JP2000501697A - 放射線防護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｘは、所望により置換されたアミノアルキル、所望により置換されたアルキレンまたは相互作用基であり、ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ'）（Ｒ'は水素、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択され、- - - は、接続するＹまたはＺ基がＯまたはＳ（この場合は一重結合）でなければ、二重結合であり、Ｒ₁−Ｒ₁₁は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり；Ｒ₁−Ｒ₁₁のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ₁はそれらの結合する炭素原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但しＲ₁−Ｒ₁₁の少なくとも１個は電子供与基であり、かつＸがＮＣＨ₃、ＹおよびＺがＮ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁が水素のときは、Ｒ₃がＯＨまたはＯＣＨ₂ＣＨ₃ではないものとする］の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよび／またはその互変異性体の使用。放射線損傷から対象を防護する方法、放射線または細胞障害剤による損傷から生体物質を防護する方法および式(Ｉ)のいくつかの新規化合物も提供する。また、式（Ｉ）の新規化合物の製造方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 放射線防護剤 本発明は、放射線防護剤、その製法およびその医療上の使用、特に癌放射線治 療において放射損傷から生体物質を防護するのに用い得る放射線防護剤に関する 。 ＤＮＡがイオン照射の細胞障害作用において重要な標的であることは一般に認 められている。ＤＮＡ損傷は、ＤＮＡ分子における直接イオン化（直接作用）と 水の放射線分解を介する間接作用の両方の結果として生じる。ＤＮＡのデオキシ リボース部分における炭素中心の基は鎖解裂の前駆体と考えられている。 イオン照射による腫瘍の処置（以下“癌放射線治療”と言う）は癌治療に広く 行われている。処置の目的は、非腫瘍細胞および組織への障害を少なくしながら ＤＮＡ障害を介しての腫瘍細胞の破壊または腫瘍細胞生長の阻害をなすことであ る。非腫瘍細胞への障害が、ある種の腫瘍、例えば脳腫瘍や腹腔腫瘍などに対す る放射線治療の効果を制限する。 癌放射線治療は非常に重要な大衆の健康に関する活動である。癌に関する国際 的な調査によれば、癌患者の５０％以上がその処置において放射線治療を受けて おり、全人口の１０％以上がその生涯において癌放射線治療の経験を有するよう である。 癌放射線治療についての放射量を決めるのに最も考慮されることは、治療部位 における最も放射線感受性の高い正常な組織／臓器の耐用性の評価である。この 評価は、腫瘍を消失せしめるのに必要と考えられる放射量と共に、処置方法が治 癒または改善にかなっているかどうかを決定する。この難しい選択が腫瘍抑制と 正常組織障害との可能性について治療比率の方針を具体化する。治療比率を改善 する方法には次のものが含まれる。 （ａ）腫瘍に対する放射の物理的にターゲッティングを最も効果的にする。 （ｂ）放射量の分割 （ｃ）放射緩和剤の使用。 放射物の物理的運送の改善は、放射線治療の実務にかなりの効果を与えて来た 。例えば、Ｘ線プロトンのエネルギーを数百キロボルトから今日のメガボルト線 束への増加せしめることは、数センチメートルの深さに最大放射量の領域を設定 するのを可能にする。旧式の機器では最大量が皮膚表面に近かった。開発および 実行の種々の段階において“仕立て”処置線束についての多くの高度な方法があ る。近接照射療法、外部の線束でなく植え込み放射源の使用が物理的な量の運送 の改善における更なる手段である。 ほとんど例外なしに、外部線束放射線治療では放射量の分割がなされる。通常 の療法計画の例は、２グレイの２５回分割で与えられる５０グレイである。しか し、正常細胞は一般に腫瘍細胞よりも大きい修復能を有するので、分割の“倹約 ”効果は正常細胞についてより顕著である。要するに、分割は治療比率を改善す る。 放射線防護剤および放射感作体などの放射緩和剤の研究は、メトラニダゾール およびミソニダゾールなどの低酸素細胞感作体にしぼられてきた。放射線防護剤 は、臨床レベルでは放射感作体ほど注目されていなかった。原子力時代の到来で 放射線防護剤の開発にかなりの努力を向けられるようになり、１９６０年代に４ ０００以上の化合物が合成されて、米国のWalter Reed陸軍研究所で試験された 。ＷＲ２７２７として知られる１化合物を除き、いずれの化合物も軍事的または 産業的意味（すなわち全身照射に対する防護）または癌放射線治療において有用 ではなかった。 治療比率を改善するこれら３方法間の共同作業に留意することが重要である。 改良された物理的ターゲッティング、分割化および放射緩和剤の併用は、改善か ら治癒へのいくつかの放射線治療の状態における意図を変えることができる。治 療計画において放射緩和剤をうまく使用すると、分割の必要性が低下し、処置の 全体としての費用を軽減する。費用は患者当たりの処置分割の数に比例している 。 放射線防護剤の特に重要な役割が、放射線治療中の腫瘍細胞の急速な再増加が 処置効果を非常に弱めているとの認識から分かってきた。この主な結果は次の通 りである。 （ｉ）処置の加速化が放射線治療処置の全体としての時間を低減するように計画 される。この加速化計画において、急性の反応が特に問題であり、例えば頭・頸 部癌患者における急性口腔粘膜炎が放射線防護剤を明白に必要する。 （ii）正常な組織反応による放射線治療処置の中断が腫瘍抑制の可能性を低下せ しめる。毒性による処置中断を防ぐための放射線防護剤の使用は明らかに利益を もたらす。 ＤＮＡリガンドヘキスト３３３４２を結合する小溝（minor groove）の放射線 防護性質について、Smith，P.J.およびAnderson，C.O.が最近に発表し、彼は照 射培養細胞のクロノジェニック生存検定を用いた。Young，S.D.およびHill，R.P .が組織細胞において同様の作用を報告し、インビトロ試験へ研究を拡大した。 そのインビトロ試験における放射防護作用の欠如は、静注後のターゲット細胞へ のヘキスト３３３４２の運送レベルが十分でないことによると、彼らは結論して いる。HillおよびYoungの知見からすると、放射線防護剤の効果、すなわち強度 の必要性が特に重要である。もし放射線防護剤がより強力であるなら、インビト ロ試験において必要とする濃度に到達する可能性が高かったであろう。 強度以外に考えねばならない点がある。放射線防護剤の必要な濃度は放射線防 護剤の強度にもかかわらず非毒性でなけらばならない。放射線防護剤が全身に運 送されると、毒性についての必要条件を欠くことは、放射から防護されるべき細 胞や組織のみでないく、全身的な毒性の問題に及んでくる。ヘキスト３３３４２ はその毒性が放射線防護剤としての有用である範囲を限定している。 癌放射線治療における放射線防護剤の使用において実質的および概念的な問題 もある。放射線防護剤の適用によって正常組織に対する放射作用を低減する試み において、ある種の放射線防護剤が腫瘍に到達して、腫瘍細胞を殺すことを弱め はしないかとの恐れである。現存の放射線防護剤、例えばＷＲ２７２７は比較的 小さい、分散しやすい分子であって、組織成分と激しく結合することはなく、従 って細胞層を効果的に貫通し、循環系を介して腫瘍に到達する。 細胞層の貫通を制限する放射線防護剤が必要である。このような性質が放射線 防護剤を腫瘍近辺における非常に高い放射線感受性の正常組織に対して局所的に 経皮的に用いることを可能にする。制限された貫通によって、放射線防護剤は毛 管床に到達し、循環系に取り込まれて、腫瘍に対する意味のある放射防護を付与 するのに充分な濃度で全身的運送より腫瘍に到達する。 細胞層を通してのヘキスト３３３４２などのＤＮＡ結合リガンドの限定的な分 散は、知られており、多細胞回転楕円面およびインビボでの細胞の位置付けに開 発されてきた。正常組織への局所的適用後の全身的取り込みによって腫瘍への到 達を制限することに加えて、癌放射線治療における限定的な貫通には、さらに大 きい利点がある。この利点は、血管系、特に内皮細胞が放射の害作用を決定づけ る重要な標的であるとの見解から派生する。さらに、腫瘍における最も放射抵抗 性細胞は毛管から最も遠い細胞である。これらの細胞の放射線抵抗性は、低酸素 状態に由来しており、逆に言えば、毛管から細胞が遠いことを表している。 従って、限定的な分散を有する放射線防護剤は、静脈投与されたときに、一般 的に放射線治療の効果を制限するような腫瘍の一部の細胞群（すなわち、低酸素 細胞）以上に非常に放射感受性である細胞により効率的に運送される。このよう な放射線防護剤の使用は、高い放射量を可能にして、腫瘍における低酸素細胞を 殺すことが増加される。 しかし、これらの放射生物的特性およびＤＮＡ結合放射線防護剤の特徴の併用 は、放射線防護剤の最も重要な必須要件が存在すること、すなわち放射線防護剤 が局所的または全身的に投与されたときに非毒性的な濃度で明白な放射線防護を 付与し得るのに十分な強さにあることを条件として、癌放射線治療に有用である 得る。さらなる実際的な要件は、限定的な貫通の程度が局所的適用後の顕著な全 身的な取り込みを防止するのに十分であり、イオン放射作用から防護されるべき 組織の放射線感受性を決定する細胞に到着するのに十分な濃度を妨げないように なされていることである。従って、細胞障害の低下、放射防護強度の増加および 細胞層の限定的貫通を有する放射線防護剤の要件は、特に局所的に皮膚、口腔粘 膜、食道粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、膀胱上皮などの組織を防護するために、およ び非経口的に肺および脳などの器官を防護するために、癌放射線治療で用い得る ことである。 本発明の第１点は、下記の式（Ｉ）［式中、Ｘは、所望によりアミノアルキル、所望により置換されたアルキレンま たは相互作用基であり、 ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ'）（Ｒ'は水素、所 望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択 され、- - - は、接続するＹまたはＺ基がＯまたはＳ（この場合は一重結合）でなけれ ば、二重結合であり、 Ｒ₁−Ｒ₁₁は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり ；Ｒ₁−Ｒ₁₁のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ₁はそれらの結合する炭素 原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但しＲ₁ −Ｒ₁₁の少なくとも１個は電子供与基であり、かつＸがＮＣＨ₃、ＹおよびＺが Ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁が水素のときは、Ｒ₃がＯＨまたはＯＣＨ₂ＣＨ₃で はないものとする］ の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよ び／またはその互変異性体を提供することである。 本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の放射線防護剤としての使用を も提供する。 さらに本発明は、放射線防護剤として使用されるときに、上記に定義される式 （Ｉ）の化合物を提供する。 本発明の第２点は放射障害から対象を防護する方法を提供することであり、そ の方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを含 む。 本発明の第３点は生体物質を防護する方法を提供することであり、その方法は 、生体物質を上記に定義した式（Ｉ）の化合物に生体物質中のＤＮＡと化合物が 結合するのに十分な時間、接触せしめることを含む。 本発明の第４点は癌放射線治療の方法を提供することであり、その方法は、か かる治療を必要とする対象に上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量を投与す ることおよび腫瘍部位を放射源に当てることを含む。 本発明はまた、放射障害からの対象の防護、生体物質の防護または癌放射線治 療における上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらに本発明は、上記に定義した方法に使用されるときに、式（Ｉ）の化合物 を提供する。 本明細書全体を通じて、脈絡から他を意図しない限り、「含む」なる用語また は例えば「含む」または「含んでいる」などの語尾変化は、記載した整数または 一群の整数を包含することを意図するが、他の整数または一群の整数を排除する ものではないと理解される。 「相互作用基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、タン パク質またはその誘導体などの標的分子上にある特異的な基と結合形成できる基 を意味する。相互作用基の例には、Ｎ(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、Ｎ(ＣＨ₂)_nＣＯ(ＣＨ₂ )_mＲ、Ｎ(ＣＨ₂)_n−ＳＨ、Ｎ(ＣＨ₂)_n−ＮＨ₂、ＣＨ(ＣＨ₂)_nＣＯＯＨ、ＣＨ(Ｃ Ｈ₂)_nＣＯ(ＣＨ₂)_mＲ、ＣＨ(ＣＨ₂)_n−ＳＨおよびＣＨ(ＣＨ₂)_n−ＮＨ₂（式中、 ｎは１〜１０であり、ｍは０〜１０であり、Ｒは所望により置換されたアルキル である）が含まれる。 「電子供与基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用され、所望 により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、ＮＨＲまたはＮ Ｒ₂およびＯＲ（式中、Ｒは水素であるか、または所望により置換されたアルキ ルである）が含まれる。好ましくは、電子供与基はＮＨＲまたはＮＲ₂である。 少なくとも１つの電子供与基が存在することにより放射線防護活性が上昇すると 考えられる。 「立体障害基」なる用語は、最も広い意味で本明細書において使用し、例えば 式(Ｉ)で示される化合物の回転または立体配座を立体化学的に制限する、あらゆ るかさ高い基を含む。立体障害基は、例えば電子供与基として上記で定義したも のを含み、回転を制限するように環に結合した単結合の近くに存在し得る。他の 立体障害基には、所望により置換した環（ヘテロ原子を含み得る）が含まれる。 立体化学的制限はまた、小溝のＤＮＡ結合の程度を増加させることにより放射線 防護活性を上昇させると考えられる。この増加はまた、リガンドが、それ自体に 、ＤＮＡ（小溝の結合以外の結合形式）に、または他の細胞成分に結合する他の 形式の程度を減少させることによってもなし得る。これらの他の結合形式のいく つかは、放射線防護剤の環系の共平面立体配座によって支援され得る。 理論により制限することは望ましくないが、本発明に記載の化合物によりなさ れる保護は、放射線防護剤がＤＮＡ上の一過性の放射誘導酸化種に電子供与（還 元）することによりなされると思われる。放射線保護剤は塩基性基を含み得るの で、これらの基のプロトン付与はこの電子供与能力を実質的に減少させることが 予想される。これに関連して、いくつかの化合物における立体障害基の役割は、 共役塩基構造の形成妨害であり得、ここでは共鳴安定化は環系が共平面である互 変異性体により達成され得る。 電子供与基、所望により置換された環および／または立体的障害基を有する式 (Ｉ)で示される適切な化合物は以下の通りである： ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した通りであり、Ｒは立体障害基である］ 単独で、または例えば「所望により置換されたアルキル」、「所望により置換 されたアミノアルキル」または「所望により置換されたアルキレン」などの化合 物名で使用される「アルキル」なる用語は、直鎖、分枝、またはモノ−またはポ リ−環状アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₃₀アルキルまたはシクロアルキルを意味 する。直鎖および分枝アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、 １,２−ジメチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペ ンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１, １−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１,２ −ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、１,２,２−トリメチルプロピル、 １,１,２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘ キシル、２,２−ジメチルペンチル、３,３−ジメチルペンチル、４,４−ジメチ ルペンチル、１,２−ジメチルペンチル、１,３−ジメチルペンチル、１,４−ジ メチルペンチル、１,２,３−トリメチルブチル、１,１,２−トリメチルブチル、 １,１,３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプ チル、１,１,３,３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、 ５−、６−または７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチ ルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３ −、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４− 、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチ ル、ウンデシル１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メ チルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１ −、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチ ルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５− 、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、 ４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５ −または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１ −２−ペンチルヘプチル等を含む。環状アルキルの例は、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル 、シクロノニルおよびシクロデシル等を含む。 単独で、または例えば「所望により置換されたアルケニル」などの化合物名で 使用される「アルケニル」なる用語は、上記で定義したエチレン的なモノ−また はポリ−不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む、直鎖、分枝またはモノ −またはポリ環状アルケンを意味し、好ましくはＣ₂−Ｃ₃₀アルケニルを意味す る。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ− ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１ −メチルシクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニ ル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１ −ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１, ３−ブタジエニル、１,４−ペンタジエニル、１,３−シクロペンタジエニル、１ ,３−ヘキサジエニル、１,４−ヘキサジエニル、１,３−シクロヘキサジエニル 、１,４−シクロヘキサジエニル、１,３−シクロヘプタジエニル、１,３,５−シ クロヘプタトリエニル、１,３,５,７−シクロオクタテトラエニル等を含む。 「ヘテロ原子を含み得る所望により置換された環」なる用語は、最も広い意味 で本明細書において使用し、酸素、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子を 含み得る飽和または不飽和、均一または不均一な環状基（例えば、シクロアルキ ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロシクリル）を 意味する。