JP4118559B2 - 脂環式ヒドラジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬あるいは機能性材料等の原料化合物として有用な脂環式ヒドラジンの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
脂環式ヒドラジンの製造方法としては、ジハロゲン化アルキルと窒素を触媒下電気化学的に反応させる方法 [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1981, 20, 3959],ジオール化合物または脂環式エーテルとヒドラジン誘導体を反応させる方法 [特開平10−182604], 脂環式アミンを出発原料として、ホフマン転位反応を利用した方法[Chem. Pharm. Bull., 1983, 31(2), 423] , ヒドロキシスルホン酸を用いる方法 [Chem. Ber., 1990, 123, 10], ニトロ、ニトロソ体を経る方法[Synthesis, 1979, 423, J. Org. Chem., 1984, 49(19), 3470] 等が知られている。また、1−アミノピロリジンの製造方法として、1,4−ジクロロブタンと水和ヒドラジンをメタノール中、アルカリ領域側で反応させる方法が知られている。[特開平11−92465]
【0003】
しかしながら、ジハロゲン化アルキルと窒素の反応では高価な触媒や特殊な装置を用いている上、収率も低い。ジオールまたは脂環式エーテルとヒドラジン誘導体を反応させる方法は、高温加圧下での反応であり、収率も必ずしも満足のいくものではない。また、ホフマン転位、ヒドロキシスルホン酸を用いた反応に関しても、収率が低く、更にニトロ、ニトロソ体を経る方法は、その安定性、毒性上に問題がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬、農薬あるいは機能性材料等の原料化合物として有用な脂環式ヒドラジン化合物を工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式[II]
【化5】
(式中、XおよびX' は脱離基を、nは3または4を示す。)で表される化合物とヒドラジンを反応させることを特徴とする、式[I]
【化6】
(式中、nは前記と同じ意味を示す)で表される化合物の製造方法である。さらには、上記製造方法において、触媒の存在下に、有機溶媒と水の2相系で反応させることを特徴とする製造方法であり、脱離基 がハロゲン原子、または式 RSO2O−(式中Rは、アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基を示す。)で表される基である製造方法であり、触媒が4級アンモニウム塩またはクラウンエーテルである製造方法であり、式( II )においてnが3である製造方法である。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法における式[II]および[II']で表される化合物において、脱離基XおよびX' のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Rとしては、直鎖または分岐の炭素数が1から20のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、s-ペンチル基、n−ヘキシル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ドデシル基およびそれらの枝分かれした構造異性体等が挙げられ、フェニル基の置換基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、直鎖または分岐の炭素数が1から20のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、s-ペンチル基、n−ヘキシル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ドデシル基およびそれらの枝分かれした構造異性体が挙げられ、これらの置換基は同一または相異なって複数置換してもよい。
【0007】
ヒドラジンは、通常水加ヒドラジンが好適に用いられるが、その塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩等を用いることもできる。ヒドラジンの使用量は式[II]または[II']で表される化合物に対し、等モル以上であれば特に限定されないが、好ましくは2〜20倍モルである。また、ヒドラジンを脱酸剤を兼ねて使用してもよい。
【0008】
また、本発明の方法は、相間移動触媒を用いることもできる。用いる相間移動触媒として具体的には、4級アンモニウム塩類、4級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物等を例示することができる。4級アンモニウム塩としては、窒素原子上にそれぞれ独立した、C1からC18の直鎖または分岐していても良いアルキル基及び/またはアラルキル基よりなる4つの置換基を有するアンモニウム塩を表し、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、硫酸テトラアルキルアンモニウム、硫酸水素テトラアルキルアンモニウム、酢酸テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化アラルキルトリアルキルアンモニウム、硫酸アラルキルトリアルキルアンモニウム、硫酸水素アラルキルトリアルキルアンモニウム、酢酸アラルキルトリアルキルアンモニウム等を例示することができる。更に具体的には、塩化テトラ−n−アミルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ−n−オクチルアンモニウム、塩化テトラ−n−プロピルアンモニウム、塩化テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、塩化テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化テトラ−n−アミルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ−n−オクチルアンモニウム、臭化テトラ−n−プロピルアンモニウム、臭化テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−アミルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−オクチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−プロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ミリスチルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ドデシルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ラウリルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、硫酸テトラ−n−アミルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラエチルアンモニウム、硫酸テトラ−n−オクチルアンモニウム、硫酸テトラ−n−プロピルアンモニウム、硫酸テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、硫酸テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、硫酸テトラペンチルアンモニウム、硫酸−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウム、硫酸ドデシルトリメチルアンモニウム、硫酸ラウリルトリメチルアンモニウム、硫酸ベンジルトリエチルアンモニウム、硫酸ベンジルトリブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−n−アミルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−n−オクチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−n−プロピルアンモニウム、硫酸水素テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