JP5639763B2 - 放射線防護剤および関連する方法 - Google Patents
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Description
(a)腫瘍に対する放射線の物理的なターゲッティングの最適化、
(b)放射線量の分割、および
(c)放射緩和剤の使用。
(i)放射線治療処置の全体としての時間を低減させるための、加速化された処置スケジュールの開発。この加速化されたスケジュールにおいては、急性の反応が特に問題となる。例えば頭部および頸部癌患者における急性口腔粘膜炎は、放射線防護剤を明白に必要とする。
(ii)正常組織の反応を理由とする放射線治療処置の中断は、腫瘍抑制の可能性を低下させるという認識。したがって、毒性により誘発される処置中断を避けるための放射線防護剤の使用は明らかに利益をもたらす。
Xは、場合により置換されていてもよいアルキルアミノまたは場合により置換されていてもよいアルキルであり;
YおよびZは、同じであるかまたは異なり、NおよびC(R’)(式中、R’は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、または場合により置換されていてもよいアルケニルである)から選択され;かつ
R1〜R11は、同じであるかまたは異なり、フッ素、塩素、水素、および電子供与性基から選択され、あるいは、R1〜R11のいずれか2個およびNHは、それらが結合した炭素原子と共に、ヘテロ原子を有していてもよく場合により置換されていてもよい環を形成することができ、但し、R1〜R11の少なくとも1個はフッ素または塩素であることを条件とする。
Logk/k0 =σρ
式中、kは、置換された化合物の平衡定数または速度定数であり、k0は、未置換の化合物の平衡定数または速度定数であり、ρは、定数であり、その値は、反応の種類および条件(例えば、溶媒)に依存する。最も通常には、ハメット置換基定数は、未置換安息香酸のイオン化定数に対する置換安息香酸のイオン化定数から導かれたものであり、広範な報告の蓄積がある(例えば、C. Hansch, A. Ieo and R.W. Taft, Chemical Reviews 91, 165-195, 1991を参照されたい。この開示全体を、参照により本明細書に組み込む。)。
例えば、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノ、またはピペラジニルなどの1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはテトラゾロピリダジニルなどの1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基;
例えば、ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を含む不飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、チエニルなどの1〜2個の硫黄原子を含む不飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサジアゾリルなどの1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、モルホリニルなどの1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、ベンズオキサゾリルまたはベンズオキサジアゾリルなどの1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基;
例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルなどの1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員環ヘテロ単環基;
例えば、チアゾリジニルなどの1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員環ヘテロ単環基;および
例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルなどの1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ単環基などが含まれる。
「放射線損傷から保護する」なる句は、対象内または生体物質内の組織または細胞が所与の量の放射線(例えば、電離放射線、赤外放射線、紫外放射線)への曝露後に被ると予想される損傷と比較して、損傷が、放射線防護剤の存在に起因して、回避され、最小化され、または軽減されることを意味する。「線量変更係数(Dose Modification Factor)」(DMF)は、防護剤の存在下で所定の効果を上げるのに必要とされる放射線量の、防護剤の非存在下で同じ効果を上げるのに必要とされる放射線量に対する比率を表す。
(a)経口投与、外部施用、例えば、水薬(例えば、水性または非水性液剤または懸濁剤);錠剤または丸薬;飼料と混合するための散剤、顆粒剤、またはペレット;舌に塗布するためのペースト;
(b)非経口投与、例えば、滅菌液剤または懸濁剤として皮下、筋肉内、または静脈注射による;または(適切な場合には)懸濁剤または液剤を乳首から乳房へと導入する乳房内注射によるもの;
(c)局所施用、例えば、皮膚へ塗布するクリーム、軟膏、または噴霧剤;または
(d)膣内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォーム
に適したものである。
実施例(1)〜(10)の、フッ素化されたかまたは塩素化されたDNAリガンドを、スキーム2に示す一般スキームに従って製造した。既に報告(5)されているニトロアミン前駆体(PO)を、接触水素化によって還元して相当する前駆体ジアミン(PH)とし、次いで、直ちに、メタ亜硫酸水素塩の存在下でアルデヒド(i)〜(x)とカップリングさせた。良好な収率で、ビスベンズイミダゾール(1)〜(10)がそれぞれ得られた。