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例は、上記に記載している 。適当なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クオータ ーフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラ セニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセ ニル、フェナントレニル等などの、芳香族炭化水素の単一、多核、共役および融 合残基を含む。ヘテロシクリルの例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダ ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ト リアゾリルまたはテトラゾリルといった１〜４窒素原子を含む不飽和３〜６員環 ヘテロ単環基； 例えば、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノまたはピペラジニルといっ た１〜４窒素原子を含む飽和３〜６員環ヘテロ単環基； 例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、 キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロ ピリダジニルといった１〜５窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基； 例えば、ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単 環基； 例えば、チエニルといった１〜２硫黄原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基 ； 例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリルといった１〜２ 酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基； 例えば、モルホリニルといった１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む飽和 ３〜６員環ヘテロ単環基； 例えば、ベンズオキサゾリルまたはベンズオキサジアゾリルといった１〜２酸素 原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基； 例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子および１〜３ 窒素原子を含む不飽和３〜６員環ヘテロ単環基； 例えば、チアゾリジニルといった１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む飽 和３〜６員環ヘテロ単環基；および 例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルといった１〜２硫黄原子 および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基などのＮ−含有ヘテロ環基 を含む。 本明細書では、“所望により置換された”は、基が、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル 、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ シ、アリールオキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアル ケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロア ルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロ サイクリル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニル アミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキ ニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アル キルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールス ルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテ ロサイクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ハロヘテロサイク リル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カル ボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、そ の他から選択される１またはそれ以上の基で更に置換されていてもよく、または 置換されていなくてもよいことを意味する。 式（Ｉ）の化合物の塩類は、好ましくは、薬学的に許容されるものであるが、 薬学的に許容される塩類以外も、それらは薬学的に許容される塩類の製造におけ る中間体として有用であるから、本発明の範囲内にあると認められる。薬学的に 許容される塩類の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ ネシウム、アンモニウムおよびアリキルアンモニウムなどの薬学的に許容される カチオンの塩類；塩酸、オルソホスフィン酸、硫酸、リン酸、硝酸、カルボン酸 、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸 の酸付加塩類；または酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒ ドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息 香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタン スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファ ニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン 酸、 オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および 吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩類がある。 “薬学的に許容される誘導体”とは、対象に投与した際に式（Ｉ）の化合物ま たはそれらの活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供する能力のあ る、あらゆる薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはその他あらゆる化 合物を意味する。 “プロドラッグ”なる用語は、本明細書では、インビボで式（Ｉ）の化合物に 変換され得るような化合物を含むその最も広義の意味で使用する。 “互変異性体”なる用語は、本明細書では、２つの異性体形態間の平衡状態に おいて存在し得る式（Ｉ）の化合物を含むその最も広義の意味で使用する。この ような化合物類は、２つの原子または基をつなぐ結合および化合物中でのそれら の原子または基の位置が異なり得る。 本発明の化合物類は、電子的に中性であるか、または電子的中性のために会合 アニオンを有するポリカチオン類であり得る。適切な会合アニオン類には、スル フェート、タータレート、シトレート、クロリド、ニトレート、ニトライト、ホ スフェート、ペルクロレート、ハロスルホネートまたはトリハロメチルスルホネ ートがある。 式（Ｉ）の好ましい化合物類は、電子供与基としてＮ(所望により置換された アルキル)₂を含有するものであり、例えば、式中、ＸがＮＣＨ₃であり、ＹがＮ であり、ＺがＮであり、Ｒ₂がＮ(ＣＨ₂)₂であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴−Ｒ¹¹が水 素である式（Ｉ）の化合物（以後、“パラ ジメチルアミノ ヘキスト(Hoechst) ”と称する）、またはＸがＮＣＨ₃であり、ＹがＮであり、ＺがＮであり、Ｒ₃が Ｎ(ＣＨ₃)₂であり、Ｒ₁またはＲ₅がＣＨ₃であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄−Ｒ₁₁が水 素である式（Ｉ）の化合物（以後、“オルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキ スト”と称する）である。 本発明のその他の態様によれば、パラ ジメチルアミノ ヘキストを含んでなる 放射線防護剤が提供される。 本発明は、また、パラ ジメチルアミノ ヘキストの有効量を対象に投与するこ とを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する。 本発明は、更に、本発明の化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な 時間、生体物質をパラ ジメチルアミノ ヘキストと接触させることを含んでなる 、生体物質を防護する方法を提供する。 本発明は、更に、治療を必要とする対象にパラ ジメチルアミノ ヘキストの有 効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる、癌放射線治療法 を提供する。 式（Ｉ）の化合物類の幾つかは、それ自身新規である。従って、本発明は、上 記定義のとおりであるが、但し、 （ｉ） Ｒ₁およびＲ₁₁の少なくとも１つが、電子供与基であり、 （ii） ＸがＮＣＨ₃であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁ が水素であるとき、Ｒ₃は、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₃、アルキル 、フェニルまたはＯフェニルではなく、 （iii）ＸがＮＣＨ₃であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ₃−Ｒ₁₁が水素であると き、Ｒ₁またはＲ₂のいずれかは、ＯＨまたはＮＭe₂ではなく、 （iv） ＸがＮＣＨ₃であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ₁およびＲ₃−Ｒ₁₁が水素 であるとき、Ｒ₂はＣＨ₃、ＯアルキルまたはＮＨ₂ではなく、 （ｖ） ＸがＣＨ₂であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁が 水素であるとき、Ｒ₃はＮＭe₂ではなく、 （vi） ＸがＣＨ₂であり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ₁およびＲ₄−Ｒ₁₁が水素で あるとき、Ｒ₂はＮＨ₂ではなく、 （vii）ＸがＣＨ₃であり、Ｙおよび／またはＺがＯであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄ −Ｒ₁₁が水素であるとき、Ｒ₃はＯＨではない、 式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの塩類、それらの薬 学的に許容される誘導体、それらのプロドラッグおよび／またはそれらの互変異 性体もまた提供する。 本発明のその他の態様によれば、ＹおよびＺがＯ、ＳおよびＮから選択される 式（Ｉａ）の化合物の製法が提供され、これは： (Ａ)(ｉ)式（II）： 式中、Ｘ、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は上記定義のとおりであり、ＹはＯ、Ｓまたは Ｎであり、ｎは１または２である、の化合物を、（ａ）ＹがＮであるとき、式（ III）：式中、ＺはＮであり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびｎは上記定義のとおりであり、Ｒ₁₂ はハロゲンであり、Ｒ₁₃はアルキルであり、Ｒ₁₄はＺがＮであるとき酸素である か、またはＹがＯまたはＳであるとき適切な保護基、例えば、アセチル基である 、の化合物と、または（ｂ）ＹがＮ、Ｏ、またはＳであるとき、式（IV）： 式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびｎは上記定義のとおりであり、Ｒ₁₄は酸素である、 の化合物と結合させて、式（Ｖ）： の化合物を形成させ、 （ii）式（Ｖ）の化合物を還元または脱保護して、式（VI）： 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびｎは上記定義のとおりで ある、の化合物を形成させ、そして、 （iii）式（VI）の化合物を式（VII）：式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上記定義のとおりである、 の化合物または式（VIII）： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上記定義のとおりである、 の化合物のいずれかと結合させる、または、 （Ｂ）（ｉ）式（IX）： 式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびｎは上記定義のとおりである、 の化合物を式（VIII）、式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義のとお りである、の化合物と結合させて、式（Ｘ）： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₈は上記定義のとおりである、の 化合物を形成させ、 （ii）式（Ｘ）の化合物を式（XI）： 式中、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上記定 義のとおりである、 の化合物へと変換するか、または、 （iii）式（Ｘ）の化合物を式（XII）： の化合物へと変換し、 （iv）式（XI）の化合物をＹがＮである式（XIII）の化合物と結合させるか、ま たは式（XII）の化合物をＹがＯまたはＳである式（XIII）： 式中、Ｘ、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびｎは上記定義のとおりである、 の化合物と結合させるか、 のいずれかを含んでなる。 本発明のその他の態様では、ＹおよびＺの１つまたは両方がＣ(Ｒ')である式 （１a）の化合物の製法が提供され、これは： Ａ（ｉ）式（XIV）：式中、Ｒ'、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₃は上記定義のとおりである、の化合物を式 （XV）： 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義のとおりであり、Ｒ₁₅は塩素な どの脱離基である、の化合物と結合させ、式（XVI）： の化合物を形成させ、 （ii）式（XVI）の化合物を環化して、式（XVII）： の化合物を形成させ、 （iii）式（XVII）の化合物を式（XVIII）： 式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃およびＲ'は上記定義のとおりであり、Ｒ"は２− トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基などの窒素保護基である、 の化合物とＰd触媒の存在下で結合させ、次いで、脱保護してＹがＣ(Ｒ')であり 、ＺがＣ(Ｒ)'である式（１a）の化合物を形成させるか、または、 （iv）式（XVII）の化合物をホルミル化して式（XIX）： の化合物を形成させ、 （ｖ）式（XIX）の化合物をＹがＮである式（II）の化合物と結合させて、Ｙが Ｎであり、ＺがＣ(Ｒ')である式（１ａ）の化合物を形成する；または、 Ｂ（ｉ）式（XVIII）の化合物を式（XX）： の化合物と、Ｐd触媒の存在下で結合させ、次いで、脱保護して、ＹがＣ(Ｒ')で ある式（１a）の化合物を形成させる；または Ｃ（ｉ）式（XXI）：の化合物を式（XVII）の化合物と、Ｐd触媒の存在下で結合させて、ＺがＣ(Ｒ') である式（１ａ）の化合物を形成させる、 ことを含んでなる。 好ましい式（１a）の化合物は、上記の条件に該当し、Ｘがアミノアルキルで あり、 ＹおよびＺがＮ、およびＲ'が水素であるＣ(Ｒ')から選択され、 Ｒ₃が電子供与基であり、 Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₇およびＲ₁₀が、水素および立体障害基から選択されるが、但し 、少なくとも１つは立体障害基であり、そして、 Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₁が水素である 化合物である。 より好ましい式（１a）の化合物は、上記の条件に該当し、 ＸがＮＣＨ₃であり、 ＹおよびＺがＮ、またはＲ'が水素であるＣ(Ｒ')から選択され、 Ｒ₃がＮ(Ｒ)₂またはＮＨＲであり、 Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₉およびＲ₁₀が、水素、所望により置換されたアルキル、所望に より置換されたアルケニル、およびＲがアルキルであるＯＲから選択されるが、 但し、少なくとも１つは水素以外であり、そして、 Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₁が水素である 化合物である。 最も好ましい式（１a）の化合物は、上記定義のオルソ メチル パラ ジメチル アミノ ヘキストである。 本発明のその他の態様によれば、オルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキス トを含む放射線防護剤が提供される。 本発明は、また、オルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキストの有効量を対 象に投与することを含んでなる、対象を放射線損傷から防護する方法も提供する 。 本発明は、更に、本化合物を生体物質中のＤＮＡと結合させるに十分な時間、 生体物質をオルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキストと接触させることを含 んでなる、生体物質を防護する方法を提供する。 本発明は、更に、治療を必要とする対象にオルソ メチル パラ ジメチルアミ ノ ヘキストの有効量を投与し、腫瘍部位に放射線源を当てることを含んでなる 、癌放射線治療法を提供する。 放射線損傷から防護される対象は、ヒトまたは家畜または野生動物などの動物 、特に、経済的に重要な動物であり得る。 放射線損傷は、電離性放射線などの放射線源にさらされた結果起こり得る。“ 電離性放射線”なる用語は、本明細書では、結合を電離するのに十分なエネルギ ーを有する光子のことを表し、例えば、放射性核由来のα、βおよびγ線および ｘ線である。 “生体物質”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、少な くとも１つのバイオテクノロジー由来成分を含む物質のあらゆる組成物を含む。 本発明に包含される生体物質には、タンパク質、および抽出物を含むか、または タンパク質および化学修飾タンパク質またはその抽出物を含む、その他のタンパ ク質性物質；組織液、組織抽出物または器官；動物、植物または微生物組織、体 液またはそれ由来の生成物を含む抽出物；生物学的に誘導した非タンパク質性物 質、例えば、これらに限定されないが、その抽出物および誘導体を含む脂質類、 炭化水素類およびビタミン類；染色体物質、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ 、ｔＲＮＡ、リボゾームおよび核物質などの遺伝物質を含む組換え産物；および 動物細胞、植物細胞、微生物細胞全体またはその抽出物がある。 “癌放射線治療”なる用語は、本明細書では、その最も広義の意味で使用し、 良性または悪性のいずれかであり得る腫瘍に関する放射線治療を含む。 “線量変更係数(Dose Modification Factor)(ＤＭＦ)”は、本明細書では、防 護剤の存在下で所定の効果を上げるのに必要とされる放射線量の比率を表し、こ れは防護剤の不在下で均等な効果を上げることを要求する。 本発明は、また、医薬的にまたは獣医学的に許容され得る担体と共に上記定義 の式（Ｉ）または（Ｉa）の化合物を含んでなる放射線防護組成物にも及ぶ。 本発明の化合物は、有利なことに、化学療法剤、例えば、ＤＮＡ中に生じた損 傷が電離性放射線により生じた損傷と類似するような方法でＤＮＡに損傷を与え る細胞毒性剤である放射線類似性薬剤などの他の薬物との併合療法にも使用でき る。ＤＮＡ鎖破壊を引き起こす放射線類似性薬剤の例には、ブレオマイシン、ド キソルビシン、アドリアマイシン、５ＦＵ、ネオカルシノスタチン、アルキル化 剤、およびＤＮＡ付加生成物を生じるその他の薬剤がある。