、硫酸水素テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、硫酸水素テトラペンチルアンモニウム、硫酸水素−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ミリスチルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ドデシルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ラウリルトリメチルアンモニウム、硫酸水素ベンジルトリエチルアンモニウム、硫酸水素ベンジルトリブチルアンモニウム、酢酸テトラ−n−アミルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、酢酸テトラエチルアンモニウム、酢酸テトラ−n−オクチルアンモニウム、酢酸テトラ−n−プロピルアンモニウム、酢酸テトラ−n−ヘキシルアンモニウム、酢酸テトラ−n−ヘプチルアンモニウム、酢酸テトラペンチルアンモニウム、酢酸−n−ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、酢酸ミリスチルトリメチルアンモニウム、酢酸ドデシルトリメチルアンモニウム、酢酸ラウリルトリメチルアンモニウム、酢酸ベンジルトリエチルアンモニウム、酢酸ベンジルトリブチルアンモニウム等を例示することができ、4級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化トリフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物として、15−クラウン−5,18−クラウン−6等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等を例示することができる。
用いる相間移動触媒の量は、式[II]または [II']で表される化合物に対してモル比で1当量以下であれば特に制限されないが、0.05〜30モル%の範囲で用いるのが好ましい。
【0009】
本反応に用いられる溶媒としては、式[II]で表される化合物に対して不活性であれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、s-ブタノール、イソブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、ニトロベンゼン等のニトロ系溶媒、DMF,DMA,NMP等の極性溶媒等を例示することができる。これらは1種単独で、または2種以上を混合して用いることができ、さらに水と混合して用いることもできる。
【0010】
相間移動触媒を用いて、水との2相系で反応を行う場合に用いられる溶媒としては、水と完全に混和して均一系にならない溶媒であれば特に制限されないが、水に対する溶解度が低い溶媒が好ましく、また、[II']で表される化合物を溶解する溶媒が好ましい。具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ニトロベンゼン等のニトロ系溶媒等を例示することができ、これらは1種単独で、また2種以上を水と混合して用いることができる。
極性基を有して水との親和性が高いと考えられる溶媒であっても、分子内の非極性基部分の割合が大きいものについては水と完全には混和しないため本反応に用いることができる。
【0011】
用いる溶媒量は、式 [II]または [II']で表される化合物が溶解、または反応系内で撹拌できる量であれば特に制限されない。
【0012】
本反応では、脱酸剤としてヒドラジンを兼ねて使用することもできるが、別に塩基を使用することもできる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩または重炭酸塩等の無機塩基、トリエチルアミン、トリ-n-ブチルアミン等の3級アミン類、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類等のピリジン誘導体等を例示することができる。
【0013】
用いる塩基の量は、過剰のヒドラジンとの総和が2モル以上有れば特に制限されないが、2から10当量の範囲で用いるのが好ましい。
【0014】
反応温度は、0℃から還流温度の範囲で行なわれるが、10から30℃の範囲が好ましい。また圧力は常圧下で行なうことが好ましい。反応温度が低すぎた場合、反応が遅く反応終了までに長時間を要する。
【0015】
【実施例】
以下に実施例で本発明を詳しく説明するが、本発明は下記の製造例のみに限定されるものではない。
実施例1 N−アミノピペリジンの製造
ペンタンジトシレート288.8g(0.7mol)、水和ヒドラジン701g(14.0mol)、メタノール1400mlを加え常圧下、25〜30℃にて8.5時間反応した。反応後反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的物67.6gを含有していた。収率96.4mol%。
メタノールを留去し、水110mlを添加した後、クロロホルム700mlで2回、350mlで2回抽出した。クロロホルムを留去後、減圧蒸留し、NMRよりこのものがN−アミノピペリジンであることを確認した。
NMRスペクトルデータ(CDCl3、δppm)
1H:1.20−1.35(br,2H),1.54(m,4H),2.10−2.75(br,4H),2.85−3.00(br,2H)
13C:23.2,26.0,61.0
【0016】
実施例2 N−アミノピペリジンの製造
ペンタンジトシレート1.0g(2.4mmol)、水和ヒドラジン2,4g(48mmol)、エタノール5mlを加え常圧下、25〜30℃にて9.5時間反応した。反応後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的物を0.87gを含有していた。収率89.7mol%。
【0017】
実施例3 N−アミノピペリジンの製造
ジブロモペンタン0.52g(2.3mmol)、水和ヒドラジン2.17g(43mmol)、エタノール10mlを加え常圧下、25〜30℃にて7時間反応した。反応後反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的物0.21gを含有していた。収率92.0mol%。
【0018】
実施例4 N−アミノピペリジンの製造
ジブロモペンタン0.5g(2.2mmol)、水和ヒドラジン2.16g(43mmol)、メタノール10mlを加え常圧下、25〜30℃にて8時間反応した。反応後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的物0.21gを含有していた。収率94.3mol%。
【0019】
実施例5 N−アミノピペリジンの製造
ペンタンジトシレート1.0g(2.4mmol)をトルエン7mlに溶解し、水和ヒドラジン0.2g(4mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド0.06g(0.2mmol)、28%NaOH水溶液0.4g(2.8mmol)を添加し、室温にて3時間、その後還流化に5時間反応させた。反応後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的物を0.16gを含有していた。収率66.5mol%。
【0021】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、医薬、農薬中間体として有用な脂環式ヒドラジンを温和な条件下で高収率に製造することができ、工業的製造方法として優れている。
Claims (5)
- 触媒の存在下に、有機溶媒と水の2相系で反応させることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 脱離基がハロゲン原子、または式 RSO2O−(式中Rは、アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基を示す。)で表される基である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 触媒が4級アンモニウム塩またはクラウンエーテルである請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- nが3である請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
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