融点は、電熱融点測定装置を使用して測定し、較正しなかった。プロトン(1H)および炭素(13C)核磁気共鳴(nmr)スペクトルは、Varian Inova 400またはVarian Inova 500スペクトロメータを使用して、記載した溶媒中の溶液として記録した(それぞれ、1Hについては399.77 MHzまたは499.69 MHz、13Cについては100.52 MHzまたは125.66 MHz)。1H nmrスペクトルは、テトラメチルシランからの100万分の1(ppm)単位の化学シフトとして測定し、多重度、カップリング定数、等価な核の数、および帰属を解析した。多重度の帰属において、略号sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、brは幅広い線、およびmは多重線とした。多重線のほぼ中心の値を記載した。数滴のトリフルオロ酢酸-d(d-TFA)をメタノール-d4溶液に添加すると、芳香族領域において、ピークのブロード化を避け、溶解性を高めることが明らかとなった。数滴の酢酸をメタノール-d4溶液に添加する方法を用いて、13C nmrスペクトルの取得のために溶解性を高めた。マススペクトルは、Micromass Quattro IIマススペクトロメータを使用し、精密な質量分析は、メルボルン大学の化学科にてFinnigan LTQ-FTモデル高解像度マススペクトロメータを使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merck silica gel 60 F254 aluminium sheetまたはMerck neutral aluminium oxide 150 F254 sheetを用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ajaxシリカゲル230〜400メッシュを用いて行った。
ニトロベンズイミダゾール(PO)は、Kellyら(5)によって既に報告されているとおりに製造した。
4-ジメチルアミノ-2-フルオロ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(1)の製造
4-ジメチルアミノ-2-フルオロベンズアルデヒド(i) (1.98 g, 11.8 mmol)のエタノール(35 ml)溶液に、メタ亜硫酸水素ナトリウム(2.6 g, 13.7 mmol)の1:1 エタノール/水 (40 ml)溶液を加え、この混合物を10分間加温した。次いで、ジアミン(PH)のエタノール(50 ml)溶液(3.22 gのニトロアミン(PO)の接触水素化により得たもの、9.14 mmol)を添加し、この混合物を、窒素下で21時間還流させた。次いで、冷却管を蒸留管に置き換えて、約50 mlの反応溶媒を蒸留によって除去した。残った反応混合物を、-20℃に冷却し、黄色固体を集め、希アンモニア水(6%, 50 ml)、水(50 ml)、アセトン(2 x 20 ml)、およびエーテル(50 ml)で注意深く洗浄した後、減圧下で乾燥させて、4-ジメチルアミノ-2-フルオロ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(1)を、淡黄色粉末として得た(2.50 g, 58%)。これをさらにエタノールから再結晶して精製した。融点は240℃より高い。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 2滴のd-TFA) δ 3.01, s, 3H, 4’’’-MeN; 3.16, s, 6H, 4-Me2N; 3.20, t (J = 11.5 Hz), 2H, NCH2; 3.34, dt (J = 3.0, 13.0 Hz), 2H, NCH2; 3.69, d (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.98, d (J = 13.5 Hz), 2H, NCH2; 6.75, dd (J = 2.5, 16.0 Hz), 1H, H3; 6.84, dd (J = 2.5, 9.5 Hz), 1H, H5; 7.35, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.45, dd (J = 2.5, 9.0 Hz), 1H, H6”; 7.76, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 7.97, app t (J = 9.0 Hz), 1H, H6; 8.02, d (J = 8.5 Hz), 1H, H7’; 8.21, dd (J = 1.5, 8.7 Hz), 1H, H6’; 8.50, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (100 MHz, d4-MeOH + 3 drops HOAc) δ 39.9, 4-Me2N; 43.6, 4’’’-MeN; 49.3, C2’’’/6’’’; 54.6, C3’’’/5’’’; 98.7, d (2JCF = 26 Hz), C3; 102.1, C4”; 102.9, d (2JCF = 11 Hz), C1; 109.0, C5; 113.2, C4’; 115.6, C7’; 116.1, 116.5, C6”, C7”; 122.3, C6’; 123.0, C5’; 131.0, d (3JCF = 3 Hz), C6; 133.8, C7a”; 138.4, 138.6, C3a’, C3a”; 140.3, C7a’; 148.5, C5”; 150.8, 152.5, C2’, C2”; 154.6, d (3JCF = 12 Hz), C4; 162.7, d (1JCF = 246 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 470 (M+H, 50%). HRMS (ESI +ve) m/z 470.2461, C27H29FN7 の理論値は 470.2463 (Δ = 0.4 ppm).