本発明の放射線防護 剤は、電離性放射線の作用に対するのと同一の防護法で、これらの薬剤による損 傷からＤＮＡを防護することが期待される。臨床施用では、放射線防護剤は、腫 瘍に対する化学療法剤の作用を減じることがあるため、化学療法剤と一緒に全身 投与されるようなことはない。しかしながら、問題の組織に対する局所施用が有 利であるような場合もある。例えば、口腔粘膜炎は、ドキソルビシンなどの細胞 毒性剤のやっかいな副作用であり、化学療法剤の投与前に本放射線防護剤を口内 洗浄剤として投与すると、口腔以外の腫瘍に対する化学療法剤の作用を減じるこ となく、この副作用を改善できる。同様に、経口投与により胃腸管を保護でき、 エアゾル吸入により肺を、または、例えば、カテーテルを介する放射線防護剤の 膀胱内輸送により膀胱を保護できる。故に、本発明による好ましい方法とは、式 （Ｉ）または（Ｉa）の化合物を放射線類似性薬剤のようなその他の薬物と共に 利用するものである。 本発明の化合物は、例えば、相互作用基を介して、薬剤とコンジュゲートさせ てもよく、そうして所望の腫瘍部位へと薬剤を特異的に輸送する。適切な薬剤は 、抗体または増殖因子などのタンパク質であることができ、例えば、造血性増殖 因子ならば、全身照射および骨髄移植の際に造血幹細胞の優先的な放射線防護を 起こすことができる。 骨髄移植に際しては、本発明化合物のコンジュゲートのエクスビボ施用もある 。骨髄移植は、一般に、対象から骨髄サンプルを入手し、その状態の劣化を見越 して貯蔵する必要がある。その後、化学療法のかなり強烈な形態（即ち、高用量 ）が投与される。この化学療法は、正常幹細胞を破壊するため、通常致死的なも のであるが、対象自身の造血幹細胞の投与により対象を救出する。この操作に伴 う問題点は、最初の幹細胞サンプルが腫瘍細胞によって汚染されるらしく、その ため骨髄調製物から腫瘍細胞を取り除くために様々な操作が使用されるというこ とである。こういった状況下で、造血性増殖因子とコンジュゲートした放射線防 護剤は、骨髄細胞の懸濁液に添加することにより使用できる。次いで、この懸濁 液に腫瘍細胞ではなく正常骨髄細胞が放射線の細胞死滅作用から優先的に防護さ れるという予想の下で、放射線照射できる。 式（Ｉ）または（Ｉa）の化合物は、以後“有効成分”と称し、経口、直腸、 鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む）、膣内、膀胱内、および非経口的（皮 下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内）を含む、あらゆる適切な経路によっ て治療のために投与できる。好ましくは、投与は、直腸、局所、膣内または非経 口経路によるものであるが、好ましい経路は、対象の症状および年齢、処置され る組織／腫瘍、対象内のその位置、および医師および獣医師の判断に伴い変化す ることが認められる。式（Ｉ）または（Ｉa）の化合物は、放射線照射される腫 瘍の周辺または近くにある組織へと直接投与できる。 本発明の組成物は、１またはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、ア ジュバントおよび／または賦形剤および所望によりその他の薬物と共に、式（Ｉ ）または（Ｉa）の化合物を少なくとも１つ含んでなる。担体、希釈剤、アジュ バントおよび／または賦形剤はそれぞれ、組成物のその他の成分と融和性であり 、かつ対象にとって有害ではないという点で薬学的に“許容される”ものでなけ ればならない。組成物は、経口、直腸、鼻腔内、局所的（口内および舌下を含む ）、膣内、膀胱内および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、および皮内 ）投与に適したものを含む。この組成物は、適宜、用量ユニット形態で与えるこ とができ、薬学分野でよく知られた方法により製造できる。かかる方法には、有 効成分を１またはそれ以上の副成分を構成する担体と結合させるという工程があ る。一般的に、組成物は、均等かつ完全に有効成分と液体担体、希釈剤、アジュ バントおよび／または賦形剤、または細かく分割した固形担体または両方と結合 させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより、製造する。 経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれ予め定めた量の有効成分を含有 するカプセル剤、小袋（sachets）または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または 非水性液体中の液剤または懸濁剤；または、水中油滴液体乳剤または油中水滴液 体乳剤などの別々のユニットとして与えることもできる。有効成分は、また、丸 薬、舐剤またはペーストとして与えることもできる。 錠剤は、所望により１またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成型するこ とにより作成できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えば、不活性希釈剤、 保存用崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋プロビドン、架橋カ ルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤）と混合させ た粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械にて圧縮すること により製造できる。成型錠剤は、不活性液体希釈液で湿らせた粉末化合物の混合 物を適切な機械にて成型することにより作成できる。錠剤は、所望により、コー ティングしたり、打刻してもよく、また、有効成分の遅延放出または制御放出を 提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プ ロフィールを提供するために様々な割合で用いて製剤化することもできる。所望 により、錠剤に腸溶性コーティングを施し、胃以外の消化管部分で放出させるこ ともできる。 口内の局所投与に適した組成物には、好ましい基剤中、通常、ショ糖およびア カシアまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよび グリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を 含むパステル剤；および適切な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤または噴 霧剤がある。 皮膚への局所施用の場合、有効成分は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または 懸濁液の形態であり得る。 眼への局所施用の場合、有効成分は、適切な滅菌水性または非水性ベヒクル中 の溶液または懸濁液の形態であり得る。添加剤、例えば、緩衝剤、殺菌剤および 防カビ剤を含む保存剤、例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ベンズ アルコニウムクロリドまたはクロロヘキシジン、およびヒプロメロースなどの濃 化剤もまた含めることができる。 直腸投与用組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、よって 、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と共に、坐剤とし て与えることができる。このような賦形剤には、ココアバターまたはサリチレー トがある。 鼻腔用組成物は、点鼻液または噴霧剤として局所的に、または鼻腔粘膜および ／または肺の肺胞細胞に吸収されるのに適した形態で全身的に与えることができ る。 膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当分野で適切なことが知られ ている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡 沫または噴霧製剤として与えることができる。 非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を目 的とする対象の血液と等張にするための溶質を含有し得る水性および非水性の滅 菌注射等張溶液；および、懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性滅菌 懸濁液がある。この組成物は、単回投与または多回投与封止容器、例えば、アン プルおよびバイアルにて与えることができ、また、フリーズドライ（凍結乾燥） 状態で貯蔵でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するのみでよ い。即席の注射溶液および懸濁液は、前記した種類の滅菌散剤、顆粒および錠剤 から製造できる。 好ましいユニット投与組成物は、有効成分の上記の毎日用量またはユニット、 毎日副用量または適切なそのフラクションを含有するものである。 式（Ｉ）または（Ｉa）の化合物は、獣医学用組成物の形態で使用する目的で 与えることもでき、これは、例えば、当分野で常用の方法により製造できる。こ のような獣医学用組成物の例は： （ａ）経口投与、外部施用、例えば、水薬（例えば、水性または非水性液剤また は懸濁剤）；錠剤または丸薬；飼料と混合するための散剤、顆粒剤またはペレッ ト；舌に塗布するためのペースト； （ｂ）例えば、滅菌液剤または懸濁剤として皮下、筋肉内、または静脈注射によ る；または（適切な場合）懸濁剤または液剤を乳首から乳房へと導入する乳房内 注射による、非経口投与； （ｃ）局所施用、例えば、皮膚へ塗布するクリーム、軟膏、または噴霧剤；また は； （ｄ）例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫としての膣内投与、 に適したものである。 本発明の組成物は、特に上記した成分以外に、当該組成物のタイプを顧慮して 当分野で常用のその他の薬剤成分を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適し たものは、結合剤、甘味料、濃化剤、香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、 滑沢剤および／または時間遅延剤などのような更なる薬剤を含んでいてもよい。 適切な甘味料には、ショ糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンがあ る。適切な崩壊剤には、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、ポリビニルピロ リドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天がある。適切な 香料には、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジまたはラズベリー香料 がある。適切なコーティング剤には、アクリル酸および／またはメタクリル酸お よび／またはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコ ール、ゼイン、セラックまたはグルテンがある。適切な保存剤には、安息香酸ナ トリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパ ラベン、プロピルパラベン、または重亜硫酸ナトリウムがある。適切な滑沢剤に は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナ トリウムまたはタルクがある。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセ リルまたはジステアリン酸グリセリルがある。 本発明の放射線防護剤の主たる施用は、癌の放射線治療におけるものである。 放射線治療において問題となる皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、膣粘膜および膀胱上 皮などの正常組織の多くは、本発明の放射線防護剤により局所的に防護できる。 このような局所的放射線防護剤に対して２つの別個の背景がある。第１に、こ れらの組織にてしばしば起こる窮迫性急性反応を低減する可能性がある。これら の急性反応は、一過性であることもあるが、その改善が対象にとって有益である ことは明らかである。別の背景は、急性反応が腫瘍に輸送され得る放射線量を制 限するという状況である。一例は、加速分割法においてであり、急性反応が線量 制限し得る。従って、放射線防護剤の施用により、より多くの放射線量の使用が 可能となり、よって、治療の見込みが増大する。 局所施用の他に、本発明の放射線防護剤の薬物分布特性により、高い治療比率 を達成し得るその他の方法が提供される。その例には、脳および肺の腫瘍がある 。 脳の場合、内皮細胞が正常脳組織に対する放射線の有害作用の点で重要な放射 線感受性ターゲットであると考えられている。本発明の放射線防護剤の投与によ り、正常脳中の重要な内皮細胞は防護されることになる。腫瘍中の同様の細胞も また防護されるが、これらの細胞は十分に酸化されているので、腫瘍中では最も 放射線感受性の細胞である。腫瘍における遠隔の細胞は、低酸素性であるため、 放射線防護剤の到達範囲外であろう。このことは、正常内皮細胞および腫瘍の酸 素性（放射線感受性）細胞が等しく防護されることを意味している。そのうえ、 この放射線防護は、より多くの放射線量を使用可能にすることができ、腫瘍中の 低酸素性細胞を死滅させる機会を増大するであろう。腫瘍組織および正常組織の いずれの内皮細胞にも等しく効果があるという事実は、治療比率に対してなんの 影響も与えない。治療比率が、正常組織損傷に関する負い目を伴わずに、低酸素 性腫瘍細胞の死滅の増加によって高くなる。 肺の腫瘍の場合、本発明の放射線防護剤は、肺胞細胞に輸送される。肺腫瘍の 内皮細胞もまた防護され得るが、腫瘍中のより遠隔の細胞は防護されない。更に 、肺腫瘍の循環は肺動脈によってではなく、気管支循環によるものであり、放射 線防護剤は循環中を次に通過するまで肺腫瘍と接触しないので、肺腫瘍はより低 い濃度にさらされる。 放射線防護剤のターゲッティングは、放射線治療における治療比率の向上を達 成することもできる。適切な例は本発明の放射線防護剤と造血性増殖因子とのコ ンジュゲートであり、全身照射および骨髄移植に際して造血幹細胞の優先的な放 射線防護を達成する。 癌放射線治療に関する以外にも、本発明の放射線防護剤は、危険度の高い放射 線状態において予防的に使用できる。例えば、上記の造血性増殖因子コンジュゲ ートをこの目的のために投与できる。 本発明は、下記の実施例を参照して説明される。これらの実施例は、いかにし ても本発明を限定するものと見なされるものではない。 実施例において、添付図を参照する： 図１は、ヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２（▽）およびパラ ジメチルアミノ ヘキスト（○）濃縮物の、単独または１２Ｇy照射と併用するか のいずれかでの、Ｖ７９細胞の生存に対する作用を示すグラフであり； 図２は、１２Ｇy照射と共にヘキスト３３２５８（◇）、ヘキスト３３３４２ （▽）およびパラ ジメチルアミノ ヘキスト（○）で処置した後のＶ７９細胞生 存および放射線防護剤の核濃度の影響を示すグラフであり； 図３は、ヘキスト３３３４２（２１μＭ−□）、パラ ＮＮジメチルアミノ ヘ キスト（８４μＭ−△）、オルソ メチル パラ ＮＮ ジメチルアミノ ヘキスト( ３０μＭ−●)および非処置対照○)で処置した後の生存曲線を示すグラフであり ； 図４は、マウス肺の左右相称照射後の、ヘキスト３３３４２（□）、オルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキスト（▲）および非処置対照（■）について の放射線量対累積死亡率のグラフであり； 図５は、オルソ メチル パラ ジメチルアミノ ヘキスト（●）および非処置コ ントロール（○）についての放射線量対最大呼吸速度のグラフであり；さらに、 図６は、ヘキスト３３３４２（○）および照射のみ対照（□）についての放射 線量対細胞密度のグラフである。 また、実施例では下記の略語を使用する： ヘキスト３３２５８ − ４−ヒドロキシ−１−{５'[５"'−(４"'−メチルピ ペラジン−１"'−イル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'− イル}ベンゼン；および ヘキスト３３３４２ − ４−エトキシ−１−{５'[５"'−(４"'−メチルピペ ラジン−１"'−イル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イ ル}ベンゼン。 下記の式（Ｉ）の化合物は、各実施例にて製造した。 参照実施例１ ４−ジメチルアミノ−１−[５'−イミノ(エトキシ)メチルベンズ イミダゾ−２'−イル]ベンゼン・塩酸塩（参照化合物１）の製造 ４−ＮＮジメチルアミノベンゾニトリルを乾燥エタノール（10〜15ml g^-1）中 に懸濁し、氷／水で冷却し、乾燥塩化水素を激しく４０〜６０分間溶液中に通し た。懸濁液を塩化カルシウム乾燥管で保護し、一晩撹拌した。エタノールを（回 転蒸発器で）除去し、固体残渣を乾燥エーテルで粉砕し、濾過した。次いで明る い黄色状の固体を減圧下（７０−８０℃）で乾燥させた(９６％)(融点２２５− ２３０℃)。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ、(ＣＤ₃)₂ＳＯ]δ８.４３、ｄ、Ｊ２ Ｈｚ、１Ｈ；８.３６、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ：８.１６、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈ ｚ、１Ｈ；７.８８、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；６.９０、ｂｒ ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ ；４.６７、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ₂；３.０７、ｓ、６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂； １.５０、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.[１００ＭＨｚ、(ＣＤ₃) ＳＯ]δ１７０.４；１５３.６；１５２.３；１３６.３；１３１.７；１３０.３ ；１２５.８；１２２.０；１１４.５；１１３.５；１１１.８；１０７.４；７０ .０；３９.７、ＮＣＨ₃、(ＣＤ₃)₂ＳＯと複重；１３.６。λ_max(ＫＢｒ)３４０ ２、 ２９２０、１６０５、１５２９、１５０３ｃｍ^-1。 参照実施例２ ３−ニトロ−１−{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン−１' ''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベ ンゼン（参照化合物２）の製造 新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ(エトキシ)メチルニトロベンゼン 塩酸塩（１.２〜２.０等量）からなる混合物を氷酢酸(または酢酸／エタノール) 中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物 質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３） で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた 。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固 体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通 して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶 色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、ト リエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量ま で濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し 、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させる と、明るい茶色の固体として参照化合物２が得られた(６８％)(融点２３８℃(分 解))。（実測値：Ｃ、６５.７；Ｈ、５.２；Ｎ２１.６。Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ₂.Ｏ.２ ５Ｈ₂Ｏ。計算値Ｃ、６５.６；Ｈ５.２；Ｎ２１.４％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ８.９９、ｔ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８.