＤＮＡ成分への防護剤の結合の減少にも利点を有し得る。
表２はまたパラニトロヘキストの放射感作性活性も示す。この結果から、ジメチルアミノ基のような電子供与置換基の取り込みは、放射線防護活性を増加させ、電子放出置換基（ニトロ基のような）の取り込みは放射線防護活性を減少させることが考えられる。
実施例１３ − マウス肺モデル
適当な量のマウス肺への照射は、肺機能の致命的損失をもたらす。傷害の発生は、呼吸速度の増加が合図となる。両肺への照射に続く用量反応および肺機能の損失の動態は、異なるマウス種間で変化する。
実験の詳細
照射および呼吸速度測定の方法は、本質的にTrabis et al.3に記載のものであった。５−６匹の雄ＤＢＡ／２Ｊマウスのグループを麻酔し、両肺以外の体全部をシールするジグを使用して２５０ｋＶ Ｘ線（一用量）を照射した。薄い中央線鉛ストリップを、肺間の脊索をシールドするために使用した。数匹のマウスはヘキスト３３３４２またはオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（２mg／２５ｇ）を照射３０分前に静脈注射（尾静脈）された。
１週間間隔で、照射４−６週間に、呼吸速度を各マウスについて測定した。マウスをマイクを備えた小チャンバーに入れ、ＰＣでアウトプットを分析した。平均呼吸速度を各２秒の３期間で測定し、これらの読み取りの平均を呼吸速度として示した。各グループのマウスの記録された呼吸速度を平均値を出し、標準偏差を計算した。
全てのマウスについて呼吸障害（背を丸める行動、毛を逆立てる）の徴候を追跡し、増加した呼吸速度を示すマウスについて特に注意した。
ヘキスト３３３４２およびオルトメチルパラジメチルアミノヘキストのインビボ放射線防護効果を、マウス肺モデルで示した。放射線防護剤が、静脈注射により、肺における危険な細胞（すなわち、肺機能の走者感受性が測定されている細胞）に充分な濃度で送達できることを明らかに証明する。
得られた結果を図４に要約し、それはマウス肺の両側への照射１５週後の蓄積された死亡を示す。放射線防護剤（２mg／２５ｇマウス）を一回照射投与３０分前に投与した。
ヘキスト３３３４２１処理マウスの用量応答曲線のこの（右への）ずれは、放射線防護を明らかに証明する。ＥＤ50値の比較を基本にして、用量修飾指数は約１．２である。これはまたオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト（用量修飾指数１．３５）がより更に有効であることも明らかに示す。
別々の実験の呼吸速度の結果を図５に示す。この実験に関して、２４週までに各動物で記録された最大呼吸速度を使用して各グループの平均値を計算した。この数値は、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの１．４のＤＭＦを示す。
実施例１４ − ブタ皮膚実験
ブタ皮膚モデルは、Ｊ．Ｗ．Hopewell4により記載される。ヒトとブタ皮膚の間の構造的類似性がモデルの妥当性の基礎である。
あるブタ皮膚実験は、外用ビーム照射を含むが、特に簡便な照射源は、β−放射アイソトープ、典型的に90Ｓｒを含むディスクである。源は、必要な用量を想到させるために適当な期間皮膚に保持されるか、または高用量に関して、動物にテープで固定される。ディスクは、異なる投与量の配列が一匹の動物の横腹で配置できるように、典型的に直径約２cmである。
“急性”反応（照射３−９週間後）は表皮の基底細胞の照射障害によりもたらされ、紅斑、および乾燥および湿潤剥脱として明白である。“遅延”反応（照射１０−１６週）は、皮膚血管結合組織への照射効果によりもたらされ、黒ずんだ紫色の紅斑および壊死により特徴付けられる。採点システムは記載されている。
放射線防護剤は、１０％ＤＭＳＯを含むプロピレングリコールクリームとして調剤した。浸透の程度および動態は、凍結皮膚切片の蛍光顕微鏡で追跡し、運送の最適化を可能にした。
照射用量反応曲線は、照射のみの領域で構築した。この領域の放射線防護剤クリームの結果を、各クリーム（媒体）のみの対照と共に下記表３に示す。試験領域の皮膚反応の減少の程度は明白である。
実施例１５ − マウス脳内皮細胞の防護
囓歯類脳への照射は、照射２４時間以内の脳内皮細胞の小集団の損失をもたらす。図６は、用量（一回量）の増加につれてのマウス脳の内皮細胞の損失の程度および、照射１０分前のヘキスト３３３４２（８０mg／kg）の静脈により防護されたマウス（○）の結果と照射のみ対照（□）を比較する。
内皮細胞数を、Lyubimuva et al.記載のように採点した。各点は、３−４匹のマウスの平均を示す；３セクションを各動物について採点し、各セクションについて全３０領域を採点し、数値は領域当たりの平均細胞数を示す。誤差の棒は標準誤差を示す。
細胞の損失の急速性（２４時間以内）があれば、特に内皮細胞の放射感受性小集団が、照射に応答して細胞消滅をお越し、放射線防護剤処置が実質的にこの症集団の放射感受性を減少させると仮定される。従って、結果は、式（Ｉ）の一般構造のＤＮＡ結合放射線防護剤が内皮細胞に有効に作用することを証明する。
当業者は、本明細書に記載の発明が、具体的に記載されている以外に変形および修飾できることを認める。本発明はこれら全ての変形および修飾を含むことは理解される。本発明はまた本明細書に個々にまたは集合的に示した段階、特性、組成物および化合物の全ての段階およびこれらの段階または特性の２個またはそれ以上の任意のおよび全ての組み合わせも含む。
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Claims (3)
- 式（Ｉ）
［式中、
Ｘは、ＮＣＨ3であり；
ＹおよびＺは、同一または異なって、ＮおよびＣ（Ｒ’）（式中、Ｒ’は水素）から選択され、
Ｒ3は、Ｎ（Ｒ）2またはＮＨＲ1（式中、Ｒはアルキル）であり、
Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＲ10は、同一または異なって、水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニルおよびＯＲ（式中、Ｒはアルキル）から選択され、ただし、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7およびＲ10の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は、水素である；］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および／または互変異性体を含む、放射線防護剤。 - 下式
で示される、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストを含む、放射線防護剤。 - 下式
で示される、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストである、化合物。
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