2,6-ジフルオロ-4-ジメチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2”-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(2)の製造
2,6-ジフルオロ-4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(ii) (0.20 g, 1.1 mmol) のエタノール(10 ml)溶液を、メタ亜硫酸水素ナトリウム(0.246 g, 1.3 mmol)の水 (1 ml)溶液で処理し、次いで、この合わせた混合物を、ジアミン(PH)(0.29 g, 0.9 mmol)のエタノール(14 ml)溶液に添加し、この混合物を、窒素下で24時間還流させた。この反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を希アンモニア水(6%, 2 x 20 ml)、アセトニトリル(2 x 20 ml)、およびエーテル(2 x 20 ml)で処理した(各処理後に遠心分離を行い、上清を除去した)。得られた固体を減圧下で乾燥させて、2,6-ジフルオロ-4-ジメチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2”-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(2)を、淡褐色粉末として得た(0.362 g, 82%)。融点 259〜261℃。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 3.02, s, 3H, 4’’’-MeN; 3.17, s, 6H, 4-Me2N; 3.23, t (J = 12 Hz), 2H, NCH2; 3.36, m (不明瞭), NCH2; 3.70, d (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.99, d (J = 13.5 Hz), 2H, NCH2; 6.69, d (J = 14.5 Hz), 2H, H3/5; 7.34, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.45, dd (J = 2.0, 9.5 Hz), 1H, H6 ”; 7.77, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 8.06, d (J = 8.5 Hz), 1H, H7; 8.25, dd (J = 1.5, 9.0 Hz), 1H, H6’; 8.56, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (100 MHz, d4-MeOH + 3 drops HOAc) δ 40.0, 4-Me2N; 43.6, 4’’’-MeN; 49.4, C2’’’/6’’’; 54.6, C3’’’/5’’’; 94.4, t (2JCF = 16 Hz), C1; 95.8, d (2JCF = 28 Hz), C3/5; 102.4, C4”; 113.9, C4’; 116.1, 116.4, 116.6, C6”, C7’, C7”; 122.6, C6’; 124.0, C5’; 134.7, C7a”; 139.0, 139.2, C3a’, C3a”; 140.5, C7a’; 146.5, C2’ or C2”; 148.5, C5”; 153.1, C2” or C2’; 154.0, t (3JCF = 14 Hz), C4; 162.9, dd (3JCF = 10 Hz, 1JCF = 248 Hz), C2/6. MS (ESI +ve) m/z 488 (M+H, 10%).
2-フルオロ-4-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(3)の製造
2-フルオロ-4-メチルアミノベンズアルデヒド(iii) (0.10 g, 0.65 mmol)のエタノール(10 ml)溶液を、メタ亜硫酸水素ナトリウム(0.15 g, 0.8 mmol)の水 (5 ml)溶液で処理し、この混合物を穏やかに10分間加熱した。ジアミン(PH)(0.16 g, 0.5 mmol)のエタノール(16 ml)溶液を添加し、この混合物を、窒素下で21.5時間還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過し、濾過した固体を希アンモニア水(6%, 2 x 10 ml)、アセトン(2 x 10 ml)、およびエーテル(2 x 10 ml)で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、2-フルオロ-4-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(3)を、褐色粉末として得た(0.165 g, 73%)。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 2.91, s, 3H, 4-MeN; 3.01, s, 3H, 4’’’-MeN; 3.20, t (J = 12 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), NCH2; 3.69, d (J = 11 Hz), 2H, NCH2; 3.98, d (J = 13 Hz), 2H, NCH2; 6.59, dd (J = 2.0, 15.0 Hz), 1H, H3; 6.70, dd (J = 2.5, 9.0 Hz), 1H, H5; 7.35, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.45, dd (J = 2.5, 9.0 Hz), 1H, H6”; 7.76, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 7.89, app t (J = 8.8 Hz), 1H, H6; 8.01, d (J = 8.5 Hz), 1H, H7’; 8.21, dd (J = 1.5, 8.8 Hz), 1H, H6’; 8.49, d (J = 1.0 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (125 MHz, d4-MeOH + 1 drop HOAc) δ 29.9, 4-MeHN; 44.3, 4’’’-MeN; 50.1 C2’’’/6’’’; 55.1, C3’’’/5’’’; 98.4, d (2JCF = 25 Hz), C3; 102.6, C4”; 104.4, d (2JCF = 18 Hz), C1; 110.0, C5; 113.7, C4’; 115.8, C7’; 116.39, 116.43, C6”, C7”; 122.3, C6’; 124.6, C5’; 131.5, d (3JCF = 7 Hz), C6; 135.5, C7a”; 139.77, 139.85, C3a’, C3a”; 141.2, C7a’; 148.6, C5”; 151.8, 153.7, C2’, C2”; 155.4, d (3JCF = 12 Hz), C4; 163.4, d (1JCF = 248 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 456 (M+H, 25%). HRMS (ESI +ve) m/z 456.2306, C26H27FN7 の理論値は 456.2306 (Δ = 0.0 ppm).
2-クロロ-4-ジメチルアミノ-1-(5’-(5”-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2”-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(4)の製造
20% MeOH/EtOAc (20 ml)中のニトロアミン(PN) (0.115 g, 0.327 mmol)を、大気圧下、5% Pd/Cの存在下で水素化した。3時間後に、触媒を、セライトを通して濾過することにより除去し、濾液を蒸発させた。次いで、このジアミン残渣を光から遮蔽し、窒素下に置いた。1:1 EtOH/H2O (3 ml)中のメタ亜硫酸水素ナトリウム(0.327 mmol)を、EtOH (3 ml)中の2-クロロ-4-ジメチルアミノベンズアルデヒド (iv) (0.06g, 0.327 mmol)に加えた。次いで、EtOH (3 ml)中の前記ジアミン(PH)を、前記アルデヒド/メタ亜硫酸水素錯体に添加し、混合物を還流下で4時間撹拌した。得られた混合物を0℃にて3日間冷却し、得られた沈殿物を濾過により単離し、(4) (0.1 g)を茶色粉末として得た。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 3.00, s, 3H, MeN; 3.14, s, 6H, Me2N 3.23, t (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), 2H, NCH2; 3.68, d (J = 11.0 Hz), 2H, NCH2; 3.98, d (J = 14.0 Hz), 2H, NCH2; 6.93, dd, (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H5, 7.00, d, (J = 2.0 Hz), 1H, H3; 7.40, bs, 1H, H4”; 7.44, dd (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H6”; 7.77, d (J = 8.8 Hz), 1H, H7”; 7.84, d, (J = 9.0 Hz), 1H, H5; 8.08, d (J = 8.8 Hz), 1H, H7’; 8.26, dd (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H6’; 8.59, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. HRMS (ESI +ve) m/z 486.2162 理論値= 416.2168, (Δ = 1.2 ppm).