５２ 、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８.４２−８.４０、ｍ、２Ｈ；８.０２、ｄｍ、Ｊ８. ５Ｈｚ、１Ｈ；７.９３、ｄｄ、Ｊ８.５、０.７Ｈｚ、１Ｈ；７.８６、ｔ、Ｊ８ Ｈｚ、１Ｈ；７.６７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７.３７，ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１ Ｈ；７.２６、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；３.９６、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３.６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３.３９−３.３０、ｍ、２Ｈ；３.２４−３.１６、ｍ、２Ｈ；３.０ １、Ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.(１００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋酢酸)δ１ ５１.６、二本線が複重；１４８.８；１４８.２；１４１.３；１３９.２；１３ ７.９；１３３.１；１３２.７；１３０.８；１３０.６；１２４.８；１２２.６ ；１２２. ２；１２１.６；１１６.６；１１６.３；１１６.０；１１３.７；１０１.６；５ ４.７、Ｃ３'''、５'''；４８.９、Ｃ２'''、６'''、４３.６、ＮＣＨ₃。質量分 析(高速原子衝撃)ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析(ＭｅＯＨ)λ_max３４５.４ (ｌｏｇε４.４０)、２５５.４（４.４５）、２１５.７ｎｍ（４.５４）。 参照実施例３ ３−ニトロ−１−{５'−[５''−(ピペリジン−１'''−イル)ベン ズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベンゼン（参照 化合物３）の製造 新しく水素化したジアミンおよび３−イミノ(エトキシ)メチルニトロベンゼン 塩酸塩（１.２〜２.０等量）からなる混合物を氷酢酸(または酢酸／エタノール) 中、窒素雰囲気下、２〜４時間還流した。混合物を冷却し、どのような沈殿状物 質も溶解する水で希釈した。溶液をジエチルエーテルまたは酢酸エチル（×３） で洗浄し、濃アンモニア溶液を加えると、ビベンズイミダゾールの沈殿が生じた 。懸濁液を数時間冷凍し、濾過し、水で洗浄し乾燥させた。かくして得られた固 体を２％酢酸／メタノール中に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラムを通 して溶出した。一般的に、生成物を含有するバンドは、不純物を含有する広い茶 色のバンドよりも先行していた。画分を薄層クロマトグラフィー（アルミナ、ト リエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：１０：８５）で解析し、小容量ま で濃縮後、濃アンモニア溶液を添加すると生成物の沈殿が生じた。固体を濾別し 、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下（１００℃）で乾燥させる と、明るい茶色の固体として参照化合物３が得られた(７７％)(融点３１０−３ １５℃)。（実測値：Ｃ、６３.２；Ｈ、５.５；Ｎ１７.８。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂.２ Ｈ₂Ｏ。計算値Ｃ、６３.３；Ｈ５.６；Ｎ１７.７％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ９.０９、ｔ、Ｊ１.７Ｈｚ、１Ｈ；８.６１ 、ｍ、１Ｈ；８.５８、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；８.５１、ｄｍ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ ；８.２４−８.１８、ｍ、２Ｈ；８.０４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；８.０１、ｄ、 Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７.９３、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７.８７、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ 、１Ｈ；３.８０−３.７４、ｍ、４Ｈ；２.１５−２.０８、ｍ、４Ｈ；１.９０ −１.８２、ｍ、２Ｈ。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.[１００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤ₃)₂ＳＯ １： １＋酢酸］δ１５２.６；１５２.２；１５０.６；１４９.８；１４１.９；１４ ０.７；１３９.８；１３５.２；１３３.７；１３２.５；１３１.６；１２５.８ ；１２５.６；１２３.０；１２２.４；１１７.１；１１６.８；１１６.７；１１ ４.６；１０２.１；５３.４、Ｃ２'''、６'''；２７.１、Ｃ３'''、５'''；２５ .３、Ｃ４'''。質量分析(高速原子衝撃)ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析(Ｍ ｅＯＨ)λ_max３４２.２（ｌｏｇε４.４２)、２５５.０(４.５０)、２１５.０ｎ ｍ(４.５６)。 参照実施例４ ４−ジメチルアミノ−２−メチルベンズアルデヒド（参照化合物 ４）の製造 参照化合物４をCampaigne et al.⁵の方法により得た。オキシ塩化リン（４.１ ７g、２７.２２mmol）をＤＭＦ（７.２４g、９９mmol）の冷溶液に注意して加え た。３−ジメチルアミノトルエン²（３.６６g、２７.２２mmol）のＤＭＦ溶液を 滴して加え、混合物を２時間８０〜９０℃に加熱した。溶液を冷却し、氷に注ぎ 、酢酸ナトリウムでｐＨ６〜８に中和した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥す ると明るい黄色状の固体として参照化合物４が得られた(２.５８g、５８％)(融 点６６〜６８℃)。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃）δ２.６２、ｓ、 ３Ｈ；３.０６、ｓ、６Ｈ；６.４２５、ｄ、Ｊ２.５３Ｈｚ、１Ｈ；６.５６、ｄ ｄ、Ｊ２.５３、８.６７Ｈｚ、１Ｈ；８.６５、ｄ、Ｊ８.６７Ｈｚ、１Ｈ；９. ９７、ｓ、１Ｈ。 参照実施例５ ２−アミノ−４−(４'−メチルピペラジン−１'−イル)アニリン （参照化合物５）の製造 表題化合物はKelly et al.¹⁰により詳述されたように製造した。物理的および ＮＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。５−(４’− メチルピペラジン−１'−イル)−２−ニトロアニリン（５０mg、０.２１２mmol ）および炭素パラジウム（５％、２０mg）のメタノール／酢酸エチル（２０：８ ０、４.５mL）溶液を室温で１気圧の水素下で水素化した。水素の取り込み（約 ３１mL）が止まると、溶液をセライト濾過し、溶媒を除去すると定量的に生成物 （４４mg、１００％）が無色の結晶固体として得られた。 参照実施例６ ２−アミノ−４−[５'−(４''−メチルピペラジン−１'−イル) ベンズイミダゾール−２'−イル]アニリン（参照化合物６）の製造 表題化合物はKelly et al.により詳述されたように製造した。物理的およびＮ ＭＲデータは以前にKelly et al.によりすでに詳述されている。４−[５'−(４' '−メチルピペラジン−１''−イル)ベンズイミダゾール−２'−イル]−２−ニト ロアニリン（５６０mg、１.３２mmol）および炭素パラジウム(５％、１１５mg) のメタノール／酢酸エチル（２０：８０、４０mL）溶液を室温で１気圧の水素下 で水素化した。水素の取り込み（約９６mL）が止まると、溶液をセライト濾過し 、溶媒を除去すると橙色の固体として生成物（５１０mg、９８％）が得られた。 実施例１ ４−ジメチルアミノ−１−{５'−[５'''−(４'''−メチルピペラジン −１'''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イ ル}ベンゼン（化合物１）の製造 ２−アミノ−４−(４'−メチルピペラジン−１'−イル)アミン（１.０４g、５ .０４mmol）を１.５時間、窒素雰囲気下で還流して２：１の乾燥エタノール／氷 酢酸中、参照化合物１と反応させた。混合物を冷却し、濃縮し、最小量の水にと り、粗生成物を濃アンモニア溶液で沈殿させると化合物１（１.８８g、８２％） が明るい茶色の固体として得られた(融点２２５〜２２６℃(分解))。（文献では ２１０℃）（実測値：Ｃ、６８.９；Ｈ、６.６；Ｎ２０.８。Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₇.Ｈ₂Ｏ 。計算値Ｃ、６９.０；Ｈ６.６；Ｎ２０.９％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ 、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ８.４５、ｍ、１Ｈ；８.１９、ｄｄ、Ｊ９、１. ５Ｈｚ、１Ｈ；８.０１、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ、７.９６、ｄ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ； ７.７５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７.４４、ｄｄ、Ｊ９、２.５Ｈｚ、１Ｈ；７.３ ４、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ、６.９５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３.９７、ｂｒ ｄ、 ２Ｈ；３.６９、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３.３８−３.３０、ｍ、２Ｈ；３.２５−３.１ ６、ｍ、２Ｈ；３.１４、ｓ、６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂；３.００、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃ 。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.（１００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋酢酸）δ１５５.３；１５３.３； １５２.７；１４８.５；１４０.６；１３８.９；１３８.５；１３４.３；１２９ .１；１２３.５；１２２.４；１１６.５；１１５.２；１１５.４；１１ ５.１；１１２.９；１１２.５；１０２.２；５４.７、Ｃ３'''、５'''；４９.４ 、Ｃ２'''、６'''；４３.８、ＮＣＨ₃；４０.０、Ｎ(ＣＨ₃)₂。質量分析（高速 原子衝撃）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λ_max３６１.４（ｌ ｏｇε４.８２）、２９４.０（４.２３）、２３３.３（４.６２）、２１３.４ｎ ｍ（４.６２）。 実施例２ ４−ジメチルアミノ−１−{５'−[５''−(ピペリジン−１'''−イル) ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベンゼン（ 化合物２）の製造 ２−アミノ−４−(ピペリジン−１'−イル)アミン（１.３０g、６.７８mmol） と参照化合物１（２.３４g、６.７８mmol）を窒素雰囲気下３時間、２：１の乾 燥エタノール／氷酢酸中で反応させると、沈殿、濾過および乾燥後に、茶色の固 体として化合物２（１.１５ｇ、３９％）が得られた。さらにこの物質をセファ デックスＬＨ−２０のクロマトグラフィーで精製すると、分析的に純粋な物質（ 融点２４０℃(分解)）が得られた。（実測値：Ｃ、７４.０；Ｈ、６.６；Ｎ１９ .０。Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆。計算値Ｃ、７４.３；Ｈ６.５；Ｎ１９.２％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ .（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ８.５１、ｄｄ、Ｊ２、０.７Ｈ ｚ、１Ｈ；８.２６、ｄｄ、Ｊ８.５、２Ｈｚ、１Ｈ；８.１３、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、 １Ｈ；８.０２、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；７.９７、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７.９５ 、ｄｄ、Ｊ９、０.７Ｈｚ、１Ｈ；７.７９、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；６.９ ６、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ；３.７５、ｍ、４Ｈ；２.０８、ｍ、４Ｈ；１.８５、 ｍ、２Ｈ。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.（１００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ１５６.１；１５３.７ ；１５３.２；１５０.６；１４１.９；１４０.１；１４０.０；１３５.９；１２ ９.０；１２２.０；１１７.２２；１１７.１７；１１６.３；１１５.７；１５３ .２；１５０.６；１４１.９；１４０.１；１４０.０；１３５.９；１２９.０； １２４.９；１２２.０；１１７.２２；１１７.１７；１１６.３；１１５.７；１ １３.１；１１２.８；１０３.０；５４.２、Ｃ２'''、６'''；４０.１、Ｎ(ＣＨ₃ )₂；２７.１、Ｃ３'''、５'''；２５.２、Ｃ４'''。質量分析（高速原子衝撃） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。紫外分析λ_max３６２.２（ｌｏｇε４.７６）、２９４（ｓ ｈ、 ４.１６）、２３３.０（４.５５）、２１３.３ｎｍ（４.５５）。 実施例３ ３−アミノ−１−{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン−１'''− イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベンゼ ン（化合物３）の製造 ５％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（１０ml）中の参 照化合物２（１００mg、０.２２mmol）の溶液を２４時間室温および常圧で水素 化し、濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、明るい黄色状の 固体として化合物３（７８mg、８４％）が得られた(融点２２０−２２５℃)。 （実測値：Ｃ、６７.６；Ｈ、５.７；Ｎ２１.６。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₇.１.２５Ｈ₂Ｏ。 計算値Ｃ、６７.３；Ｈ６.２；Ｎ２２.０％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、 ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ８.５３、ｄ、Ｊ１.５Ｈｚ、１Ｈ；８.１３、ｄｄ 、Ｊ８.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ；８.０２、ｄ、Ｊ８.５Ｈｚ、１Ｈ；８.０２−７. ９９、ｍ、２Ｈ；７.７４、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１Ｈ；７.７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ ；７.４７、ｍ、１Ｈ；７.４３、ｄｄ、Ｊ９、２Ｈｚ、１Ｈ；７.３４、ｄ、Ｊ ２Ｈｚ、１Ｈ；３.９７、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３.６８、ｂｒ ｄ、２Ｈ；３.３８− ３.３０、ｍ、２Ｈ；３.２５−３.１６；ｍ、２Ｈ；３.０１、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃ 。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤ₃ＯＤ＋酢酸）δ１５５.９；１５３.５；１４９.９；１ ４８.５；１４１.８；１４０.３；１３９.６；１３４.９；１３１.１；１３０. ９；１２４.５；１２２.６；１１７.３；１１６.８；１１６.５；１１６.３；１ １４.３、二本線が複重；１０２.８;５４.８、Ｃ２'''、５'''、４９.６、Ｃ２' ''、６'''；４３.７、ＮＣＨ₃。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋ Ｈ）。紫外分析（ＭｅＯＨ）λ_max３４４.０（ｌｏｇε４.６６）、２５４（ｓ ｈ、４.６５）、２３４.６（４.７１）、２１７ｎｍ（ｓｈ、４.６９）。 実施例４ ３−アミノ−１−{５'−[５''−(ピペルジン−１'''−イル)−ベンズ イミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベンゼン（化合物 ４）の製造 ５％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を含有する２０％酢酸／メタノール（２０ml）中の 参照化合物３（４７５mg、１.０８mmol）を２４時間室温および常圧で水素化し 、 濾過、濃縮およびアンモニアで生成物を沈殿させた後に、黄色状の固体として化 合物４（３７５mg、８５％）が得られた(融点２２０−２２５℃)。（実測値：Ｃ 、７２.７；Ｈ、６.０；Ｎ２０.２。Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₆.２５Ｈ₂Ｏ。計算値Ｃ、７２. ７；Ｈ６.０；Ｎ２０.３％）。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ ＯＣ₂Ｈ）δ８.６０、ｄ、Ｊ１.５Ｈｚ、１Ｈ；８.２４、ｄｄ、Ｊ８.５、１.５ Ｈｚ、１Ｈ；８.１１、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、１Ｈ；８.０２、ｄ、Ｊ８.５Ｈｚ、１Ｈ ；７.９９−７.９５、ｍ、３Ｈ；７.８０、ｄｄ、Ｊ８.５、２Ｈｚ、１Ｈ；７. ７０、ｔ、Ｊ８Ｈｚ、１Ｈ；７.４７、ｍ、１Ｈ；３.７４、ｍ、４Ｈ；２.１２ −２.０５、ｍ、４Ｈ；１.８８−１.８２、ｍ、２Ｈ。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.（１００Ｍ Ｈｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋酢酸）δ１５５.８；１５０.９；１４９.５；１４８.５；１ ４１.７；１３９.６；１３６.２；１３０.６；１３０.４；１２９.９；１２２. ４；１１９.９；１１８.７；１１７.６；１１７.２；１１６.４；１１５.２；１ １４.４；１１４.０；１０１.８；５３.７、Ｃ２'''、６'''；２６.２、Ｃ３''' 、５'''；２４.２Ｃ４'''。質量分析（高速原子衝撃）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ） 。紫外分析（ＭｅＯＨ）λ_max３４３.７（ｌｏｇε４.５９）、２５５（sｈ、４ .５９）、２３４.２（４.６６）、２２０ｎｍ（ｓｈ、４.６２）。 実施例５ オルトメチルパラジメチルアミノヘキスト（化合物５）の製造 ５(ａ) Ｎ−メチルピペラジン置換基を有する芳香族ジアミンをイミノエーテ ルに結合させると、ベンズイミダゾールニトロアミンが得られた。ベンズイミダ ゾールニトロアミンの還元は、炭素パラジウム上の触媒的水素化により使用直前 に行った。３０％メタノール／酢酸エチル混合物が、この還元に最適の溶媒系で あることが分かり、アルコールのみでは酸化／分解生成物が過剰量形成され、一 方、酢酸エチルを使用すると過度に長い反応時間がかかり、溶解度が低かった。 次いでベンズイミダゾールジアミンを参照化合物４と結合させると、化合物５が 得られた。 ５(ｂ) 新しく調製した乾燥エタノール（１３mL）中の２−アミノ−４−[５'− (４''−イチルピペラジン−１'−イル)ベンズイミダゾール−２'−イル]アニリ ン（９１５mg、２.