3-フルオロ-4-メトキシ-1-(5’-(5”-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2”-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(5)の製造
20% MeOH/EtOAc (20 ml)中のニトロアミン(PO) (0.45 g, 1.3 mmol)を、大気圧下、5% Pd/Cの存在下で水素化した。5時間後に、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、ジアミン(PH)を橙色の残渣として得た。1:1 EtOH/H2O (20 ml)中のメタ亜硫酸水素ナトリウム(0.49 g, 2.6 mmol)を、EtOH (20 ml)中の3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (v) (0.40g, 2.6 mmol)に加えた。新たに調製したEtOH (40 ml)中の前記ジアミン(PH)を、前記アルデヒド/メタ亜硫酸水素錯体に添加し、混合物を還流下で20時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をEt2Oおよび熱クロロホルムで洗浄した。得られた固体を最小量のEtOHに溶解させた後、Et2Oで処理し、得られた固体を濾取した。次いで、これを1N HClに溶解させ、28%のNH3溶液を添加することによって再結晶した、濾過により、(5) (0.128 g)を茶色粉末として得た。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 3.01, s, 3H, MeN; 3.22, t (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.33, m , 2H, NCH2; 3.69, d (J = 12 Hz), 2H, NCH2; 3.97, d (J = 13.2 Hz), 2H, NCH2; 4.04, s, 3H, OCH3; 7.36, d (J = 2.2 Hz), 1H, H4”; 7.42, dd (J = 2.2, 9.3 Hz), 1H, H6”; 7.47, app t (J = 9.0 Hz), 1H, H4; 7.76, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 8.00, dd (J = 11.5, 2.1 Hz), 1H, H2; 8.05, dd, (J =8.8, 1.5 Hz ), 1H, H5; 8.08, d, (J = 8.5 Hz), 1H, H7’ 8.25, dd (J = 1.8, 8.6 Hz), 1H, H6’; 8.58, d (J = 1.7 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (125 MHz, d4-MeOH + 1 drop HOAc) δ 43.6, 4’’’-MeN; 48.6 C2’’’/6’’’; 54.6, C3’’’/5’’’; 56.6 (OMe); C3; 101.3, C4”; 114.1, 114.3, 115.07 (C3, 3J CF = 21 Hz) 115.7 (ArCH), 116.5 (ArCH), 117.3 (ArCH), 120.2, (C5’/C1); 121.9 (C5’/C1);122.3 (C6’); 124.3 (C6); 130.7 (C7a’’), 136.3 (C3a’/C3a’’); 142.0 (C7a’); 149.0 (C5’’); 150.82 (4J CF = 10 Hz) (C4); 151.0 (C2’’/C2’); 153.05 (1J CF = 245 Hz) (C3); 153.9 (C2’/C2’’). HRMS (ESI +ve) m/z = 457.2140, 理論値= 457.2149, (Δ = 2.0 ppm).
4-フルオロ-1-{5’-[5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-yl]ベンズイミダゾール-2'-yl}ベンゼン(6)の製造
20% MeOH/EtOAc (20 ml)中のニトロアミン(PO) (0.500 g, 1.42 mmol)を、大気圧下、5% Pd/Cの存在下で水素化した。5時間後に、触媒を、セライトを通して濾過することにより除去し、濾液を蒸発させた。次いで、得られた残渣を光から遮蔽し、窒素下に置いた。1:1 EtOH/H2O (20 ml)中のメタ亜硫酸水素ナトリウム(0.437 g, 2.30 mmol)を、EtOH (20 ml)中の4-フルオロノベンズアルデヒド (vi) (0.29 g, 2.30 mmol)に加えた。次いで、EtOH (40 ml)中の前記ジアミン(PH)を、前記アルデヒド/メタ亜硫酸水素錯体に添加し、混合物を還流下で20時間撹拌した。この混合物を室温に数時間で放冷した。濾過後に、得られた固体をEtOHで洗浄し、HCl(1N)で希釈し、28% NH3溶液で再結晶させて、純粋な(6)を得た(0.230 g)。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 3.01, s, 3H, MeN; 3.23, t (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), 2H, NCH2; 3.69, d (J = 11.5 Hz), 2H, NCH2; 3.97, d (J = 14.0 Hz), 2H, NCH2; 7.35, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.42, dd (J = 2.3, 9.3 Hz), 1H, H6”; 7.48, app t (J = 9.0 Hz), 2H, H3/5; 7.75, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 8.07, d (J = 8.5 Hz), 1H, H7’; 8.22, dd (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H6’; 8.26, dd (J = 5.0, 9.0 Hz), 2H, H2/6; 8.58, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. HRMS (ESI +ve) m/z = 428.2025, 理論値= 428.2074, (Δ = 13.8 ppm).
4-ジメチルアミノ-3-フルオロ-1-(5’-(5”-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2”-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(7)の製造
ニトロアミン(PO)および4-ジメチルアミノ-3-フルオロアルテ゛ヒト゛(vii)から、(1)の製造について記述した方法によって、(7)を淡黄色粉末として得た。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 2滴のd-TFA) δ 2.99, s, 3H, MeN; 3.15, s, 6H, 4-Me2N; 3.22, t (J = 11.5 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m, 2H, NCH2; 3.68, d (J = 11.9 Hz), 2H, NCH2; 3.96, d (J = 13.5 Hz), 2H, NCH2; 7.11, apt (J = 8.5 Hz), 1H, H5; 7.37, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.44, dd (J = 2.5, 9.3 Hz), 1H, H6”; 7.76, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 7.90, dd (J = 2.0, 14.7 Hz), 1H, H2; 7.92, dd, (J = 2.0, 9.0 Hz), 1H, H2; 8.03, d (J = 8.5 Hz), 1H, H7’; 8.24, dd (J = 1.5, 6.9 Hz), 1H, H6’; 8.54, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. HRMS (ESI +ve) m/z = 470.2459 理論値= 470.2463, (Δ = 0.8 ppm).
2-フルオロ-5-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(8)の製造
エタノール(5 ml)中の2-フルオロ-5-メチルアミノベンズアルデヒド(viii) (155 mg, 1.01 mmol)に、メタ亜硫酸水素ナトリウム(206 mg, 1.08 mmol)の水(1 ml)溶液を、ゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を、ジアミン(0.92 mmolのニトロアミンPOの接触水素化によって製造したもの)のエタノール(5 ml)溶液に、移すための追加的なエタノール(5 ml)と共に添加した。この混合物を、窒素下で16.5時間還流させた後、冷却し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を希アンモニア水(6%, 3 x 10 ml)、アセトニトリル(2 x 10 ml)、およびジエチルエーテル(2 x 10 ml)で処理した(各処理後に遠心分離を行って上清を除去した)。得られた固体を減圧下で乾燥させて、淡褐色粉末を得た。これを4:1 酢酸エチル/メタノール (3 ml)に溶解させ、同じ溶媒を用いてアルミナプラグ(中性, 活性度 I, 40 x 40 mm)を通して濾過して、-フルオロ-5-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼンを、淡橙褐色ガラス状固体(353 mg, 84%)を得た。融点195〜198℃。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 4滴のd-TFA) δ 3.00, s, 3H, 5-MeN or 4’’’-MeN; 3.02, s, 3H, 4’’’-MeN or 5-MeN; 3.20, t (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), NCH2; 3.69, d (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.97, d (J = 13.5 Hz), 2H, NCH2; 7.35, m, 2H, H4, H4”; 7.43, m, 2H, H3, H6”; 7.74, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 7.77, dd (J = 2.8, 5.8 Hz), 1H, H6; 8.04, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7’; 8.15, dd (J = 8.5, 2.0 Hz), 1H, H6’; 8.55, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (100 MHz, d4-MeOH + 3 drops HOAc) δ 31.0, 5-MeHN; 43.6, 4’’’-MeN; 49.2, C2’’’/6’’’; 54.5, C3’’’/5’’’; 102.2, C4”; 112.0, C6; 114.6, C4’; 116.1, 116.5, 116.8, C6”, C7’, C7”; 117.4, d (3JCF = 7 Hz), C4; 117.7, d (2JCF = 23 Hz), C3; 117.8 (部分的に不明瞭), C1; 122.6, C6’; 123.5, C5’; 133.8, C7a”; 138.6, 139.7, C3a’, C3a”; 141.2, C7a’; 148.2, 148.5, C5, C5”; 151.0, 152.7, C2’, C2”; 154.0, d (1JCF = 238 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 456 (M+H, 100%). HRMS (ESI +ve) m/z 456.23072, C26H27FN7 の理論値は 456.23065 (Δ = 0.2 ppm).