８４mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水 （４.５：４.５mL）中、４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−メチルベンズアルデヒド（ ６９５mg、０.２０８mmol）のエタノール（１３.７mL）還流溶液にチオ硫酸ナト リウム（８１０mg、４.２６mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得 られた溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基 性とし、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで 洗浄し、真空で乾燥させた。粗物質をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデ ックスＬＨ−２０、メタノール／酢酸、９８：２）を行い、乾燥すると黄色の固 体として表題化合物（１.０５mg、７９％）（融点１９８℃(分解)）が得られた 。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）δ８.５５、ｄ、Ｊ １.５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４'；８.２４５、ｄｄ、Ｊ８.６、１.６５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ ６'；８.０５、ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７'；７.７６５、ｄ、Ｊ９Ｈｚ、１ Ｈ、Ｈ７''；７.７１５、ｄ、Ｊ８.６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；７.４５、ｄｄ、Ｊ９. １、２.２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６''；７.３６５、ｄ、Ｊ２.２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４''； ６.８３５、ｄｄ、Ｊ８.８５、２.４５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４；６.８０５、ｄ、Ｊ２ .２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；３.９７５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３.５Ｈｚ、２Ｈ；３.６８５ 、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ；３.３４５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２.２５、２.３５ Ｈｚ、２Ｈ；３.２１、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１２.７７５、２.３Ｈｚ、２Ｈ；３.１２ 、ｓ、６Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)₂；３.０、３Ｈ、ＮＣＨ₃；２.６６、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣ Ｈ₃。 実施例６ ４−エトキシ−２−メチル{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン −１'''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イ ル}ベンゼン（化合物６）の製造 ４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキ シトルエン（１０.１８g、７５mmol）をオキシ塩化リン(６.８８mL、７５mmol) およびＤＭＦ（２１mL、０.２７２mol）からなる混合物に０℃で滴下して加え、 得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４時間８０〜９０℃に加熱した。溶液 を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒 を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリ カ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０.３３）により、透明な無色の油状 物として表題化合物（反応原料を基にして、１.１３g、２０.４０％）が得られ た。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃］δ１０.０９、ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ ；７.７３、ｄ、Ｊ８.６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６.８１、ｄｄ、Ｊ８.５、１、１Ｈ 、Ｈ５；６.７２、ｄ、Ｊ１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；４.０９、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、 ＯＣＨ₂ＣＨ₃；２.６３、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ₃；１.４３、ｔ、Ｊ６.９５Ｈｚ、 ３Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₃。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃］ｄ１９０.９５ 、ＣＨＯ；１６２.８８、Ｃ４；１４３.０２、Ｃ２；１３４.５９、Ｃ６；１２ ７.５３、Ｃ１；１１７.２３、Ｃ３；１１１.６７、Ｃ５；６３.５４、ＯＣＨ₂ ＣＨ₃；１９.７０、ＡｒＣＨ₃；１４.４７、ＯＣＨ₂ＣＨ₃。質量分析（高速原子 衝撃）計測値１６４.０８３７２４、実測値１６４.０８４。 ４−エトキシ−２−メチル{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン−１'''− イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベンゼ ン 新しく調製した乾燥エタノール（９mL）中の２−アミノ−４−[５'−(４''− メチルピペラジン−１'−イル)ベンズイミダゾール−２'−イル]アニリン（４４ ８mg、１.３９mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１.５： １.５mL）中、４−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２２８mg、１.３９ mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２６４mg、１.３ ９mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を１２時間加熱 還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷凍庫に入 れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を真空で乾 燥させると橙色の固体として表題化合物（４０７.２mg、６３％）が得られた(融 点１８５℃(分解))。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ） δ８.６３、ｄ、Ｊ１.５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４'；８.２９、ｄｄ、Ｊ８.７、１.７Ｈ ｚ、１Ｈ、Ｈ６'；８.１２、ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７'；７.７７、ｄ、Ｊ ９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７''；７.７６、ｄ、Ｊ８.６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；７.４５、ｄ ｄ、Ｊ９.１、２.２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６''；７.３７、ｄ、Ｊ２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ ４''；７.０９、ｄｄ、Ｊ２.３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７.０６、ｄ、Ｊ８.６、２. ５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４.１７、ｑ、Ｊ６.９５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃；３. ９８、ｂｒ ｄ、Ｊ１３.１Ｈｚ、２Ｈ；３.６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２Ｈｚ、２Ｈ ；３.３６、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１.９５、２.４５Ｈｚ、２Ｈ；３.０、ｓ、３Ｈ、 ＮＣＨ₃；２.６２、ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ₃；１.４４、ｔ、Ｊ７.０５Ｈｚ、３Ｈ 、ＯＣＨ₂ＣＨ₃。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.［１００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＭｅＳＯ₃Ｈ］δ １６２.２９、１５６.７１、１５１.２９、１５０.００、１４１.４３、１４０. ７９、１３９.７７、１３５.５５、１３２.５６、１２９.５６、１２３.１１、 １２１.３３、１１９.７５、１１８.６４、１１８.２６、１１６.５４、１１５. ６６、１１５.５１、１１３.３２、１０１.３９、６４.６９、５４.６３、４８. ６４、４３.５７、２１.０９、１５.０５。質量分析（高速原子衝撃）計測値４ ６６.２４８０９６、実測値４６６.２４６２。 実施例７ ４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−１−{５'−[５''−(４'''−メチ ルピペラジン−１'''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾ ール−２'−イル}ベンゼン（化合物７）の製造 ４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド Campaigne et al.が用いた方法と類似のホルミル化反応を用いて、３−エトキ シクメン（５g、３０.４９mmol）をオキシ塩化リン（２.８４mL、３０.５mmol） およびＤＭＦ（８.６mL、０.１１１mol）からなる混合物に０℃で滴下して加え 、得られた混合物を、砕いた氷に注ぐ前に、４８時間８０〜９０℃に加熱した。 溶液を飽和酢酸ナトリウムでｐＨ７とし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ 、溶媒を除去すると透明な無色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー （シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、１：９、Ｒｆ０.４４）により、透明な無色 の油状物として表題化合物（反応原料を基にして、２０２.４mg、７.５％）が得 られた。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.［４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃］δ１０.１１、ｓ、１Ｈ、Ｃ ＨＯ；７.７１５、ｄ、Ｊ８.８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６；６.８６５、ｄ、Ｊ２.４Ｈｚ 、１Ｈ、Ｈ３；６.７５、ｄｄ、Ｊ８.５５、２.４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４.０５、 ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂；３.９５、セプテット、Ｊ６.９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ( ＣＨ₃ )₂；１.３９、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃；１.２２５、ｄ、Ｊ７.１、６Ｈ、 ＣＨ(ＣＨ₃)₂。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.［１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃］δ１９０.５３、Ｃ ＨＯ；１６３.４２、Ｃ４；１５３.８７、Ｃ２；１４３.７７、Ｃ６；１２６.３ ７、Ｃ１；１１４.４２、Ｃ３；１１０.８７、Ｃ５；６３.４８、ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ；２７.５２、ＣＨ(ＣＨ₃)₂；２３.４８、ＣＨ(ＣＨ₃)₂；１４.４７、ＯＣＨ₂Ｃ Ｈ₃。質量分析（高速原子衝撃）計測値１９２.１１５０２３、計測値１９２.１ １５１。 ４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン −１'''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イ ル}ベンゼン 新しく調製した乾燥エタノール（１０mL）中の２−アミノ−４−[５'−(４'' −メチルピペラジン−１'−イル)ベンズイミダゾール−２'−イル]アニリン（３ ７０mg、１.１５mmol）に、チオ硫酸アルデヒド複合体（エタノール／水（１.５ ：１.５mL）中、４−エトキシ−２−ｉ−プロピルベンズアルデヒド（２０２mg 、１.０５mmol）のエタノール（５mL）還流溶液にチオ硫酸ナトリウム（２００m g、１.０５mmol）を加えることにより調製）溶液を加えた。得られた溶液を２４ 時間加熱還流した。溶液を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、数時間冷 凍庫に入れた。溶液を濾過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾 燥させるとベージュ色の固体として表題化合物（２９５mg、５７％）が得られた (融点１９８℃(分解))。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂ Ｈ）δ８.６４５、ｄ、Ｊ１.６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４’；８.３０５、ｄｄ、Ｊ８.７ 、１.７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６'；８.１３、ｄ、Ｊ８.７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７'；７.７８ 、ｄ、Ｊ９.１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ７''；７.６３、ｄ、Ｊ８.６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６； ７.４６、ｄｄ、Ｊ９.１５、２.２５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６''；７.３７５、ｄ、２. １Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ４''；７.１５５、ｄ、Ｊ２.５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３；７.０４５ 、ｄｄ、Ｊ８.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５；４.１７５、ｑ、Ｊ７Ｈｚ、２Ｈ、 ＯＣＨ₂ＣＨ₃；３.９８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１３.５Ｈｚ、２Ｈ；３.６８５、ｂｒ ｄ、Ｊ１２.３Ｈｚ、２Ｈ；３.３５、ｂｒ ｄｔ、Ｊ１１.９、２.８Ｈｚ、２Ｈ ；３.２１、 ｂｒ ｔ、Ｊ１１.９Ｈｚ、２Ｈ；３.１７、セプテット、Ｊ６.７Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ Ｈ(ＣＨ₃)₂；３.０、s、３Ｈ、ＮＣＨ₃；１.４５、ｔ、Ｊ６.９５Ｈｚ、３Ｈ、 ＯＣＨ₂ＣＨ₃；６.７、ｄ、Ｊ６.７Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ(ＣＨ₃)₂；１３Ｃｎ.ｍ.ｒ .［１００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ］δ１６４.７０、１５４.６８、１ ５２.５０、１５０.６５、１４８.８８、１３５.６８、１３４.３１、１３４.０ １、１３３.３７、１２７.６７、１２６.６５、１２２.０４、１１９.８３、１ １７.０７、１１５.８３、１１５.４９、１１４.４５、１１４.２３、１１３.７ ０、１０１.０３、６５.１０、５４.４３、４３.６５、３１.６６、２４.２１、 １４.９９。 実施例８ ４−Ｎ−メチル−１−{５'−[５''−(４'''−メチルピペラジン−１' ''−イル)ベンズイミダゾール−２''−イル]ベンズイミダゾール−２'−イル}ベ ンゼン（化合物８）の製造 ４−Ｎ−メチルアミノベンゾニトリル ４−アミノベンゾニトリル（２g、１７mmol）、硫酸ジメチル（１.６６mL、１ ７mmol）、炭酸カリウム（５g、３５.７mmol）およびアセトン（３０mL）からな る混合物を１９時間還流した。アセトンを除去し、水を加えた。溶液をジクロロ メタンで抽出し、乾燥させ溶媒を除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ シリカ、酢酸エチル／ペンタン、２.５：７.５、Ｒｆ０.３７）にかけた。ジク ロロメタン／ペンタンから再結晶すると、白色の結晶固体の表題化合物（１.１ ６g、５２％）が得られた(融点８８〜９１℃)。¹Ｈｎ.ｍ.ｒ.（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ₃）δ７.４３、ｄ、Ｊ８.８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２、６；６.５５、ｄ、Ｊ８ .８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ３、５；４.２７、ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＮＨ；２.９３、ｓ、３Ｈ 、ＮＣＨ₃。¹³Ｃｎ.ｍ.ｒ.[１００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃]δ１５２.２、Ｃ４；１３ ３.５２、Ｃ２、６；１２０.５８、ＣＮ；１１１.７０、Ｃ３、５；９８.０９、 Ｃ１；２９.８２、ＣＨ₃。 ４−Ｎ−メチルアミノベンゼンカルボキシイミジン酸、エチルエステル一塩酸 塩 乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール(２０mL)中の４−Ｎ−メチルアミノベン ゾニトリル(１.１６ｇ、８.７９mmol)の溶液に、５−１０分吹き込み、その間に 生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それを 一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過し 、真空下で乾燥させて標題化合物(１.４０ｇ、７４％)、ｍ.ｐ.２０５−２０７ ℃を得た。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ]δ７.９５，ｄ，Ｊ ８. ８５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；６.９９５，ｄ，Ｊ ８.８５，２Ｈ，Ｈ３，５；４ .５６，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃；２.９４，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃； １.５７，ｔ，Ｊ ６.９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃。 ４−Ｎ−メチル−１−{５'−[５"−(４'"−メチルピペラジン−１'"−イル)ベ ンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イル}ベンゼン 乾燥エタノール(９mＬ)および氷酢酸(４.５mＬ)中のＮ−メチルアミノベンゼ ンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩(２３２mg、１.０８mmol)およ び新たに製造した２−アミノ−４−[５'−(４"−メチルピペラジン−１'−イル) ベンズイミダゾル−２'−イル]アニリン(２９８mg、０.９３mmol)を４時間加熱 還流した。溶液を冷却し、一晩乾燥させた。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性 とし、冷凍庫に数時間入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジエチ ルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(塩基性アルミ ン、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、７：２：１、Ｒｆ０.３３)に 付し、標題化合物をレンガ色固体(１２９.４mg、３２％)、ｍ.ｐ.２６７℃(分解 )として得た。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ，ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ]δ８. ５，ｄ，Ｊ １.６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４'；８.２３，ｄｄ，Ｊ ８.５，１.７Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ６'；８.０１，ｄ，Ｊ ８.９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；８.０，ｄ，Ｊ ８.６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７'；７.７８，ｄ，Ｊ ９.０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７"；７.４ ６，ｄ，Ｊ ９.１，２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６"；７.３８５，ｄ，Ｊ ２.１Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ４"；６.８５，ｄ，Ｊ ９.０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４.０，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３.７，ｂｒ ｄ，２Ｈ；３.３５，ｂｒ ｔ，２Ｈ；３.２５，２Ｈ ；３.０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃；２.９２５，ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ₃。 実施例９ − ３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−{５'−[５"−(４'"−メチルピペラジ ン−１'"−イル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イル} ベンゼン(化合物９)の製造 ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１ 塩酸塩 乾燥塩化水素ガスを、乾燥エタノール(５０mＬ)中の３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ ノベンゾニトリル(５.７７６ｇ、０.４mol)に１０−１５分、吹き込み、その間 に生産物が溶液から沈殿した。更なる塩化水素の添加により均質溶液を得、それ を一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチル化し、濾過 し、真空で乾燥させて標題化合物(８.７８６ｇ、９７％)、ｍ.ｐ.２２７−２２ ９℃を得た。 ３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−{５'−[５"−(４'"−メチルピペラジン−１'"−イ ル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イル}ベンゼン 乾燥エタノール(１８mＬ)および氷酢酸(９mＬ)中の３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノベンゼンカルボキシミジン酸、エチルエステル１塩酸塩(４２３mg、１.８５mm ol)および新たに調整した２−アミノ−４−[５'−(４"−メチルピペラジン−１' −イル)ベンズイミダゾル−２'−イル]アニリン(５９５mg、１.８５mmol)を４時 間加熱環流した。溶液を冷却し、一晩撹拌した。溶液を水酸化アンモニウムで塩 基性にし、数時間冷凍庫に入れた。濾過により赤色固体を得、それを水およびジ エチルエーテルで十分洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(塩基性ア ルミナ、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン、５：４：１、Ｒｆ０.３) に付し、レンガ色固体(１８０mg、２２％)、ｍ.ｐ.２７４℃(分解)として標題化 合物を得た。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ，ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ]δ８.５ ９，ｄ，Ｊ １.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４'；８.２４，ｄｄ，Ｊ ８.７，１.７Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ６'；８.０８５，ｄ，Ｊ ８.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７'；７.７５５，ｄ ，Ｊ ９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７"；７.６８，ｍ，１Ｈ，Ｈ２；７.６０，ｍ，２Ｈ， Ｈ５.６；７.４４，ｄｄ，Ｊ ９.０５，２.２５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６"；７.３５， ｄ，Ｊ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４"；７.２６，ｔｄ，Ｊ ６.７，２.５２５Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ ４；３.９７５，ｂｒ ｄ，１３.５Ｈｚ，２Ｈ；３.６８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １ ２.１Ｈｚ，２Ｈ；３.３４， ｂｒ ｄｔ，Ｊ １２，２.５Ｈｚ，２Ｈ；３.２ １，ｂｒ ｔ，Ｊ １２.６Ｈｚ，２Ｈ；３.１５，ｓ，６Ｈ，Ｎ(ＣＨ₃)₂；３. ０，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃。 実施例１０ − ４−エトキシ−１−{６'−[５"−(４'"−メチルピペラジン− １'"−イル)ベンズイミダゾル−２"−イル]インドル−２'−イル}ベンゼンの製 造 ４'−エトキシ−２−(４"−ブロモ−２"−ニトロフェニル)アセトフェノン ４−ブロモ−２−ニトロ−２'−(ジメチルアミノ)スチレンを、４−ブロモ− ２−ニトロトルエンから、Ｒapport et al.⁷の製造法により製造した。後者の化 合物は、Ｋosuge et al.⁸の製造法により製造した。Ｇarcia et al.⁹に記載の方 法と同様にして、スチレン(１１.５７mmol)に４−エトキシベンゾイルクロリド( ２.１４ｇ、１１.５７mmol)、トリエチルアミン(１.６mＬ、１１.５７mmol)およ び乾燥ベンゼン(１５mＬ)を添加した。混合物を７日間還流し、その間、ほとん どのスチレンが消費された。水による塩の除去の後、有機相をジオキサン(１５m Ｌ)および水(５mＬ)で２４時間還流した。粗物質をシリカのプラグ(ジクロロメ タン)を通して“フラッシュ”し、得られた固体を再結晶し、標題化合物を黄褐 色結晶性固体(２.１２ｇ、５０.４％)、ｍ.ｐ.１１７−１１８℃として得た。¹ Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃]δ８.２６５，ｄ，Ｊ ２Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ３"；７.９７，ｄ，Ｊ ９.１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２'，６'；７.７１，ｄｄ，Ｊ ８.１，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５"；７.２０５，ｄ，Ｊ ８.１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６" ；６.９４５，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３'，５'；４.６３，ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＣＯ；４.１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃；１.４５，ｔ，Ｊ ７. １Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃。¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.[１００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃]δ１ ９３.１，Ｃｌ；１６３.２９，Ｃ４'；１４９.４７，Ｃ２"；１３６.２６，Ｃ５ "；１３４.８２，Ｃ６"；１３０.５１，Ｃ２'，６'；１２９.８７，Ｃｌ'；１２ ８.９２，Ｃ４"；１２８.１０，Ｃ３"；１２１，２５，Ｃｌ"；１１４.２８，Ｃ ３'，５'；６３.８０，ＯＣＨ₂ＣＨ₃；４３.２１，Ｃ２；１４.６３，ＯＣＨ₂Ｃ Ｈ₃。 ２−(４'−エトキシフェニル)−６−ブロモインドール 標題化合物を、Ｇarcia et al.記載のような分子内結晶化により製造した。Ｔ ＨＦ(２mＬ)、エタノール(２mＬ)および水(１.３mＬ)中のアセトフェノン(２８ ４mg、０.７８０mmol)に、亜二チオン酸ナトリウム(３１３mg、１.８０mmol)を 添加した。溶液を２０分還流した。反応物を冷却し、ＴＬＣ(シリカ、ベンゼン 、アセトフェノンＲｆ０.４、インドールＲｆ０.６４)で追跡した。更なる亜二 チオン酸ナトリウムおよびＴＨＦ／エタノール／水を添加し、溶液を再加熱した 。完了したら、有機溶媒を留去し、溶液を濾過した。濾液を希ＨＣｌで酸性化し 、加熱した。更なる生産物を得、濾過した。乾燥して、標題化合物をベージュ色 固体(１５８mg、６３％)として得た。酢酸エチル／石油エーテルでの反復トリチ ル化により白色結晶性固体、ｍ.ｐ.２２５−２２６℃を得た。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[ ４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃]δ８.２５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；７.５６，ｄ，Ｊ ８.７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２'，６'；７.５２，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７.４５，ｄ，Ｊ８. ４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７.２，ｄｄ，Ｊ ８.３，１.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５，６.９ ７，ｄ，Ｊ ８.７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３'，５'；６.６６５，ｄ，Ｈ １.４Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ６。 ２−(４'−エトキシフェニル)−６−ホルミルインドール ホルミル化は、Ｒapport et al.記載のものと同様の形式で行った。使用した 溶媒は、溶解性の問題からジエチルエーテルではなくＴＨＦであった。ＴＨＦ( ０.５mＬ)中の水素化カリウム(２４mg、０.６mmol)に、０℃で、ＴＨＦ(３mＬ) 中のインドール(１８９mg、０.５９８mmol)の溶液を滴下した。全ての水素化物 が消費された時、溶液を−１００℃に冷却し、予め−１００℃に冷却したｔ−Ｂ ｕＬｉ(０.７１ml、１.６９４Ｍ、１.１９６mmol)を滴下した。溶液を−８０℃ に暖め、ＴＨＦ(１mＬ)中のＤＭＦ(４６mＬ、０.５９８mmol)を滴下した。溶液 を−８０℃で１５分撹拌し、Ｒ.Ｔ.に暖めた。反応物を氷冷１Ｍ亜リン酸に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムでの洗浄、硫酸ナトリウムで の乾燥および溶媒の除去により残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(シ リカ、酢酸エチル／石油エーテル、３２：６８、Ｒｆ０.３２)に付した。標題化 合 物を結晶性固体(５７mg、３６％)として得た。¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.[４００ＭＨＺ，( ＣＤ₃)₂ＣＯ]δ１１.１５，ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ；９.９９，ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ ；７.９４，ｓ，１Ｈ，Ｈ３；７.８４５，ｄ，Ｊ ８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２'，６ '；７.６７５，ｄ，Ｊ ８.３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４；７.５７５，ｄｄ，Ｊ ８.２ ，１.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５；７.０３５，ｄ，Ｊ ８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３'，５' ；６.９１５，ｄ，Ｊ １.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７，４.１１，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ，２ Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃；１.３８，ｔ，Ｊ ６.９５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃。 ４−エトキシ−１−{６'−[５"−(４'"−メチルピペラジン−１'"−イル)ベン ズイミダゾル−２"−イル]インドル−２'−イル}ベンゼン 新たに調整した乾燥エタノール(２mＬ)中の２−アミノ−４−(４'−メチルピ ペラジン−１'−イル)アニリン(４４mg、０.２１mmol)に、チオスルフェート無 水物複合体の溶液(エタノール／水(０.５：０.５mＬ)中のチオ硫酸ナトリウム( ３９.５mg、０.２０８mmol)を、エタノール(５mＬ)中の２−(４'−エトキシフェ ニル)−６−ホルミルインドール(５５mg、０.２０８mmol)の還流溶液に添加する ことにより調整)を添加した。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶液を冷 却し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、数時間冷凍庫に入れた。溶液を濾過し 、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、生産物を真空で乾燥させて標題化合物 を黄色固体(６５mg、６９％)、ｍ.ｐ.２９４℃(分解)として得た。¹Ｈ ｎ.ｍ. ｒ.[４００ＭＨＺ，ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ]δ８.０５５，ｄ，Ｊ １.５Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ４'；７.７４５，ｄ，Ｊ ８.７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６；７.７３，ｄ ，Ｊ ８.８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７'；７.６２０，ｄ，Ｊ ８.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７" ；７.６１９，ｄｄ，Ｊ ８.７，１.８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６'；７.３０５，ｄｄ， Ｊ９，２.２Ｈｚ，１Ｊ，Ｈ６"；７.２１，ｄ，Ｊ ２.１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４"； ６.９８，ｄ，Ｊ ８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５；４.０６５，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ， ２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃；３.８８５，ｂｒ ｄ，Ｊ １３.４Ｈｚ，２Ｈ；３.６５ ５，ｂｒ ｄ，Ｊ １２.１Ｈｚ，２Ｈ；３.２９，ｂｒ ｔ，Ｊ ９.７Ｈｚ， ２Ｈ，３.１５，ｂｒ ｔ，Ｊ １１.９，２Ｈ；２.９８，ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃； １.４１，ｔ，Ｊ ７.０５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃。 実施例１１ − ４−[５'−[５"−(４'"−(カルボキシメチレン)ピペラジン− １"'−イル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イル]フェ ノールの製造 ４−(３'−アミノ−４'−ニトロフェニル)ピペラジン−１−イル酢酸、エチル エステル(化合物１１) ２−ニトロ−５−(ピペラジン−１'−イル)アラニン(２.２１ｇ、１０mmol)を 乾燥ＤＭＥ(１１０ml)に溶解し、炭酸カリウム(２.００ｇ、１４.５mmol)を添加 した。得られる混合物をブロモ酢酸エチル(５.６ml、５０.６mmol)で処理し、５ .５時間加熱還流した。減圧下での溶媒の留去により固体残渣を得、それを水(１ ００ml)に懸濁し、ジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。次いで、合わせた 有機抽出物を５％ＨＣｌ溶液(２×２０ml)で抽出し、酸性抽出物をＮａＯＨ溶液 (３０％)の滴下により中和し、明黄色の沈殿を得、それを濾過してポンプで乾燥 させ、ｍｐ １５０−１６５°、ｔｌｃ(Ａｌ₂Ｏ₃、２％ＭｅＯＨ；ＣＨ₂Ｃｌ₂ 、Ｒｆ＝０.９)、実測値：Ｍ＋Ｈ ３０９.１５６１５、Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₄の要求 ：Ｍ＋Ｈ ３０９.１５６２を得た(２.６ｇ、８５％)。¹Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃)δ１.３１(ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ，ＣＨ₃)，３.３８−３.４２ (ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン),３.６２−３.６５(ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロ トン)，４.０８(ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，４.３０(ｑ，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ、ＣＨ₂ エステル)，６.２２(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２')，６.３４(ｄｄ，Ｊ＝８. ５，２.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ６')，７.９０(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈz，１Ｈ，Ｈ５')。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨz，ＣＤＣｌ₃)δ１４.１(ＣＨ₃)，４６.５(Ｃ２，６) ，５２.２(Ｃ３，５)，５８.９ ６０.７(エステルＣＨ₂，ＮＣＨ₂)，９８.２( Ｃ２')，１０５.５(Ｃ６')，１２４.５(Ｃ４')，１２８.０(Ｃ５')，１４７.２( Ｃ３')，１５５.２(Ｃ１')，１７０.０(ＣＯ₂)。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)３０９(Ｍ＋Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３４５５，３３２９，２９６５，１７２５，１６１７，１５ ６５，１４７３，１４０６，１３２３，１２２８，１０９４cm^-1。 ４−(３',４'−ジアミノフェニル)ピペラジン−１−イル酢酸、エチルエステ ル エステル(１３０mg、０.４２mmol)をメタノール：酢酸エチルの１：１溶液(２ ０ml)に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ(約２０mg)を混合物に添加し、その後それを室温 で大気圧で４時間水素化した。遅れる事なく、混合物をセライトを通して窒素下 濾過し、減圧下で留去して不安定ガムを得た。１０６mg(９０％)の一定量となる までの真空下の乾燥により、標題エステル、実測値；Ｍ＋Ｈ２７９.１８０５４ 、Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂の要求：Ｍ＋Ｈ ２７９.１８２１０を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)δ１.３１(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ， ＣＨ₃)，２.６７−２.７１(ｍ，４Ｈ，ピペラジンプロトン)，３.００−３.０３ (ｍ.４Ｈ，ピペラジンプロトン)，３.２５(ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，４.１７(ｑ， Ｊ−７.１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ₂)，６.２８(ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.３Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ６')，６.４３(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２')，６.６２(ｄ，Ｊ ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５')。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７２.５ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ)δ１４.５(ＣＨ₃)，５１.７(Ｃ２，６) ，５２.１(ＮＣＨ₂)，５４.０(Ｃ３，５)，５９.４(エステルＣＨ₂)，１０７.７ (Ｃ２')，１０９.７(Ｃ６')，１１８.８(Ｃ５')，１２９.６(Ｃ４')，１３７.３ (Ｃ３')，１４６.６(Ｃ１')，１７２.０(ＣＯ₂)。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)Ｍ＋Ｈ２７９。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３４０５，３３６５，３３１７，２９７１，２９４０，２８ ４０，１７３３，１６１２，１５１７，１４４６，１４０１，１３８６，１３０ ８，１２６８，１２５３，１１８８，１１５７，９７３，８８２cm^-1。 ４−[５'−(４"−(エトキシカルボニルメチレン)ピペラジン−１"−イル)ベン ズイミダゾル−２'−イル]−２−ニトロアニリン 新たに調整したエタノール：酢酸(２：１、２０ml)中のジアミン(４５０mg、 １.６２mmol)の溶液を、イミデートヒドロクロリド(３９７mg、１.６９mmol)に 添加した。得られた溶液を窒素下、加熱還流し、２時間後、オレンジ色沈殿が形 成された。加熱を更に２時間続け、溶液を氷上で冷した。沈殿を濾過して回収し 、エタノール／酢酸(２：１)および次いでジエチルエーテルで洗浄した。残渣を 熱 水(２５ml)に溶解した後、濃アンモニア溶液(約０.５ml)の添加により明赤色沈 殿を得、それをポンプで回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄してビベンズ イミダゾール(５９０mg、８６％)、ｍｐ １２２−１２４°、ｔｌｃ(Ａｌ₂Ｏ₃ 、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０.１)、実測値：Ｍ＋Ｈ４２５.１９４４２、Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₆ Ｏ₆の要求：Ｍ＋Ｈ４２５.１９３７３を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ／ＴＦＡ)δ１.５２(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ ，３Ｈ，ＣＨ₃)，３.６３(広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン)，４.８２(ｓ， ２Ｈ，ＮＣＨ₂)，４.６４(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ₂)，７.２３ (ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６)，７.２５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４') ，７.３５(ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６')，７.６４(ｄ，Ｊ＝９. １Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７')，７.９９(ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５)， ８.９２(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３)。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１３.４(ＣＨ₃)，４７.６(Ｃ２" ，５")，５１.８(Ｃ３"，５")，５６.３(ＣＨ₂)，６１.１(エステルＣＨ₂)，９ ９.８，１１２.５，１１３.４，１１３.９，１１９.９，１２５.６，１２９.２ ，１３０.８，１３２.５，１２３.３，１４７.８，１４８.０，１４８.２，１６ ７.５(ＣＯ₂)。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)４２５(Ｍ＋Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３３０５，３１７１，２９８１，１７３５，１６３２，１５ ０２，１３５３，１２５２，１１８３，１０３１cm^-1。 ２−アミノ−４−[５'−(４"−(エトキシカルボニルメチレン)ピペラジン−１ "−イル)ベンズイミダゾル−２'−イル]アニリン ベンズイミダゾール(５６０mg、１.３mmol)を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒(７０mg含有 )２０％メタノール：酢酸エチル(４０ml)に懸濁し、混合物を室温および大気圧 で２４時間水素化した。窒素下のセライトを通した濾過(触媒の除去のため)およ び次いで留去により、不安定クリーム状固体(５００mg、９８％)、ｍｐ２１２− ２１５°、実測値：Ｍ＋Ｈ ３９５.２１６９６，Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₆Ｏ₂の要求：Ｍ＋ Ｈ３９５.２１９５４を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ／ＭＳＡ)δ１.３３(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ ，３Ｈ，ＣＨ₃)，３.７２(広いｓ，８Ｈ，ピペラジンプロトン)，４.３０(ｓ， ２Ｈ，ＮＣＨ₂)，４.３６(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ₂)，７.０３ (ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６)，７.３３(ｄｄ，Ｊ＝９.０，１.９Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ６')，７.４０(ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４')，７.６２(ｄ，Ｊ＝９. ０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７'),７.７２(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５)，７ .９４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３)。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ／ＭＳＡ)δ１４.３(ＣＨ₃)，４７.８( Ｃ２"，６")，５３.２(Ｃ３"，５")，５６.５(ＮＣＨ₂)，６３.８(エステルＣＨ₂ )，１０２.１，１１１.５，１１５.５，１１８.７，１１８.８，１２５.１，１ ２８.１，１２９.６，１３３.５，１４６.７，１４７.９，１６６.７(ＣＯ₂)、 δ１１８.８とのオーバーラップのため、恐らく一つのシグナルが欠如。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)３９５(Ｍ＋Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３２９９，３１４７，２８１５，１７３５，１６２６，１４ ５３，１３９５，１２８３，１１８５，１０２７，９００cm^-1。 ４−[イミノ(エトキシ)メチル]フェノール塩酸塩 ４−シアノフェノール(２.２ｇ、１８.５mmol)を乾燥エタノール(４０ml)に懸 濁した。乾燥塩化水素ガスを溶液に４０分吹き込み、得られた混合物を塩化カル シウム乾燥試験官で保護し、一晩撹拌した。留去後、残った白色固体を乾燥ジエ チルエーテルでトリチル化し、窒素下濾過して、標題フェノール(３.６ｇ、９７ ％)、ｍｐ１７３°を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１.４４(ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３ Ｈ，ＣＨ₃)，４.５６(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂），６.９９(ｄ， Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，６)，８.０１(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３， ４)。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１３.６(ＣＨ₃)，６９.１(ＣＨ₂ )，１１５.４，１１６.１，１３１.７，１６４.５，１７０.１。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)１６６(Ｍ＋Ｈ，−ＨＣｌ)。 ４−[５'−[５"−(４'"−(エトキシカルボニルメチレン)ピペラジン−１"−イ ル)ベンズイミダゾル−２"−イル]ベンズイミダゾル−２'−イル]フェノール 新たに調整した乾燥エタノール：酢酸(１：１、１５ml)中のジアミノベンズイ ミダゾール(７１５mg、１.７mmol)の溶液を、イミデートヒドロクロリド(５８５ mg、２.９mmol)に添加した。溶液を窒素下、５時間加熱還流し、次いで一晩室温 で撹拌した。得られた沈殿を濾過し、氷冷エタノール：酢酸(１；１)および次い でジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体(４２０mg、５０％)、ｍｐ＞２５０_i(分 解)、ｔｌｃ(Ａｌ₂Ｏ₃、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０.４)、実測値： Ｍ＋Ｈ ４９７.２２９０２、Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃の要求：Ｍ＋Ｈ ４９７.２３１０ １を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ／ＭＳＡ)δ１.３４(ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ， ３Ｈ，ＣＨ₃)，３.６５(広いｓ，８Ｈ，ＣＨ₂，ピペラジン)，４.２９(ｓ，２Ｈ ，ＮＣＨ₂)，４.３５(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ，エステルＣＨ₂)，７.１０(ｄ ，Ｊ＝８.８Ｊｚ，２Ｈ，Ｈ６，６)，７.３６(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４" )，７.４５(ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.２Ｈｚ，Ｈ６")，７.７６(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ７")，８.０５(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７')，８.０８(ｄ，Ｊ ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，５)，８.２３(ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.７Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ６')，８.５５(ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４')。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ／ＭＳＡ)δ１４.２(ＣＨ₃)，４８.８( Ｃ２'"，６'")，５２.７(Ｃ３'"，５'")，５６.４(ＮＣＨ₂)，６３.７(エステル ＣＨ₂)，１０２.８(Ｃ４")，１１２.５(Ｃ４')，１１３.９(Ｃ４)，１１６.２( Ｃ７')，１１６.４(Ｃ７")，１１７.８(Ｃ２，６)，１１９.６(Ｃ６")，１２０. ３(Ｃ５')，１２６.１(Ｃ６')，１２８.７(Ｃ７ａ")，１３１.５(Ｃ３，５)，１ ３２.７(３ａ")，１３３.４(Ｃ７ａ')，１３５.３(３ａ')，１４７.２(Ｃ５")， １４８.６(Ｃ２')，１５３.１(Ｃ２")，１６４.８(Ｃ１)，１６６.５(ＣＯ₂)。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)４９７(Ｍ＋Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３３９０，２９２８，１７３９，１６９３，１６０５，１５ ０２，１３９２，１２８３，１１８３cm^-1。 エステル(１００mg、０.２mmol)を水性ＨＣｌ(４Ｍ、８ml)に懸濁し、混合物 を２.５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、明黄色／緑色沈殿を濾 過し、冷水性ＨＣｌ(４Ｍ、２０ml)、次いでジエチルエーテル(２０ml)で洗浄し た。固体生産物を７０°で真空下(ＫＯＨおよびＰ₂Ｏ₅乾燥剤)乾燥させ、標題ビ ベンズイミダゾール、ｍｐ＞２５０°分解、実測値：Ｍ＋Ｈ ４６９.２０１７ ８、Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₆Ｏ₃の要求：Ｍ＋Ｈ ４６９.２００１６を９２mg(９８％)得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ／５滴ＴＦＡ)δ３.６２(広いｓ，８Ｈ， ピペラジンＣＨ₂)，４.１７(ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂)，７.１０(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ ，２Ｈ，Ｈ２，６)，７.３５(ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４")，７.４０(ｄｄ ，Ｊ＝９.３，２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６")，７.７４(ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ７")，８.０３(ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７')，８.０７(ｄ，Ｊ＝９.１Ｈ ｚ，２Ｈ，Ｈ３，５)，８.２４(ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６')， ８.５６(ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４')。¹³ Ｃ ＮＭＲ(７５.２ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ／ＭＳＡ)δ４９.２(Ｃ２'"，６'")，５ ２.５(Ｃ３'"，５'")，５６.３(ＣＨ₂)，１０３.５(Ｃ４'")，１１２.７(Ｃ４') ，１１４.１(Ｃ４)，１１６.３(Ｃ７')，１１６.４(Ｃ７")，１１７.８(Ｃ２， ６)，１１９.８(Ｃ６")，１２０.４(Ｃ５')，１２６.２(Ｃ６')，１２９.２(Ｃ ７ａ")，１３１.５(Ｃ３，５)，１３２.７(Ｃ３ａ")，１３３.４(７ａ')，１３ ５.５(Ｃ３ａ')，１４６.５(Ｃ５')，１４９.１(Ｃ２')，１５３.２(Ｃ２")，１ ６４.７(Ｃ１)，１６６.９(ＣＯ₂)。 ＭＳ(ＦＡＢ，チオグリセロール)４６９(Ｍ＋Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢｒ)υ_max３３８７，２９４２，１７４７，１６３２，１６０６，１４ ９６，１２９６，１１７９，１１２０，８４６cm^-1。 実施例１２ − 細胞培養実験 (ｉ)細胞毒性実験 Ｖ７９細胞の単層を、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)含有アルファ−ＭＥＭ培地 の２５cm²ファルコンプラスチックフラスコに維持した。対数増殖期培養を、５ ０％メタノール中の１０μＭ 酢酸５０μlに溶解したヘキスト(Ｈoechst)(２５ −５００nmol)で処理した。フラスコを化合物の添加直前に逆さにし、単層と接 触させる前に化合物と混合物の完全な混合を確実とした。 ２時間、３７℃でのインキュベーション後、細胞を回収し、クロノジェニック 生存に関してアッセイした。対照、非処理細胞のプレーティング効率は７０−８ ０％であった。全てのクロノジェニック生存結果は、非処理対照に対する相対値 として示す。 (ii)放射線照射 培養物を、１３７Ｃｓ Ｇammacell-40(Ａtomic Ｅnergy of Ｃanada Ltd.)で 、０.８４Ｇｙ／分の投与量で照射した。リガンド−処理細胞は、リガンドに暴 露２時間後から照射を開始した。全ての場合、クロノゲニック生存は、照射完了 後１時間まで遅延した。 (iii)核におけるリガンド濃度の測定 リガンド添加２時間後、単層をプロナーゼで処理した。プロナーゼ処理は、１ ０％ＦＣＳ添加氷冷培地での希釈により停止し、細胞を１回冷ＰＢＳ／ＥＤＴＡ で、および再び冷核緩衝液(５μＭ ＭｇＣｌ₂、１０μＭ トリス緩衝液、ｐＨ ７.４、０.１４Ｍ ＮａＣｌ)で洗浄した。 核を、細胞を１％トリトン×１００含有冷核緩衝液に懸濁することにより製造 した。ペレット核を１ml超音波緩衝液(２０μＭ ＫＣＩ、２０μＭ トリス、 ｐＨ７.４、０.１４Ｍ ＮａＣｌ)に再懸濁し、超音波処理し、(Ｂranson Ｓoni fier Ｃell Ｄisruptor Ｍodel B15：１０秒、３.５のアウトプット制御セット で)、２０％ＳＤＳ ４０mlを添加した。