5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(9)の製造の製造
エタノール(5 ml)中の5-ジメチルアミノ-2-フルオロベンズアルデヒド(ix) (185 mg, 1.1 mmol)に、メタ亜硫酸水素ナトリウム(261 mg, 1.37 mmol)の水(1 ml)溶液を、ゆっくりと添加した。次いで、合わせた混合物を、ジアミン(1.04 mmolのニトロアミンPOの接触水素化によって製造したもの)のエタノール(5 ml)懸濁液に、移すための追加的なエタノール(5 ml)と共に添加した。その後、この混合物を、窒素下で24時間還流させた後、冷却し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を希アンモニア水(6%, 2 x 15 ml)、アセトニトリル(2 x 10 ml)、およびジエチルエーテル(2 x 10 ml)で処理した(各処理後に遠心分離を行って上清を除去した)。得られた乾燥した褐色粉末(467 mg)を、メタノールから再結晶させ、熱濾過して、5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼンを、淡褐色粉末として得た(348 mg, 71%)。融点231〜233℃。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3 drops d-TFA) δ 3.00, s, 3H, 4’’’-MeN; 3.17, s, 6H, 5-Me2N; 3.24, app t (J = 13.0 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), NCH2; 3.68, d (J = 12.0 Hz), 2H, NCH2; 3.96, d (J = 13.5 Hz), 2H, NCH2; 7.34, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.43, m, 3H, H3, H4, H6”; 7.74, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7”; 7.80, dd (J = 3.0, 5.5 Hz), 1H, H6; 8.08, dd (J = 0.8, 8.8 Hz), 1H, H7’; 8.20, dd (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H6’; 8.60, dd (J = 1.8, 1.0 Hz), 1H, H4’. 13C nmr (100 MHz, d4-MeOH + 3 drops HOAc) δ 41.1, 5- Me2N; 43.6, 4’’’-MeN; 49.4, C2’’’/6’’’; 54.6, C3’’’/5’’’; 102.4, C4”; 113.4, C6; 114.6, C4’; 116.3, 116.5, 116.7, C6”, C7’, C7”; 117.3, d (3JCF = 7 Hz), C4; 117.4 (部分的に不明瞭), C1; 117.6, d (2JCF = 23 Hz), C3; 122.7, C6’; 124.0, C5’; 134.4, C7a”; 139.0, 139.8, C3a’, C3a”; 141.2, C7a’; 148.5, 149.0, C5, C5”; 151.0, 152.9, C2’, C2”; 154.0, d (1JCF = 239 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 470 (MH+, 100%). HRMS (ESI +ve) m/z 470.24612, C27H29FN7 の理論値は 470.24630 (Δ = 0.4 ppm).
2,5-ジフルオロ-4-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼン(10)の製造
エタノール(16 ml)中の2,5-ジフルオロ-4-メチルアミノベンズアルデヒド(x) (250 mg, 1.46 mmol)の溶液に、メタ亜硫酸水素ナトリウム(270 mg, 1.42 mmol)の水(1 ml)溶液を、ゆっくりと添加した。次いで、合わせた混合物を、ジアミン(1.22 mmolのニトロアミンPOの接触水素化によって製造したもの)のエタノール(14 ml)懸濁液に添加した。その後、この混合物を、窒素下で16時間還流させた後、冷却し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を希アンモニア水(6%, 2 x 20 ml)、アセトニトリル(2 x 20 ml)、およびジエチルエーテル(2 x 20 ml)で処理した(各処理後に遠心分離を行って上清を除去した)。得られた固体を、減圧下で乾燥して、2,5-ジフルオロ-4-メチルアミノ-1-(5’-(5’’-(4’’’-メチルピペラジン-1’’’-イル)ベンズイミダゾール-2’’-イル)ベンズイミダゾール-2’-イル)ベンゼンを、淡褐色粉末として得た(524 mg, 91%)。融点209〜215℃。
1H nmr (500 MHz, d4-MeOH + 3滴のTFA) δ 2.94, s, 3H, 4-MeN; 3.02, s, 3H, 4’’’-MeN; 3.22, t (J = 13 Hz), 2H, NCH2; 3.34, m (不明瞭), NCH2; 3.70, d (J = 13 Hz), 2H, NCH2; 3.97, d (J = 13 Hz), 2H, NCH2; 6.70, dd (J = 7.2, 14.0 Hz), 1H, H3; 7.34, d (J = 2.0 Hz), 1H, H4”; 7.42, dd (J = 2.3, 9.3 Hz), 1H, H6”; 7.76, m, 2H, H6, H7”; 7.99, d (J = 9.0 Hz), 1H, H7’; 8.18, dd (J = 2.0, 8.5 Hz), 1H, H6’; 8.47, d (J = 1.5 Hz), 1H, H4’.
アルデヒドの製造
a)2-フルオロ-5-メチルアミノベンズアルデヒド(viii)の製造
ステップ1:2-フルオロ-5-メチルアミノベンゾニトリルおよび5-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルの製造
5-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル: 1H nmr (500 MHz, CDCl3) δ 2.94, s, 6H, NMe2; 6.76, dd (J = 3.3, 4.8 Hz), 1H, H6; 6.86, ddd (J = 9.0, 4.0, 3.5 Hz), 1H, H4; 7.04, dd (J = 8.5, 9.0 Hz), 1H, H3. 13C nmr (125 MHz, CDCl3) δ 40.7, NMe2; 101.0, d (2JCF = 16 Hz), C1; 114.9, CN; 115.0, d (3JCF = 3 Hz), C6; 116.6, d (2JCF = 20 Hz), C3; 118.3, d (3JCF = 6 Hz), C4; 147.0, C5; 155.3, d (1JCF = 247 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 165 (M+H, 100%). HRMS (ESI +ve) m/z 165.08220, C9H10FN2の理論値は165.08225 (Δ = 0.1 ppm).