リガンド濃度を、ブランクとして未処 理細胞由来の融解超音波処理物を使用して、分光光学的に測定した。標準を、既 知の濃度のリガンドを添加することにより対照融解物から製造した。 (iv)実験 (ａ)Ｖ７９細胞における、単独または１２Ｇｙ照射と組み合わせた、医薬濃度の 影響 ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２またはパラジメチルアミノヘキスト をＶ７９細胞の単層の媒体に、指示された最終濃度で添加した。ある培養物(低 曲線)は、医薬添加後２時間照射した；他のものは照射しなかった(上部曲線)。 すべての培養物は、クロノジェニック生存をプレーティングする前に更に１時間 保持した。結果を表１に示す。 (ｂ)照射(１２Ｇｙ)有りの医薬処理後のＶ７９細胞の生存および放射線防護剤と しての核濃度の効果 Ｖ７９細胞の単層培養物を、上記(ａ)に記載の種々の濃度の３種の放射線防護 剤にさらした。２時間後、細胞を冷凍し、０.０８％w.vトリトンＸ−１００を使 用した核の単離まで冷却した。核懸濁液のアリコートの計数後、リガンドを抽出 し、分光光学的に定量し、核濃度を計算した。図１の低部に示す生存結果を核取 り込みデータを使用して再プロットし、その結果を図２に示す。 (ｃ)生存曲線 上記(ａ)に記載のように、２１μＭヘキスト３３３４２、８４μＭパラジメチ ルアミノヘキストおよび３０μＭオルトメチルパラジメチルアミノヘキストで処 理したおよび未処理対照のＶ７９細胞の培養物を、指示した投与量(¹³⁷Ｃｓ−γ )で照射し、クロノジェニック生存を測定した。 結果 図１は、単一量の１２Ｇｙ(¹³⁷Ｃｓ−γ)後の細胞毒性および生存における防 護剤の添加濃度の効果(上部)の効果を示す。ヘキスト３３３４２は２０−３０μ Ｍ以上の濃度で明らかに細胞毒性となるが、ジメチルアミノヘキストは１００μ Ｍまでの濃度で生存に影響を与えない。１２Ｇyを照射された培養物に関して、リ ガンドの濃度の増加は、細胞毒性濃度となるまでは放射線防護の増加をもたらす 。 リガンドの放射線防護効果を比較するために、照射時の細胞の核におけるリガ ンドの濃度の測定をする試みがなされた。リガンド処理細胞をプロナーゼ処理し 、氷冷界面活性剤で処理して単離核を調整した。リガンドを核から抽出し、分光 光学的にアッセイし、結果は１０⁶核当たりの取り込みとして示す。次いで、こ れは、放射線防護剤の核濃度に関して示す１２Ｇｙ後の生存を可能にする。結果 は図２に示し、パラジメチルアミノヘキストが有効な放射線防護剤であることを 示す。 図３における生存曲線は、用量修飾指数(ＤＭＦ)の点から： −ヘキスト３３３４２(ＤＭＦ１.３)から −パラＮＮジメチルアミノヘキスト(ＤＭＦ１.７)から −オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト(ＤＭＦ２.１) の放射線防護剤活性における全身的改善を示す。 特に、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの効果は、同濃度を使用 した(それぞれ３０μＭおよび２１μＭ)ヘキスト３３３４２と比較して際立てい る。 既存の放射線防護剤と比較した新規放射線防護剤の効果を表１に証明する。 実施例１３ − 細胞培養実験 オルトメチルパラジメチルアミノヘキストの放射線防護活性を、上記実施例５ に記載の方法と同様に、化合物Ｉであるヘキスト３３３４２と比較した。結果を 下記表２に示す。＊＜１の防護指数は防護よりむしろ感作を意味する。 最初の３つの縦欄は、未処理対照細胞と比較した生存フラクションを示す。各 横欄は、別の実験を示し、数字は２つの平均である。四角括弧内の数字は相対的 時間中に行った実験の数の結果の数の平均である。防護因子は、防護剤有りまた は無しの生存フラクション対照射細胞の数である。 表２の結果は、オルトメチル基により制限された回転を伴う化合物の増加した 放射線防護活性を証明する。この立体化学制限は、好ましいマイナーグルーブ結 合形態に加えて、特徴を設計し、またタンパク質および脂質のような細胞の非Ｄ ＮＡ成分への防護剤の結合の減少にも利点を有し得る。 表２はまたパラニトロヘキストの放射感作性活性も示す。この結果から、ジメ チルアミノ基のような電子供与置換基の取り込みは、放射線防護活性を増加させ 、電子放出置換基(ニトロ基のような)の取り込みは放射線防護活性を減少させる こ とが考えられる。 実施例１３ − マウス肺モデル 適当な量のマウス肺への照射は、肺機能の致命的損失をもたらす。傷害の発生 は、呼吸速度の増加が合図となる。両肺への照射に続く用量反応および肺機能の 損失の動態は、異なるマウス種間で変化する。 実験の詳細 照射および呼吸速度測定の方法は、本質的にＴrabis et al.³に記載のもので あった。５−６匹の雄ＤＢＡ／２Ｊマウスのグループを麻酔し、両肺以外の体全 部をシールするジグを使用して２５０ｋＶ Ｘ線(一用量)を照射した。薄い中央 線鉛ストリップを、肺間の脊索をシールドするために使用した。数匹のマウスは ヘキスト３３３４２またはオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト(２mg ／２５ｇ)を照射３０分前に静脈注射(尾静脈)された。 １週間間隔で、照射４−６週間に、呼吸速度を各マウスについて測定した。マ ウスをマイクを備えた小チャンバーに入れ、ＰＣでアウトプットを分析した。平 均呼吸速度を各２秒の３期間で測定し、これらの読み取りの平均を呼吸速度とし て示した。各グループのマウスの記録された呼吸速度を平均値を出し、標準偏差 を計算した。 全てのマウスについて呼吸障害(背を丸める行動、毛を逆立てる)の徴候を追跡 し、増加した呼吸速度を示すマウスについて特に注意した。 ヘキスト３３３４２およびオルトメチルパラジメチルアミノヘキストのインビ ボ放射線防護効果を、マウス肺モデルで示した。放射線防護剤が、静脈注射によ り、肺における危険な細胞(すなわち、肺機能の走者感受性が測定されている細 胞)に充分な濃度で送達できることを明らかに証明する。 得られた結果を図４に要約し、それはマウス肺の両側への照射１５週後の蓄積 された死亡を示す。放射線防護剤(２mg／２５ｇマウス)を一回照射投与３０分前 に投与した。 ヘキスト３３３４２１処理マウスの用量応答曲線のこの(右への)ずれは、放射 線防護を明らかに証明する。ＥＤ₅₀値の比較を基本にして、用量修飾指数は約１ . ２である。これはまたオルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキスト(用量修飾 指数１.３５)がより更に有効であることも明らかに示す。 別々の実験の呼吸速度の結果を図５に示す。この実験に関して、２４週までに 各動物で記録された最大呼吸速度を使用して各グループの平均値を計算した。こ の数値は、オルトメチルパラＮＮジメチルアミノヘキストの１.４のＤＭＦを示 す。 実施例１４ − ブタ皮膚実験 ブタ皮膚モデルは、Ｊ．Ｗ．Ｈopewell⁴により記載される。ヒトとブタ皮膚の 間の構造的類似性がモデルの妥当性の基礎である。 あるブタ皮膚実験は、外用ビーム照射を含むが、特に簡便な照射源は、β−放 射アイソトープ、典型的に⁹⁰Ｓｒを含むディスクである。源は、必要な用量を想 到させるために適当な期間皮膚に保持されるか、または高用量に関して、動物に テープで固定される。ディスクは、異なる投与量の配列が一匹の動物の横腹で配 置できるように、典型的に直径約２cmである。 “急性”反応(照射３−９週間後)は表皮の基底細胞の照射障害によりもたらさ れ、紅斑、および乾燥および湿潤剥脱として明白である。“遅延”反応(照射１ ０−１６週)は、皮膚血管結合組織への照射効果によりもたらされ、黒ずんだ紫 色の紅斑および壊死により特徴付けられる。採点システムは記載されている。 放射線防護剤は、１０％ＤＭＳＯを含むプロピレングリコールクリームとして 調剤した。浸透の程度および動態は、凍結皮膚切片の蛍光顕微鏡で追跡し、運送 の最適化を可能にした。 照射用量反応曲線は、照射のみの領域で構築した。この領域の放射線防護剤ク リームの結果を、各クリーム(媒体)のみの対照と共に下記表３に示す。試験領域 の皮膚反応の減少の程度は明白である。＊クリームは以下に示す成分から調剤した： セトマクロゴールクリーム水性 非イオン性クリーム ソルボレンクリーム セトマクロゴール乳化ワックス １５ 液体パラフィン(重量) １０ 白軟パラフィン １０ クロロクレゾール ０.１ プロピレングリコール ５ 精製水、新たに沸騰させ、冷却した １００まで セトマクロゴール乳化ワックスを約７０℃でパラフィンと共に融解する。クロ ロクレゾールおよびプロピレングリコールを、ほぼ同じ温度に暖めた約５０部の 精製水に溶解する。次いで成分を混合し、重量を合わせ、冷めるまで撹拌する。 実施例１５ − マウス脳内皮細胞の防護 囓歯類脳への照射は、照射２４時間以内の脳内皮細胞の小集団の損失をもたら す。図６は、用量(一回量)の増加につれてのマウス脳の内皮細胞の損失の程度お よび、照射１０分前のヘキスト３３３４２(８０mg／kg)の静脈により防護された マウス(○)の結果と照射のみ対照(□)を比較する。 内皮細胞数を、Ｌyubimuva et al.記載のように採点した。各点は、３−４匹 のマウスの平均を示す；３セクションを各動物について採点し、各セクションに ついて全３０領域を採点し、数値は領域当たりの平均細胞数を示す。誤差の棒は 標準誤差を示す。 細胞の損失の急速性(２４時間以内)があれば、特に内皮細胞の放射感受性小集 団が、照射に応答して細胞消滅をお越し、放射線防護剤処置が実質的にこの症集 団の放射感受性を減少させると仮定される。従って、結果は、式(Ｉ)の一般構造 のＤＮＡ結合放射線防護剤が内皮細胞に有効に作用することを証明する。 当業者は、本明細書に記載の発明が、具体的に記載されている以外に変形およ び修飾できることを認める。本発明はこれら全ての変形および修飾を含むことは 理解される。本発明はまた本明細書に個々にまたは集合的に示した段階、特性、 組成物および化合物の全ての段階およびこれらの段階または特性の２個またはそ れ以上の任意のおよび全ての組み合わせも含む。 参考文献 １．Smith，P.J．and Anderson，C.O.，Int．J．Radiat．Biol.，46，331(1984) . ２．Young，S.D．and Hill，R.P.，Birt．J．Cancer，60，715-721(1989). ３．Travis，E.L.，Down I.D.，Holmes S.J．and Hobson B.，“Radiation pneu monitis and fibrosis in mouse Iung assayed by respiratory frequency and histology”，Radiat．Res．84，133-143(1980). ４．van den Aardweg G.J.M.J.，Hopewell J.W．and Simmonds R.H.，Radiother ．Oncol．11,73-82(1988). ５．Campaigne，E.，Archer，W.L.，Org．Synth．Coll.，Vol．4，331. ６．Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry，Longman Scientific and Technical，Fifth edition，1989，905. ７．Moyer，M.P.，Shiurba，J.F.，Rapoport，H.，J．Org．Chem.，1986，51，5 106. ８．Kosuge，T.，Ishida，A.，Inaba，A.，Nukaya，H.，Chem．Pharm．Bull.，1 985，33，1414. ９．Garcia，E.E.，Fryer，R.I.，J．Heterocyclic Chem.，1974，11，219. 10．Kelly，D.P.，Bateman，S.A.，Martin，R.F.，Reum，M.E.，Rose，M.，Whit taker，A.R.D.，Aust．J．Chem.，1994，47，247 11．Withers HR and Elkind MM，“Microcolony survival assay for cells of the intestinal mucosa exposed to radiation”. 12．Lyubimova N.V.，M．K．Levitman，E.D．Plotnikova and L.K．Eidus，Brit ．J．Radio．64 934-40(1991)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ケリー，デイビッド・パターソン オーストラリア3136ビクトリア州 カンタ ベリー、プロスペクト・ヒル・ロード146 番 (72)発明者 ホワイト，ジョナサン・マイケル オーストラリア3150ビクトリア州 ウィー ラーズ・ヒル、コスクイスコ・コート２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中、Ｘは、所望により置換されたアミノアルキル、所望により置換されたア ルキレンまたは相互作用基であり、 ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ'）（Ｒ'は水素、所 望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択 され、- - - は、接続するＹまたはＺ基がＯまたはＳ（この場合は一重結合）でなけれ ば、二重結合であり、 Ｒ₁−Ｒ₁₁は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり ；Ｒ₁−Ｒ₁₁のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ₁はそれらの結合する炭素 原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但しＲ₁ −Ｒ₁₁の少なくとも１個は電子供与基であり、かつＸがＮＣＨ₃、ＹおよびＺが Ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁が水素のときは、Ｒ₃がＯＨまたはＯＣＨ₂ＣＨ₃で はないものとする］ の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよ び／またはその互変異性体の使用。 ２．請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを 含む、放射線損傷から対象を防護する方法。 ３．請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を癌治療を必要とする対 象に投与することおよび対象の腫瘍部位を放射源に当てることを含む、癌治療方 法。 ４．請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を生体物質に、化合物が生体物質 中のＤＮＡに結合するのに十分な時間、接触せしめることを含む、生体物質を防 護する方法。 ５．式（Ｉａ） ［式中、Ｘは、所望により置換されたアミノアルキル、所望により置換されたア ルキレンまたは相互作用基であり、 ＹおよびＺは同一または異なりて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ'）（Ｒ'は水素、所 望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたアルケニル）から選択 され、- - - は、接続するＹまたはＺ基がＯまたはＳ（この場合は一重結合）でなけれ ば、二重結合であり、 Ｒ₁−Ｒ₁₁は同一または異なりて、水素、立体障害基、または電子供与基であり ；Ｒ₁−Ｒ₁₁のいずれかの２個、Ｙ、Ｚ、ＮＨおよびＲ₁はそれらの結合する炭素 原子と共にヘテロ原子を含有し得る所望により置換された環を形成する、但し、 （ｉ）Ｒ₁およびＲ₁₁の少なくとも１個は電子供与基であり、および （ii）ＸがＮＣＨ₃、ＹおよびＺがＮならびにＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁がハロゲ ンであるとき、Ｒ₃はＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₃、アルキル、フ ェニルまたはＯフェニルでなく、および （iii）ＮがＮＣＨ₃、ＹおよびＺがＮならびにＲ₃−Ｒ₁₁がハロゲンであるとき 、Ｒ₁およびＲ₂のいずれもＯＨまたはＯＨまたはＮＭｅ₂でなく、および （iv）ＸがＮＣＨ₃、ＹおよびＺがＮならびにＲ₁−Ｒ₁₁がハロゲンのとき、Ｒ₂ はＣＨ₃、ＯアルキルまたはＮＨ₂でなく、および （ｖ）ＸがＣＨ₂、ＹおよびＺがＮならびにＲ₁、ＲおよびＲ₄−Ｒ₁₁がハロゲン のとき、Ｒ₃はＮＭｅ₂でなく、および （vi）ＸがＣＨ₂、ＹおよびＺがＮならびにＲ₁およびＲ₄−Ｒ₁₁がハロゲンのと き、Ｒ₂はＮＨ₂でなく、および （vii）ＸがＣＨ₃、Ｙおよび／またはＺがＯならびにＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄−Ｒ₁₁ がハロゲンのとき、Ｒ₃はＯＨでない］ の化合物およびその塩、その薬学的に許容される誘導体、そのプロドラッグおよ び／またはその互変異性体。 ６．Ｘがアミノアルキルであり、 ＹおよびＺがＮおよびＣ（Ｒ）（式中、Ｒは水素）から選択され、 Ｒ₃が電子供与基であり、 Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₇およびＲ₁₀が水素および立体障害基から選択され（但し、少なく とも１個は立体障害基である）、およびＲ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₁₁が水素で ある、 請求項５の式（Ｉａ）の化合物。 ７．ＸがＮＣＨ₃であり、 ＹおよびＺがＮおよびＣ(Ｒ')(式中、Ｒ'は水素)から選択され、Ｒ₃がＮ(Ｒ)₂ま たはＮＨＲであり、Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₇およびＲ₁₀が水素、所望により置換されたア ルキル、所望により置換されたアルケニルおよびＯＲ（式中、Ｒはアルキル）、 但し、少なくとも１個は水素以外の基であり、およびＲ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉ およびＲ₁₁が水素である、 請求項５の式（Ｉａ）の化合物。 ８．４−ジメチルアミノ−１−［５'−イミノ（エトキシ）メチルベンゾイミ ダゾ−２'−イル］ベンゼン塩酸塩、 ３−ニトロ−１−｛５'−［５”−（４'''−メチルピペラジン−１'''−イル） ベンツイミダゾール−２”−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル｝ベンゼン 、 ３−ニトロ−１−｛５'−［５”−（ピペラジン−１'''−イル）ベンツイミダゾ ール−２”−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル｝ベンゼン、 ４−ジメチルアミノ−２−メチルベンツアルデヒド、 ２−アミノ−４−（４'−メチルピペラジン−１'−イル）アニリン、 ２−アミノ−４−［５'−（４”−メチルピペラジン−１'−イル）ベンツイミダ ゾール−２'−イル］アニリン、 ４−ジメチルアミノ−１−｛５'−［５”−（４'''−メチルピペラジン−１''' −イル）ベンツイミダゾール−２”−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル｝ ベンゼン、 ４−エトキシ−２−ｉ−プロピル−１−｛５'−［５”−（４'''−メチルピペラ ジン−１'''−イル）ベンツイミダゾール−２”−イル］ベンツイミダゾール− ２'−イル｝ベンゼン、 ４−Ｎ−メチル−１−｛５'−［５”−（４'''−メチルピペラジン−１'''−イ ル）ベンツイミダゾール−２'−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル｝ベンゼ ン、 ３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−｛５'−［５”−（４'''−メチルピペラジン−１''' −イル）ベンツイミダゾール−２”−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル｝ ベンゼン、 ４−エトキシ−１−｛６'−［５”−（４'''−メチルピペラジン−１'''−イル ）ベンツイミダゾール−２”−イル］インドール−２'−イル｝ベンゼン、 ４−［５'−［５”−（４'''−（カルボキシメチレン）ピペラジン−１'''−イ ル）ベンツイミダゾール−２”−イル］ベンツイミダゾール−２'−イル］フェ ノール からなる群より選択される請求項５の式（Ｉａ）の化合物。 ９．オルト メチル パラＮＮジメチルアミノ ヘキストである、請求項５の式 （Ｉａ）の化合物。 １０．放射線防護剤としての請求項５の式（Ｉａ）の化合物の使用。 １１．請求項１に定義された式（Ｉａ）の化合物の有効量を癌治療を必要とす る対象に投与することおよび対象の腫瘍部位を放射源に当てることを含む、癌治 療方法。 １２．式（Ｉａ）の化合物がＮＮ−ジメチルアミノ ヘキストである、請求項 １０の使用。 １３．式（Ｉａ）の化合物がオルト メチル パラＮＮ−ジメチルアミノ ヘキ ストである、請求項１１の方法。 １４．式（Ｉ）の化合物がパラＮＮ−ジメチルアミノ ヘキストである、請求 項１の使用。