2-フルオロ-5-メチルアミノベンゾニトリル: 1H nmr (500 MHz, CDCl3) δ 2.82, s, 3H, NMe; 3.87, br, 1H, NH; 6.68, app t (J = 3.5 Hz), 1H, H6; 6.75, m, 1H, H4; 7.00, app t (J = 8.8 Hz), 1H, H3. 13C nmr (125 MHz, CDCl3) δ 30.7, NHMe; 101.1, d (2JCF = 17 Hz), C1; 113.9, C6; 114.7, CN; 116.8, d (2JCF = 21 Hz), C3; 118.7, d (3JCF = 7 Hz), C4; 145.8, C5; 155.8, d (1JCF = 246 Hz), C2. MS (ESI +ve) m/z 301 (2M+H, 60%), 151 (M+H, 100). HRMS (ESI +ve) m/z 151.06661, C8H8FN2の理論値は151.06660 (Δ = 0.1 ppm).
1H nmr (500 MHz, CDCl3) δ 2.85, d (J = 5.0 Hz), 3H, NMe; 3.77, br, 1H, NH; 6.82, ddd (J = 9.0, 4.3, 3.3 Hz), 1H, H4; 6.97, dd (J = 5.5, 3.0 Hz), 1H, H6; 7.00, app t (J = 9.3 Hz), 1H, H3; 10.32, s, 1H, CHO. 13C nmr (100 MHz, CDCl3) δ 31.0, NHMe; 108.6, C6; 116.9, d (2JCF = 22 Hz), C3; 120.7, d (3JCF = 8 Hz), C4; 124.0, d (2JCF = 9 Hz), C1; 145.9, C5; 158.0, d (1JCF = 248 Hz), C2; 187.0, d (3JCF = 7 Hz), CHO. MS (ESI +ve) m/z 154 (M+H, 100%). HRMS (ESI +ve) m/z 154.06631, C8H9FNO の理論値は 154.06627 (Δ = 0.3 ppm).
1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 2.94, s, 6H, NMe2; 6.93, dt (J = 8.8, 4.0 Hz), 1H, H4; 7.03, app t (J = 9.4 Hz), 1H, H3; 7.07, dd (J = 3.4, 5.4 Hz), 1H, H6; 10.32, s, 1H, CHO. 13C nmr (100 MHz, CDCl3) δ 40.9, NMe2; 109.8, C6; 116.7, d (2JCF = 22 Hz), C3; 120.3, d (3JCF = 8 Hz), C4; 123.8, d (2JCF = 8 Hz), C1; 147.4, C5; 157.6, d (1JCF = 248 Hz), C2; 187.8, d (3JCF = 7 Hz), CHO. MS (ESI +ve) m/z 168 (M+H, 100%). HRMS (ESI +ve) m/z 168.08192, C9H11FNO の理論値は 168.08192 (Δ = 0.0 ppm).
ステップ1:2,5-ジフルオロ-4-メチルアミノベンゾニトリルの製造
1H nmr (500 MHz, CDCl3) δ 2.92, d (J = 5.0 Hz), 3H, NMe; 4.68, br, 1H, NH; 6.36, dd (J = 7.3, 10.8 Hz), 1H, H3; 7.10, dd (J = 6.0, 11.0 Hz), 1H, H6. MS (ESI +ve) m/z 169 (MH+, 100%).
1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 2.95, s, 3H, NMe; 4.79, br, 1H, NH; 6.30, dd (J = 6.8, 12.0 Hz), 1H, H3; 7.41, dd (J = 6.0, 11.6 Hz), 1H, H6; 10.07, d (J = 3.2 Hz), 1H, CHO. 13C nmr (100 MHz, d6-dmso) δ 29.2, NHMe; 96.8, dd (2JCF = 28 Hz, 3JCF = 4 Hz), C3; 110.0, dd (2JCF = 11 Hz, 3JCF = 5 Hz), C1; 111.5, dd (2JCF = 28 Hz, 3JCF = 5 Hz), C6; 145.3, app t (2/3JCF = 14 Hz), C4; 146.8, d (1JCF = 237 Hz), C5; 162.9, d (1JCF = 250 Hz), C2; 183.9, d (3JCF = 5 Hz), CHO. MS (ESI +ve) m/z 194 (MNa+, 100%), 172 (MH+, 30). HRMS (ESI +ve) m/z 194.03877, C8H7F2NONa の理論値は 194.03879 (Δ = 0.1 ppm).
細胞毒性および放射線防護性についてのコロニー生存細胞培養アッセイ
このアッセイでは、形質転換ヒトケラチノサイト細胞系(FEP1811)(Smithらの記載(6)と同じもの)と、クローン生存率を評価項目として用いる細胞毒性および放射線防護性の評価とを用いる。詳細は、Martinら(4)に記載されている(この開示全体を参照により本明細書に組み込む)が、手短にまとめると、中期対数期の単層培養物をさまざまな濃度の試験薬剤と共に1時間インキュベートした後、この単層を洗浄し、プロナーゼを用いて分散させて単細胞懸濁液とし、最後に適切な数の細胞をペトリ皿に分配する。8日間のインキュベーション後にコロニーの数をカウントする。放射線防護研究のためには、この単層培養物を、137Cs−ガンマ−細胞照射源内で12Gyの線量まで照射する。この放射線照射(1分当たり0.6Gyの線量速度を用いる照射)は、試験薬剤の添加の30分後に開始する。照射が完了した後、培養物のインキュベーションを、薬剤への曝露が合計60分間になるまで続ける。次いで、培養物を洗浄し、上述した細胞毒性のための実験と同様にコロニー生存率試験のためにプレートする。実験には、未処理の培養物を対照として含め、これらの対照のプレーティング効率を用いて試験培養物のプレーティング効率を修正し、全体的なコロニー生存率を算出した。
1. Waselenko, J. K., MacVittie, T. J., Blakely, W. F., Pesik, N., Wiley, A. L., Dickerson, W. E., Tsu, H., Confer, D. L., Coleman, C. N., Seed, T., Lowry, P., Armitage, J. O., and Dainiak, N. Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the Strategic National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med, 140: 1037-1051, 2004.
2. Smith, P.J. and Anderson, C.O., Int. J. Radiat. Biol., 46, 331 (1984).
3. Young, S.D. and Hill, R.P., Brit. J. Cancer, 60, 715-721 (1989).
4. Martin RF, Broadhurst S, Reum ME, Squire CJ, Clark GR, Lobachevsky PN, White JM, Clark C, Sy D, Spotheim-Maurizot M, Kelly DP. In vitro studies with methylproamine: a potent new radioprotector. Cancer Res. 64(3):1067-70 (2004)
5. Kelly, D. P.; Bateman, S. A.; Hook, R. J.; Martin, R. F.; Reum, M. E.; Rose, M.; Whittaker, A. R. D. Aust. J. Chem. 1994, 47, 1751-1769
6. Smith PP, Bryant EM, Kaur P, ]" McDougall JK, Cytogenetic analysis of eight human papillomavirus immortalized human keratinocyte cell lines, Int. J. Cancer, 1989 Dec 15;44(6):1124-31.
Claims (12)
- 式(I)の放射線防護化合物およびその塩、および/またはその互変異性体:
YおよびZは、同じであるかまたは異なり、NおよびC(R’)から選択され;
R’は、水素、C1〜C30アルキル、またはC2〜C30アルケニルであり;かつ
R1〜R11は、同じであるかまたは異なり、フッ素、塩素、水素、および電子供与性基から選択され、但し、
(i)R1〜R5の少なくとも1個がFであるか、あるいは
(ii)R1〜R5のいずれもFではない場合には、R1および/またはR5がClであり、かつ、R2、R3、またはR4が電子供与性基である
ことを条件とし、
前記電子供与性基は、C1〜C30アルキル、C2〜C30アルケニル、NHR’、NR’2、OR’、またはSR’から選択される]。 - YおよびZがNであり、
R3が電子供与性基であり、
R1、R2、R4、およびR5が、フッ素、塩素、および水素から選択され、
R6〜R11が水素である、請求項1に記載の式(I)の放射線防護化合物。 - YおよびZがNであり、
R2が電子供与性基であり、
R1、R3、R4、およびR5が、フッ素、塩素、および水素から選択され、
R6〜R11が水素である、請求項1に記載の式(I)の放射線防護化合物。 - YおよびZがNであり、
R3が、N(R)2またはNHR(式中、RはC1〜C4アルキルである)であり、
R1、R2、R4、およびR5が、フッ素および水素から選択され、
R6〜R11が水素である、請求項1に記載の式(I)の放射線防護化合物。 - YおよびZがNであり、
R2が、N(R)2またはNHR(式中、RはC1〜C4アルキルである)であり、
R1、R3、R4、およびR5が、フッ素および水素から選択され、
R6〜R11が水素である、請求項1に記載の式(I)の放射線防護化合物。 - YおよびZがNであり、
R3が、N(R)2またはNHR(式中、RはC1〜C4アルキルである)であり、
R1が、フッ素であり、
R2およびR4〜R11が水素である、請求項1に記載の式(I)の放射線防護化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、放射線防護剤としての使用(但し、前記化合物のヒトへの使用を除く)。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、放射線防護剤として使用するための医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、癌の放射線治療に関連する放射線防護剤として使用するための医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む、生体物質を放射線損傷から保護するための薬剤。
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